Tracleer, comprimate

Informatii prospect Tracleer, comprimate

Prezentare

Tracleer 62,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare alb-portocalie, rotunde, biconvexe, gravate cu ,,62,5” pe o parte.

Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu a cate 14 comprimate filmate. Cutii care contin 14, 56 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Compozitie

Fiecare comprimat filmat contine bosentan 62,5 mg (sub forma de monohidrat).

Lista excipientilor

Nucleul comprimatului Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu Povidona

Dibehenat de gliceril Stearat de magneziu

Filmul comprimatului Hipromeloza Triacetina Talc

Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid rosu de fer (E172) Etilceluloza

Indicatii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort si simptomele la pacientii aflati in clasa functionala III OMS. Eficacitatea a fost demonstrata in:

- HAP primara (idiopatica si familiala)

- HAP secundara sclerodermiei, fara boala pulmonara interstitiala semnificativa

- HAP asociata unei cardiopatii congenitale cu sunt sistemico-pulmonar (stanga – dreapta) la care s-a dezvoltat sindrom Eisenmenger.

S-au demonstrat unele ameliorari si la pacientii cu HAP clasa functionala II OMS.

Tracleer este, de asemenea, indicat pentru reducerea numarului de ulcere digitale nou aparute la pacientii cu scleroza sistemica si ulcere digitale evolutive.

Contraindicatii

- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

- Insuficienta hepatica moderata pana la severa, , adica clasa B sau C Child-Pugh

- Valori initiale ale aminotransferazelor hepatice, adica aspartat aminotransferaza (AST) si/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normalului

- Utilizarea concomitenta a ciclosporinei A

- Sarcina

- Administrarea la femei aflate in perioada fertila care nu utilizeaza metode contraceptive sigure

Doze si mod de administrare

Comprimatele trebuie luate pe cale orala, dimineata si seara, cu sau fara alimente. Comprimatele filmate se inghit cu apa.

Hipertensiunea arteriala pulmonara

Tratamentul trebuie inceput si monitorizat doar de catre un medic cu experienta in tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

La pacientii adulti, tratamentul cu Tracleer trebuie inceput cu o doza de 62,5 mg, de doua ori pe zi, timp de 4 saptamani, care este crescuta apoi la doza de intretinere de 125 mg, de doua ori pe zi.

La copiii cu varsta de 2 ani sau peste doza optima de intretinere nu a fost stabilita in cadrul unor studii controlate in mod corespunzator. Cu toate acestea , datele farmacocinetice la copii indica concentratii plasmatice ale bosentanului mai mici, in medie, decat cele de la pacientii adulti, si care nu au crescut odata cu cresterea dozei de Tracleer peste 2 mg/kg de doua ori pe zi. Conform acestor date farmacocinetice, este improbabil ca dozele mai mari sa fie mai eficace, in timp ce incidenta mai mare a reactiilor adverse nu poate fi exclusa in mod formal la copiii mici, in cazul cresterii dozei. Nu a fost efectuat nici un studiu clinic de comparare a dozelor de 2 mg/kg si 4 mg/kg, de doua ori pe zi, la copii, din punctul de vedere al raportului eficacitate/siguranta.

Experienta clinica privind utilizarea la copii cu varsta sub 2 ani este limitata.

In cazul deteriorarii clinice (de exemplu: scaderea cu cel putin 10% a distantei parcurse in cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuata inainte de tratament) in ciuda tratamentului cu Tracleer timp de cel putin 8 saptamani (din care 4 saptamani cu doza tinta), trebuie avute in vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienti care nu prezinta nici un raspuns terapeutic dupa 8 saptamani de tratament cu Tracleer pot sa raspunda favorabil dupa inca 4-8 saptamani de tratament.

In cazul deteriorarii clinice tardive in ciuda tratamentului cu Tracleer (adica dupa cateva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienti care nu raspund bine la administrarea Tracleer in doza de 125 mg, de doua ori pe zi, pot prezenta o usoara ameliorare a capacitatii de efort dupa cresterea dozei la 250 mg, de doua ori pe zi. Trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu, luand in considerare ca toxicitatea hepatica este dependenta de doza administrata.

Intreruperea tratamentului

Experienta referitoare la intreruperea brusca a tratamentului cu Tracleer este limitata. Nu s-au observat dovezi ale reacutizarii. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila aparitie a deteriorarii clinice datorita efectului potential de reacutizare, trebuie avuta in vedere reducerea treptata a dozei (injumatatirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomanda intensificarea monitorizarii pacientului in perioada de intrerupere a administrarii.

Daca se ia decizia de a opri tratamentul cu Tracleer, aceasta trebuie sa se faca treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemica cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat numai de catre un medic cu experienta in tratarea sclerozei sistemice.

