Taxol, flacoane

Informatii prospect Taxol, flacoane

Compozitie
taxol contine ca principiu activ paclitaxel. taxol este prezentat in flacoane cu doza unica de 30 mg (5 ml) si in flacoane multidoze ce contin 100 mg, sub forma unei solutii neapoase, vascoase (incolora sau usor galbuie) care trebuie diluata inaintea perfuzarii i.v. cu o solutie parenterala adecvata. Fiecare 1 ml de solutie sterila apirogena contine 6 mg paclitaxel, 527 mg Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat) si 49,7% (v/v) alcool absolut.

Actiune terapeutica
Paclitaxel este un agent chimioterapic novator care stimuleaza asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulina si stabilizeaza microtubulii prin prevenirea depolimerizarii. Aceasta stabilizare inhiba reorganizarea dinamica normala a retelei de microtubuli, care este esentiala pentru functiile celulare vitale in interfaza si mitoza. in plus paclitaxelul induce formarea de "siruri" sau "manunchiuri" anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular si multipli asteri de microtubuli in cursul mitozei.S iguranta si eficacitatea taxol (135 mg/m in perfuzie de 24 ore) in asociere (de exemplu urmat de cisplatin 75 mg/m) au fost evaluate intr-un studiu clinic (GOG-111) randomizat, dublu orb si controlat (comparativ cu ciclofosfamida 750 mg/m + cisplatin 75 mg/m). Acest studiu, incluzand peste 400 de paciente cu cancer ovarian primitiv in stadiul III/IV, cu tumora reziduala peste 1 cm post laparotomie sau cu metastaze la distanta, a demonstrat o imbunatatire statistic semnificativa a medianei intervalului pana la progresiune (peste 3,5 luni) si a supravietuirii mediane (peste 11 luni) pentru ramura cu taxol cu o toxicitate comparabila pentru ambele ramuri ale studiului. Siguranta si eficacitatea taxol la pacientii cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) netratati anterior au fost evaluate in 4 studii de faza II (n=224) si doua studii randomizate de faza III (n=931). In faza III, taxol (urmat de cisplatin 75 sau 80 mg/m) a dovedit o rata de raspuns semnificativ superioara fata de martori (tratati cu etoposid sau teniposid urmat de cisplatin). Timpul de progresie in ramura cu taxol s-a situat intre 4,3-5,1 luni cu o supravietuire mediana de 9,3-10,0 luni si o supravietuire la 1 an de 36-41%. in ambele studii, s-a observat o imbunatatire semnificativa a calitatii vietii la pacientii care au primit taxol. Datele studiilor de faza II (85 pacienti) sprijina utilizarea Taxol la pacienti cu sarcom kaposi in cadrul sindromului de imunodeficienta. intr-un studiu efectuat la 59 de bolnavi care au primit anterior terapie sistemica, rata totala de raspuns a fost de 59%. Timpul mediu de aparitie a raspunsului a fost de 8,1 saptamani , durata medie a raspunsului a fost 10,4 luni, si intervalul mediu pana la progresie a fost de 6,2 luni. La mai multi pacienti, s-a observat un beneficiu clinic de durata: ameliorari ale sarcomului Kaposi pulmonar cu diminuarea simptomatologiei, resorbtia sau reducerea edemelor fetei, ale extremitatilor si ale zonei genitale, resorbtia sau ameliorarea leziunilor fetei si a leziunilor plantare, o imbunatatire generala a scorului de performanta.

Indicatii
cancerul pulmonar non-microcelular (cu celule non small, NSCLC). taxol este indicat in tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular la pacientii care nu sunt candidati potentiali pentru tratamentul chirurgical si/sau radioterapie cu intentie curativa. cancerul ovarian: Taxol este indicat ca monoterapie sau in asociere cu cisplatin in tratamentul cancerului ovarian avansat; in tratamentul primar (de linia intai) al cancerului ovarian la pacientii in stadiu avansat sau cu tumora restanta (peste 1 cm) dupa laparotomie initiala, in combinatie cu cisplatin. In tratamentul de linia a doua al cancerului ovarian, Taxol este indicat in cancerul metastatic, dupa esecul terapiei standard.
Cancerul mamar: Taxol este indicat in tratamentul cancerului mamar metastatic dupa esecul terapiei standard.
Sarcomul kaposi la pacientii cu sindrom de imunodeficienta.