Tratamentul cu Tracleer trebuie initiat la o doza de 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, apoi crescut la o doza de intretinere de 125 mg de doua ori pe zi.

Experienta provenind din studiile clinice controlate referitor la aceasta indicatie este limitata la 6 luni.

Raspunsul pacientului la tratament si necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluate in mod periodic. Trebuie facuta o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu, luand in considerare toxicitatea hepatica a bosentanului.

Nu exista date referitoare la siguranta si eficacitate pentru pacientii cu varsta sub 18 ani. Nu exista date privind farmacocinetica Tracleer la copiii mici, in cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienti

Dozajul in caz de insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (adica, clasa A Child-Pugh). Administrarea Tracleer este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.

Dozajul in caz de insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii carora li se efectueaza dializa.

Dozajul la varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta peste 65 ani.

Precautii

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrarii Tracleer la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara severa. Trebuie avuta in vedere inlocuirea cu un tratament recomandat in cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) daca starea clinica se deterioreaza.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrarii bosentanului la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara aflati in clasa functionala I OMS.

Administrarea Tracleer trebuie inceputa doar daca tensiunea arteriala sistemica sistolica este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat ca Tracleer nu are un efect benefic in ceea ce priveste videcarea ulcerelor digitale existente.

Functia hepatica

Cresterile valorilor concentratiilor aminotransferazelor hepatice, adica aspartat si alanin aminotransferazele (AST si/sau ALT), asociate administrarii bosentanului, sunt dependente de doza administrata. Modificarile enzimelor hepatice apar in mod tipic in cursul primelor 26 saptamani de tratament. Aceste cresteri se pot atribui partial inhibarii competitive a sarurilor biliare la nivelul hepatocitelor dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate in aparitia insuficientei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului in hepatocite, care determina citoliza cu afectarea potential severa a ficatului, sau existenta unui mecanism imun. Riscul de aparitie a insuficientei hepatice poate fi, de asemenea, crescut cand se administreaza, in asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sarurilor biliare (PESB), de exemplu: rifampicina, glibenclamida si ciclosporina A, dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile concentratiilor plasmatice de aminotransferaze hepatice trebuie determinate inaintea inceperii tratamentului si ulterior, la intervale lunare. in plus, aceste valori ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 saptamani dupa orice crestere a dozei.

Recomandari in cazul cresterilor valorilor ALT/AST

Valorile ALT/AST
> 3 si ≤ 5 x LSVN

Recomandari pentru tratament si monitorizare

Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; daca sunt confirmate, se reduce doza zilnica sau se intrerupe tratamentul si se monitorizeaza valorile aminotransferazelor la intervale de cel putin 2 saptamani. Daca valorile concentratiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate inainte de tratament poate fi avuta in vedere continuarea sau reluarea administrarii Tracleer conform conditiilor descrise mai jos

> 5 si ≤ 8 x LSVN

Trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; daca sunt confirmate, se intrerupe tratamentul si se monitorizeaza valorile aminotransferazelor la intervale de cel putin 2 saptamani. Daca valorile concentratiilor plasmatice de aminotransferaze revin la valorile determinate inainte de tratament poate fi avuta in vedere reluarea administrarii Tracleer conform conditiilor descrise mai jos.

> 8 x LSVN

Tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie avuta in vedere reluarea administrarii Tracleer.

In cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatica, adica greata, varsaturi, febra, durere abdominala, icter, letargie sau fatigabilitate neobisnuita, sindrom asemanator gripei (artralgii, mialgii, febra), tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie avuta in vedere reluarea administrarii Tracleer.

Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu Tracleer trebuie avuta in vedere doar daca beneficiile potentiale ale tratamentului cu Tracleer depasesc riscurile potentiale si doar cand valorile aminotransferazelor sunt in limitele valorilor determinate inainte de tratament. Valorile aminotransferazelor trebuie determinate in decurs de 3 zile dupa reluare, apoi din nou dupa alte 2 saptamani si apoi conform recomandarilor de mai sus.

LSVN= Limita superioara a valorilor normalului

Hemoglobinemie

Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scaderi ale concentratiei hemoglobinei, dependente de doza administrata. in cadrul studiilor controlate cu placebo, scaderile concentratiei de hemoglobina asociate administrarii bosentanului nu au fost progresive si s-au stabilizat dupa primele 4-12 saptamani de tratament. Se recomanda determinarea concentratiilor de hemoglobina inaintea inceperii tratamentului, in fiecare luna in primele 4 luni de tratament si apoi la intervale de 4 luni. Daca se observa o scadere relevanta clinic a concentratiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluari si investigatii ulterioare pentru a determina cauza acesteia si necesitatea efectuarii unui tratament specific. in perioada de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masa eritrocitara.

Femei aflate in perioada fertila

Tratamentul cu Tracleer nu trebuie inceput la femeile aflate in perioada fertila cu exceptia cazurilor in care acestea utilizeaza metode contraceptive sigure iar rezultatul testului de sarcina efectuat inaintea inceperii tratamentului este negativ.

inainte de inceperea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate in perioada fertila, trebuie confirmata absenta sarcinii, trebuie oferite indrumari adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace si trebuie initiata utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientii si medicii care prescriu medicamentul trebuie sa stie ca, datorita posibilelor interactiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scaderea eficacitatii contraceptivelor hormonale. De aceea, femeile aflate in perioada fertila nu trebuie sa utilizeze contraceptive hormonale (incluzand formele farmaceutice cu administrare orala, injectabila, transdermica si cele implantabile) ca singura metoda de contraceptie, ci trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva suplimentara sau alternativa eficace. Daca exista neclaritati in privinta indrumarilor referitoare la contraceptie care trebuie oferite fiecarei paciente in parte, se recomanda consultul cu un medic ginecolog.

Datorita faptului ca, in cursul tratamentului cu Tracleer, contraceptia hormonala poate sa nu fie eficace si de asemenea tinand cont de riscul ca hipertensiunea pulmonara sa se agraveze substantial in timpul sarcinii, in cursul tratamentului cu Tracleer se recomanda efectuarea lunara a unui test de sarcina, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Boala pulmonara veno-ocluziva

S-au raportat cazuri de edem pulmonar in cazul administrarii de vasodilatatoare (in primul rand prostacicline) la pacientii cu boala pulmonara veno-ocluziva. De aceea, in cazul aparitiei semnelor edemului pulmonar in cursul administrarii Tracleer la pacientii cu HAP, trebuie avuta in vedere posibilitatea existentei unei boli veno-ocluzive asociate. Dupa punerea pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacientii carora li s-a administrat Tracleer si la care se suspecta diagnosticul de boala pulmonara veno-ocluziva.

Pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara si insuficienta ventriculara stanga concomitenta

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara si insuficienta ventriculara stanga concomitenta. Cu toate acestea, in cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/301 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durata medie de 1,5 ani la 1611 pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICCr) severa (la 804 pacienti s-a administrat Tracleer, iar la 807 pacienti s-a administrat placebo). in acest studiu a existat o incidenta crescuta a numarului de spitalizari datorate ICCr in primele 4-8 saptamani de tratament cu Tracleer, ceea ce s-ar putea sa fie rezultatul retentiei lichidiene. in acest studiu, retentia lichidiana s-a manifestat prin cresterea rapida in greutate, scaderea concentratiei de hemoglobina si cresterea incidentei edemelor gambiere. La sfarsitul acestui studiu, nu au existat diferente intre numarul total de spitalizari datorate insuficientei cardiace si nici in ceea ce priveste mortalitatea intre grupul caruia i s-a administrat Tracleer si cel caruia i s-a administrat placebo. De aceea, se recomanda ca pacientii sa fie monitorizati pentru observarea semnelor de retentie lichidiana (de exemplu: cresterea in greutate), in special daca sufera concomitent de insuficienta sistolica severa. Daca aceasta apare, se recomanda inceperea tratamentului cu diuretice, sau cresterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut in vedere tratamentul cu diuretice la pacientii cu manifestari de retentie lichidiana inaintea inceperii tratamentului cu Tracleer.

Pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara asociata cu infectie HIV

Experienta din studiile clinice este limitata in ceea ce priveste tratamentul cu Tracleer la pacientii cu HAP asociata cu infectie HIV si care sunt tratati cu medicamente antiretrovirale. Un studiu privind interactiunea intre bosentan si asocierea lopinavir+ritonavir la subiecti sanatosi a indicat cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unui nivel maxim in cursul primelor 4 zile de tratament. In cazul initierii tratamentului cu Tracleer la pacienti care necesita tratament cu inhibitori de proteaza cu actiune amplificata cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Tracleer trebuie monitorizata indeaproape cu deosebita atentie, la inceputul fazei de initiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arteriala si al rezultatelor testelor functiei hepatice. Pe termen lung nu poate fi exclusa o crestere a riscului de toxicitate hepatica si reactii adverse hematologice in cazul utilizarii bosentanului in asociere cu medicamentele antiretrovirale. Datorita potentialului de interactiuni legate de efectul inductor al bosentan asupra CYP450 care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, acesti pacienti trebuie, de asemenea, monitorizati cu atentie referitor la infectia cu HIV.

Pacienti cu hipertensiune pulmonara secundara bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC)

Siguranta si tolerabilitatea bosentanului au fost investigate in cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 saptamani, efectuat la 11 pacienti cu hipertensiune pulmonara secundara BPOC severe (stadiul III conform clasificarii GOLD). S-a observat cresterea frecventei respiratorii si scaderea saturatiei in oxigen iar cel mai frecvent eveniment advers fiind dispneea, care a disparut la incetarea administrarii bosentanului.