Doze si mod de administrare
La toti pacientii, administrarea de Taxol va fi precedata de premedicatie: dexametazona 20 mg oral (sau echivalentul) cu aproximativ 12 si 6 ore inainte de Taxol, difenhidramina 50 mg i.v. cu 30-60 min inainte de Taxol si cimetidina (300 mg) sau ranitidina (50 mg) i.v. cu 30-60 min inainte de Taxol (a se vedea Precautii). Tratamentul de prima linie al cancerului ovarian: doza de Taxol recomandata este de 135mg/m, administrata in perfuzie cu durata de 24 h, urmata de cisplatin 75 mg/m, cu interval de 3 saptamani intre serii.
Tratamentul de linia a doua al cancerului ovarian si mamar: doza de Taxol recomandata este de 175 mg/m, in perfuzie de 3 h cu interval de 3 saptamani intre serii. Dozele ulterioare de Taxol trebuie administrate in functie de toleranta individuala a pacientilor. Tratamentul de prima linie al NSCLC: doza de Taxol recomandata este de 175 mg/m in perfuzie de 3 h, urmata de un compus de platina, cu 3 saptamani interval intre serii. Tratamentul sarcomului Kaposi la pacientii cu sindrom de imunodeficienta: doza recomandata de Taxol este de 135 mg/m administrata in perfuzie cu durata de 3 h cu interval de 3 saptamini intre serii, sau 100 mg/m administrata in perfuzie de 3 h la interval de 2 saptamini intre serii. Taxol nu trebuie (re)administrat daca numarul neutrofilelor este sub 1 500/mm si numarul trombocitelor sub 100 000/mm. Pacientii cu neutropenie severa (sub 500/mm timp de 7 zile sau mai mult) sau cu neuropatie periferica severa trebuie sa primeasca doze reduse cu 20% pentru seriile de tratament ulterioare (a se vedea Precautii). Inaintea administrarii de taxol, tuturor pacientilor li se administreaza premedicatie: dexametazona 20 mg oral (sau echivalentul) cu aproximativ 12 si 6 ore inainte de taxol, difenhidramina 50 mg i.v. cu 30-60 min inainte de taxol si cimetidina (300 mg) sau ranitidina (50 mg) i.v. cu 30-60 min inainte de taxol (a se vedea Precautii). taxol trebuie administrat printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, filtru care va avea o membrana microporoasa de maximum 0,22 microni (a se vedea Preparare pentru administrare intravenoasa).

Contraindicatii
Taxol este contraindicat pacientilor care au avut in antecendente reactii de hipersensibilitate severa la taxol sau la alte medicamente conditionate in Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat). taxol nu va fi folosit la pacientii cu neutropenie. Sub 1 500/mm (sub 1 000/mm3 la pacientii cu sarcom kaposi). Medicamentul este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii.