Interactiuni

Glibenclamida: Tracleer nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamida, datorita riscului crescut de aparitie a unor valori crescute ale concentratiilor de aminotransferaze hepatice. Trebuie utilizat un alt antidiabetic oral la pacientii carora li s-a recomandat tratament antidiabetic.

Fluconazol: nu este recomandata utilizarea concomitenta a Tracleer si fluconazolului. Desi nu s-a studiat, aceasta asociere poate determina cresteri importante ale concentratiei plasmatice de bosentan

Rifampicina: nu este recomandata administrarea in asociere a Tracleer si rifampicinei.

Trebuie evitata administrarea concomitenta atat a inhibitorilor CYP3A4 cat si a inhibitorilor CYP2C9.

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obtinute in vitro sugereaza, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste izoenzime vor fi scazute daca Tracleer se administreaza concomitent. Trebuie avuta in vedere posibilitatea de modificare a eficacitatii medicamentelor metabolizate de catre aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustari ale dozelor acestor medicamente dupa inceperea administrarii, modificarea dozelor sau intreruperea tratamentului concomitent cu Tracleer.

Bosentanul este metabolizat de catre CYP2C9 si CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina cresterea concentratiei plasmatice de bosentan. Nu s-a studiat influenta inhibitorilor CYP2C9 asupra concentratiei bosentanului. Administrarea concomitenta necesita precautie. Administrarea concomitenta cu fluconazolul, care inhiba in primul rand CYP2C9, dar, intr-o oarecare masura, si CYP3A4, poate determina cresteri importante ale concentratiei plasamtice a bosentanului. Asocierea nu este recomandata. Din aceeasi cauza, administrarea concomitenta atat a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul si ritonavirul) si a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu Tracleer nu este recomandata .

In studiile specifice de interactiune s-au demonstrat urmatoarele:

Ciclosporina A: administrarea concomitenta a Tracleer si a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicata. intr-adevar, atunci cand acestea sunt administrate concomitent, concentratiile plasmatice minime initiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decat cele obtinute in cazul administrarii de bosentan in monoterapie. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decat cele in cazul administrarii bosentanului in monoterapie. Mecanismul acestei interactiuni este, cel mai probabil, inhibarea de catre ciclosporina a captarii bosentanului in hepatocite mediata de proteinele transportoare . Concentratiile plasmatice de ciclosporina A (substrat al CYP3A4) au scazut cu aproximativ 50%. Acest lucru se datoreaza, cel mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: nu s-a studiat la om administrarea asociata de tacrolimus sau sirolimus cu Tracleer dar aceasta poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrarii in asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitenta a Tracleer poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si sirolimus. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a Tracleer si tacrolimus sau sirolimus. Pacientii care necesita administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizati cu atentie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Tracleer si pentru determinarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si sirolimus.

Glibenclamida: administrarea asociata a Tracleer in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scaderea concentratiei plasmatice de glibenclamida (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativa a efectului normoglicemiant. Concentratiile plasmatice de bosentan au scazut, de asemenea, cu 29%. in plus, s-a observat o incidenta crescuta a valorilor mari ale aminotransferazelor la pacientii care efectuau tratament concomitent. Atat glibenclamida cat si bosentanul inhiba pompa de export a sarurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentratiilor de aminotransferaze. in acest context, nu trebuie utilizata aceasta asociere terapeutica. Nu sunt disponibile date referitoare la interactiunile medicamentoase cu alti derivati de sulfoniluree.

Contraceptive hormonale: administrarea concomitenta a Tracleer in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singura doza dintr-un contraceptiv oral care contine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol,, a determinat scaderea ASC a noretisteronului si a etinilestradiolului cu 14% si, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scaderile expunerii au fost, la unii subiecti, chiar de 56% si, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metoda unica, indiferent de calea de administrare (adica formele farmaceutice cu administrare orala, injectabila, transdermica si cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace.

Warfarina: administrarea asociata a Tracleer in doza de 500 mg de doua ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scaderea concentratiilor plasmatice de S-warfarina (substrat CYP2C9) cat si de R-warfarina (substrat CYP3A4) cu 29% si, respectiv, 38%. Experienta clinica referitoare la administrarea concomitenta a bosentanului si warfarinei la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara nu a evidentiat modificari semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificarii dozei de warfarina (valoare initiala comparativ cu valoarea de la sfarsitul studiilor clinice). in plus, frecventa modificarilor dozei de warfarina in timpul studiilor datorita modificarilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similara in cadrul grupurilor de pacienti carora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesara ajustarea dozei de warfarina si a medicamentelor anticoagulante similare in cazul inceperii tratamentului cu bosentan dar se recomanda monitorizarea atenta a INR, mai ales in perioada de inceput a administrarii bosentanului si in perioada de crestere a dozei acestuia.

Simvastatina: administrarea asociata a Tracleer in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scaderea concentratiei plasmatice de simvastatina (substrat CYP3A4) si a metabolitului sau activ, β-hidroxi acid cu 34% si, respectiv, 46%. Concentratiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitenta a simvastatinei. Trebuie avuta in vedere monitorizarea valorilor concentratiei colesterolului seric si efectuarea modificarilor corespunzatoare ale dozelor.

Ketoconazol: administrarea asociata a Tracleer in doza de 62,5 mg de doua ori pe zi, timp de 6 zile, si a ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se considera ca fiind necesara o ajustare a dozei de Tracleer. Desi nu s-a demonstrat in cadrul studiilor in vivo, cresteri similare ale concentratiilor plasmatice de bosentan sunt de asteptat sa apara in cazul administrarii asociate si a altor inhibitori potenti ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul si ritonavirul). Cu toate acestea, in cazul administrarii asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacientii care metabolizeaza in mai mica masura substraturi ale CYP2C9 prezinta risc de crestere mai importanta a concentratiilor plasmatice de bosentan, astfel incat sa determine evenimente adverse cu potential nociv.

Rifampicina: administrarea concomitenta la 9 voluntari sanatosi a Tracleer in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile, si a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 si CYP3A4 a determinat scaderea concentratiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar aceasta scadere poate sa fie si de aproximativ 90%, asa cum a fost observat intr-un singur caz. Este de asteptat aparitia ulterioara a unui efect scazut al bosentanului in cazul administrarii acestuia concomitent cu rifampicina. Nu sunt disponibile date referitoare la interactiunile cu alti inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina si sunatoare, dar este de asteptat ca administrarea concomitenta a acestora sa determine o scadere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scadere semnificativa clinic a eficacitatii.

Epoprostenol: datele restranse obtinute intr-un studiu (AC-052-356, BREATHE-3) in care s-a administrat la 10 pacienti copii asocierea dintre Tracleer si epoprostenol evidentiaza ca atat dupa administrarea unei doze unice cat si a dozelor multiple, valorile Cmax si ale ASC de bosentan au fost similare la pacientii carora li s-a administrat sau nu epoprostenol in perfuzie continua.

Sildenafil: administrarea asociata a Tracleer in doza de 125 mg de doua ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil in doza de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sanatosi a determinat o scadere cu 63% a ASC de sildenafil si o crestere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomanda administrarea cu precautie a acestei asocieri terapeutice.

Digoxina: administrarea concomitenta a bosentanului in doza de 500 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile, a determinat scaderea ASC, Cmax si Cmin de digoxina cu 12%, 9% si, respectiv, 23%. Mecanismul care sta la baza acestei interactiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este putin probabil ca aceasta interactiune sa prezinte relevanta clinica.

Medicamente antiretrovirale:

Lopinavir+Ritonavir (si alti inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir): Administrarea concomitenta a Tracleer 125 mg, de doua ori pe zi si lopinavir+ritonavir 400 +100 mg, de doua ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sanatosi a condus la obtinerea unor concentratii minime plasmatice initiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decat cele masurate dupa administrarea numai a Tracleer. in ziua a 9-a, concentratiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ de 5 ori mai mari decat in cazul administrarii numai a Tracleer. Aceasta interactiune este, cel mai probabil determinata de inhibarea de catre ritonavir a captarii in hepatocite, mediata de proteinele transportoare, si a CYP3A4, reducand astfel clearance-ul bosentanului. in cazul administrarii concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alti inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir, tolerabilitatea la Tracleer a pacientului trebuie monitorizata.

Dupa administrarea asociata cu Tracleer timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la lopinavir si ritonavir au scazut intr-o masura nesemnificativa din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% si, respectiv, 17%). Totusi, este posibil sa nu se fi atins gradul complet de inductie de catre bosentan, iar o scadere ulterioara a concentratiilor inhibitorilor de proteaza nu poate fi exclusa. Se recomanda monitorizarea corespunzatoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de asteptat efecte similare in cazul utilizarii altor inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir.

Alte medicamente antiretrovirale:

Nu pot fi date recomandari specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorita lipsei de date. Se insista asupra faptului ca datorita hepatotoxicitatii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu cea a bosentanului aceasta asociere nu este recomandata.

Sarcina si alaptare

Sarcina:

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Nu exista date fiabile referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide. Riscul potential pentru om este inca necunoscut. Este contraindicata administrarea Tracleer in timpul sarcinii.

Utilizarea la femei aflate in perioada fertila

inainte de inceperea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate in perioada fertila, trebuie confirmata absenta sarcinii, trebuie oferite indrumari adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace si trebuie initiata utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientii si medicii care prescriu medicamentul trebuie sa stie ca, datorita posibilelor interactiuni farmacocinetice, Tracleer poate determina scaderea eficacitatii contraceptivelor hormonale. De aceea, femeile aflate in perioada fertila nu trebuie sa utilizeze contraceptive hormonale (incluzand formele farmaceutice cu administrare orala, injectabila, transdermica si cele implantabile) ca singura metoda de contraceptie ci trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva suplimentara sau alternativa eficace. Daca exista neclaritati in privinta indrumarilor referitoare la contraceptie care trebuie oferite fiecarei paciente in parte, se recomanda consultul cu un medic ginecolog. Datorita faptului ca, in cursul tratamentului cu Tracleer, contraceptia hormonala poate sa nu fie eficace si de asemenea tinand cont de riscul ca hipertensiunea pulmonara sa se agraveze substantial in timpul sarcinii, se recomanda efectuarea lunara a unui test de sarcina in timpul tratamentului cu Tracleer, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Utilizarea in timpul alaptarii:

Nu se cunoaste daca bosentanul este excretat in laptele matern. Alaptarea nu se recomanda in timpul tratamentului cu Tracleer.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele Tracleer asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tracleer poate determina ameteli, care pot influenta capacitatea de conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Constatari integrate din studiile controlate cu placebo

In opt studii controlate cu placebo, dintre care sase au fost efectuate pentru alte indicatii terapeutice decat hipertensiunea arteriala pulmonara, s-a administrat la un numar total de 677 pacienti bosentan in doze zilnice cuprinse intre 100 mg si 2000 mg, iar la un numar de 288 pacienti s-a administrat placebo. Durata prevazuta a tratamentului a fost cuprinsa intre 2 saptamani si 6 luni. Reactiile adverse determinate de medicament care au aparut mai frecvent in cazul administrarii bosentanului decat a placebo (aparute la ≥3% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan si cu o diferenta de ≥2% decat in cazul administrarii placebo) au fost cefalee (15,8% comparativ cu 12,8%), hiperemie faciala (6,6% comparativ cu 1,7%), tulburari functionale hepatice (5,9% comparativ cu 2,1%), edeme gambiere (4,7% comparativ cu 1,4%) si anemie (3,4% comparativ cu 1,0%), toate acestea fiind dependente de doza administrata.

Reactiile adverse/efectele nedorite sunt grupate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si 1/1.000 si >1/100); rare (> 1/10.000 si < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000).

Categoriile de frecventa nu au relevanta pentru alti factori, incluzand durata variabila a participarii la studiu, afectiunile preexistente si caracteristicile de baza ale pacientului. in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Studiile controlate cu placebo in HAP primara (idiopatica/familiala) si HAP asociata cu tulburari ale tesutului conjunctiv

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse determinate de medicament, definite ca evenimente adverse raportate la ≥3% dintre pacienti si mai frecvent in cazul tratamentului cu bosentan (125 si 250 mg de doua ori pe zi) in cadrul a trei studii placebo controlate (bosentan n = 258, placebo n = 172), in HAP

Clasificarea pe aparate, sisteme si organe

Infectii si infestari

Frecvente

Infectii ale cailor respiratorii superioare, Rinofaringita, Infectii ale cailor espiratorii, Sinuzita

- Tulburari hematologice si limfatice

Frecvente

Anemie

- Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente Frecvente

Cefalee1

Sincopa

- Tulburari cardiace

Frecvente

Palpitatii

- Tulburari vasculare

Frecvente

Hipotensiune arteriala, hiperemie faciala

- Tulburari hepatobiliare

Foarte frecvente

Rezultate anormale ale testelor functiei hepatice

- Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente

Artralgie

- Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

Edem2, Retentie de lichide Durere in regiunea toracica

1 Cefaleea a fost raportata la 15,1% dintre pacientii tratati cu bosentan si la 14,5% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

2 Edemul sau retentia de lichide au fost raportate la 11,6% dintre pacientii tratati cu bosentan si la 9,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

Intreruperile tratamentului datorita evenimentelor adverse, in timpul studiilor clinice efectuate la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara, in care au fost administrate doze de 125 si 250 mg de doua ori pe zi, au aparut cu aceeasi frecventa (5,8%) in cazul bosentan si la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Studii controlate cu placebo in HAP asociata cu cardiopatii congenitale (BREATHE-5)

Profilul de siguranta al Tracleer la aceast grup de pacienti a fost similar cu cel observat in studiile pivot la pacientii cu HAP. Evenimentele adverse care au aparut in proportie mai mare la pacientii tratati cu Tracleer 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmat de 125 mg de doua ori pe zi (n = 37) decat la placebo (n = 17) au constat in edeme periferice (18,9% comparativ cu 5,9%), cefalee (13,5% comparativ cu 11,8%), palpitatii (10,8% comparativ cu 0%), ameteli ( 8,1% comparativ cu 5,9%) si dureri toracice (8,1% comparativ cu 0% ). Patru pacienti au intrerupt tratamentul datorita evenimentelor adverse, doi (5,4%) din grupul care a primit bosentan si doi (11,8%) din grupul placebo.

Studii necontrolate in HAP asociata cu infectia HIV (BREATHE-4)

Profilul de siguranta la acest grup de pacienti (n=16), tratati cu Tracleer 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmat de 125 mg de doua ori pe zi, a fost similar cu cel observat in studiile pivot la pacientii cu HAP. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost edeme periferice (31%), cefalee (19% ), tulburari ale functiei hepatice (13%), crampe musculare ( 13%), retentie de lichide ( 13% ) si varsaturi (13%). Modificari hematologice (anemie si scaderea numarului de neutrofile) au fost observate la unii pacienti.

Studii necontrolate la copii (BREATHE-3; FUTURE 1)

Profilul de siguranta la acest grup de pacienti (BREATHE-3: n = 19, Tracleer 2 mg/kg de doua ori pe zi; durata tratamentului de 12 saptamani; FUTURE 1: n = 36, Tracleer 2 mg/kg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmata de 4 mg/kg de doua ori pe zi; durata tratamentului de 12 saptamani) a fost similar cu cel observat in studiile pivot la pacientii adulti cu HAP. in cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reactii adverse au fost hiperemie faciala (21%), cefalee si tulburari ale functiei hepatice (fiecare 16%). in cadrul studiului FUTURE-1, cele mai frecvente reactii adverse au fost infectiile (33%) si durerea/disconfortul abdominal (19%). in cadrul studiului FUTURE-1 nu au aparut cazuri de cresteri ale valorilor enzimelor hepatice.

Studiile clinice controlate cu placebo efectuate pentru ulcerele digitale

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse determinate de medicament, definite ca evenimente adverse raportate la ≥3% dintre pacienti si mai frecvent in cazul tratamentului cu bosentan (125 mg de doua ori pe zi) in cadrul a doua studii pivot, placebo controlate (bosentan n = 175, placebo n = 133), pentru ulcere digitale.

Clasificarea pe aparate, sisteme si organe

- Infectii si infestari

Frecvente

Ulcer cutanat infectat, Infectie de tract urinar

- Tulburari hematologice si limfatice

Frecvente

Anemie

Scaderea hemoglobinei

- Tulburari vasculare

Frecvente

Hiperemie faciala

- Tulburari gastrointestinale

Frecvente

Boala de reflux gastroesofagian, Durere abdominala, Constipatie

- Tulburari hepatobiliare

Foarte frecvente

Rezultate anormale ale testelor functiei hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente

Eritem

- Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente

Dureri ale extremitatilor, Dureri de spate

- Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Edem

Retentie de lichide

Modificari ale valorilor testelor de laborator

Modificari ale valorilor testelor hepatice

Administrarea bosentanului s-a asociat cu cresteri dependente de doza ale concentratiilor plasmatice ale aminotransferazelor, adica a aspartat si alanin aminotransferazelor. Modificarile concentratiilor enzimelor hepatice au aparut, de regula, in primele 26 saptamani de tratament, evoluand, de obicei, treptat si fiind, in principal, asimptomatice. in toate cazurile aparute in cadrul studiului clinic, acestea au revenit la valorile determinate inainte de inceperea tratamentului, fara sechele, intr-o perioada de cateva zile pana 9 saptamani fie spontan, fie dupa scaderea dozei sau intreruperea administrarii de bosentan. in perioada ulterioara punerii pe piata, s-au raportat cazuri rare de ciroza hepatica si insuficienta hepatica.

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reactii adverse. Aceste cresteri ale concentratiilor plasmatice ale aminotransferazelor pot sa se remita spontan in cazul continuarii tratamentului cu doza de intretinere de Tracleer sau dupa scaderea dozei, dar poate fi necesara intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

In opt studii controlate cu placebo integrate, dintre care sase au fost efectuate pentru alte indicatii terapeutice decat hipertensiunea arteriala pulmonara, s-au observat cresteri ale valorilor aminotransferazelor hepatice, acestea fiind de 3 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normalului (LSVN) la 11,2% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan comparativ cu 1,8% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Cresteri ale bilirubinemiei de > 3 x LSVN s-au asociat cu cresteri ale valorilor concentratiilor aminotransferazelor (> 3 x LSVN) la 2 din 658 pacienti carora li s-a administrat bosentan (0,3%). Noua din 74 pacienti carora li s-a administrat bosentan si care prezentau valori crescute ale aminotransferazelor hepatice (> 3 x LSVN), prezentau, de asemenea, simptome cum ar fi durerea abdominala, greata/varsaturile si febra.

in studiile efectuate la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara, incidenta valorilor crescute ale aminotransferazelor (> 3 x LSVN) a fost de 12,8% la pacientii carora li s-a administrat bosentan (N = 257), 12,3 % la pacientii carora li s-a administrat doza de 125 mg de doua ori pe zi si 14,3% la pacientii carora li s-a administrat doza de 250 mg de doua ori pe zi. S-au observat cresteri de opt ori ale valorilor aminotransferazelor la 3,7% dintre pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara carora li s-a administrat doza de 125 mg de doua ori pe zi si la 7,1% dintre pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara carora li s-a administrat doza de 250 mg de doua ori pe zi.

In cadrul a doua studii pe pacienti cu ulcere digitale, incidenta valorilor ridicate ale aminotransferazelor hepatice (> 3 LSVN) a fost de 11,3% la pacientii tratati cu bosentan (N = 168) comparativ cu 0,8% la pacientii tratati cu placebo (N = 129). La 2,4% dintre pacientii cu ulcere digitale, tratati cu bosentan, au fost observate cresteri de > 8 LSVN.

Hemoglobinemie

Valorile medii ale scaderii hemoglobinemiei la sfarsitul studiului fata de valoare initiala au fost de 0,9 g/dl la pacientii carora li s-a administrat bosentan si de 0,1 g/dl la pacientii carora li s-a administrat placebo.

in opt studii controlate cu placebo, s-au observat scaderi relevante clinic ale hemoglobinemiei (valori de < 11 g/dl echivalente cu scaderi de > 15% fata de valoarea initiala) la 5,6% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan comparativ cu 2,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. La pacientii carora li s-au administrat doze de 125 si 250 mg de doua ori pe zi, s-au observat scaderi ale hemoglobinemiei relevante clinic la 3,0% si, respectiv, 1,3%, la pacientii carora li s-a administrat bosentan si, respectiv, la pacientii carora li s-a administrat placebo.

In cadrul a doua studii efectuate la pacienti cu ulcere digitale, scaderile hemoglobinei relevante din punct de vedere clinic (scaderi fata de valorile initiale care au condus la valori ale hemoglobinei < 10 g/dl) au fost observate la 4,2% dintre pacientii tratati cu bosentan (N = 167), comparativ cu 3,1% la pacientii tratati cu placebo (N = 129).

In perioada de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masa eritrocitara.

Experienta obtinuta dupa punerea pe piata a medicamentului

Majoritatea evenimentelor adverse raportate in perioada de dupa punerea pe piata au fost similare celor observate in cadrul studiilor clinice.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa lor de aparitie utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100); rare (> 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tulburari gastro-intestinale:

Frecvente: greata.

Mai putin frecvente: varsaturi, durere abdominala, diaree. Tulburari hepatobiliare:

Mai putin frecvente: cresteri ale valorilor concentratiilor plasmatice de aminotransferaze asociate cu hepatita si/sau icter.

Rare: ciroza hepatica, insuficienta hepatica Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Mai putin frecvente: reactii de hipersensibilitate care includ dermatita, prurit si eruptii cutanate. Tulburari ale sistemului imunitar:

Rare: anafilaxie si/sau angioedem Tulburari hematologice si limfatice

Frecvente: anemie sau scadere a valorii hemoglobinei, care necesita uneori transfuzie de masa eritrocitara.

Mai putin frecvente: trombocitopenie

Rare: neutropenie, leucopenie

In perioada ulterioara punerii pe piata, au fost raportate cazuri rare de ciroza hepatica neexplicata, in urma unui tratament prelungit cu Tracleer la pacienti cu multiple comorbiditati si tratamente medicamentoase. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienta hepatica. Existenta acestor cazuri intareste importanta aderarii stricte la programul lunar de monitorizare a functiei hepatice pe durata tratamentului cu Tracleer.

Supradozaj

S-a administrat bosentan in doza unica de pana la 2400 mg la voluntarii sanatosi si de pana la 2000 mg/zi timp de 2 luni la pacientii cu o alta boala decat hipertensiunea arteriala pulmonara. Evenimentul advers raportat cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate usoara pana la moderata.

Supradozajul major poate determina hipotensiune arteriala pronuntata care necesita tratament activ de sustinere cardio-vasculara. in perioada de dupa punerea pe piata, s-a raportat un caz de supradozaj cu 10.000 mg bosentan administrat la un pacient adolescent. Acesta a prezentat simptome de greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, ameteli, transpiratii, vedere incetosata. S-a recuperar complet in interval de 24 ore, cu sustinerea tensiunii arteriale. Nota: bosentan nu se elimina prin dializa.