Masuri de precautie
Ca si celelalte medicamente antineoplazice, Taxol necesita precautii speciale de manipulare. Prepararea solutiei se va face intr-o zona rezervata, in conditii aseptice, de catre personal specializat. Se recomanda utilizarea manusilor. Daca solutia de Taxol intra in contact cu pielea, aceasta se va spala imediat si temeinic cu apa si sapun. In cazul contactului cu mucoasele, acestea vor fi clatite bine cu apa. Uleiul de ricin polioxietilat continut in preparat poate elibera DEHP di-(2-etilhexil)ftalat din containerele de PVC, in concentratii dependente de durata contactului si concentratia solutiei. in consecinta, prepararea, stocarea si administrarea solutiei diluate se vor face in recipiente/linii de perfuzie care nu contin PVC.
Preparare pentru administrarea i.v.: Taxol trebuie diluat printr-o tehnica aseptica, inainte de a fi perfuzat. Se pot utiliza urmatorii diluenti: NaCl 0,9% pentru perfuzii; glucoza 5% pentru perfuzii; glucoza 5% si NaCl 0,9% pentru perfuzii; glucoza 5% in solutie ringer pentru perfuzii. Concentratia finala trebuie sa fie de 0,3 pana la 1,2 mg/ml. Din punct de vedere fizic si chimic, aceste solutii sunt stabile pana la 27 ore la temperatura camerei (aprox. 25C) si la lumina obisnuita. Solutiile diluate nu trebuie pastrate la frigider. Datorita agentului diluant, dupa preparare solutia poate fi usor opalescenta. Solutia de taxol trebuie administrata printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, filtru care va avea o membrana microporoasa de maximum 0,22 microni. Nu s-au semnalat modificari ale activitatii medicamentului prin utilizarea acestui tip de filtru.taxol trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea agentilor chimioterapici antineoplazici. Deoarece pot aparea reactii severe de hipersensibilitate, este necesar sa existe la indemana medicatie si echipamente de sustinere adecvate. Taxol trebuie administrat inaintea cisplatinei cand se utilizeaza in aceasta asociere (a se vedea Interactiuni).
Hipersensibilitate: pentru a preveni reactiile grave de hipersensibilitate, pacientii trebuie pretratati cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonisti H2 inaintea administrarii de Taxol (a se vedea Posologie si mod de administrare). Reactiile semnificative de hipersensibilitate: la mai putin de 1% dintre pacientii care au fost tratati cu Taxol, dupa premedicatie adecvata, s-au observat dispnee, hipotensiune ce necesita tratament, angioedem si urticarie. Aceste reactii sunt mediate de histamina. In cazul reactiilor grave de hipersensibilitate, se va intrerupe imediat perfuzia cu Taxol, se va incepe prompt tratamamentul simptomatic si nu se va mai repeta administrarea de Taxol.
Mielodepresia (in special neutropenia) este principala toxicitate limitanta a dozei. in timpul tratamentului cu Taxol, trebuie efectuate examene hematologice frecvente. Tratamentul cu Taxol nu va fi reluat inainte ca numarul neutrofilelor sa creasca peste 1 500/mm3, iar cel al trombocitelor peste 100 000/mm3.
Cardiovasculare: rareori au fost descrise tulburari severe de conducere intracardiaca. Daca apar tulburari semnificative de conducere, acestea trebuie tratate corespunzator, iar in timpul curelor urmatoare cu Taxol trebuie instituita monitorizarea ECG continua, monitorizare care nu este necesara de rutina. La toti ceilalti pacienti se recomanda observarea semnelor vitale, in special in prima ora de perfuzie cu Taxol. Tulburarile cardiovasculare severe au fost observate mai frecvent la pacienti cu NSCLC decat la cei cu cancer de ovar sau san.
Neurologice: cu toate ca neuropatia periferica survine frecvent, forma severa a acesteia este neobisnuita. Daca apar astfel de simptome severe, se recomanda reducerea cu 20% a dozelor de taxol la ciclurile urmatoare. La pacientii cu NSCLC combinatia de taxol cu cisplatin a determinat o incidenta crescuta a neurotoxicitatii fata de cea observata de obicei la cei ce primesc taxol ca monoterapie. La pacientii cu usoara disfunctie hepatica nu s-a demonstrat cresterea toxicitatii taxol administrat in perfuzie de 3 ore. Nu se cunosc cazuri de colestaza initiala severa. Cand taxol este administrat in perfuzie prelungita la pacientii cu insuficienta hepatica moderata spre severa, se poate constata mielodepresie mai severa decat la pacientii cu disfunctie hepatica usoara.
Taxol nu este recomandat pacientilor cu insuficienta hepatica severa. Deoarece taxol contine 396 mg/ml alcool anhidru, trebuie luate in considerare eventualele efecte la nivelul sistemului nervos central precum si alte efecte.
Sarcina si alaptare: s-a demonstrat ca Taxol este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si scade fertilitatea la sobolani. Nu au fost efectuate studii la femeile gravide. Ca si alte medicamente citotoxice, daca Taxol este administrat la gravide, el poate dauna produsului de conceptie. Femeile in perioada fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina in timpul tratamentului cu taxol. Daca Taxol este administrat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului, ea trebuie informata despre riscul potential. Nu se stie daca taxol este secretat in laptele matern. Taxol este contraindicat in timpul lactatiei. Pe timpul tratamentului cu Taxol trebuie intrerupta alaptarea.

Reactii adverse
Frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt, in general, similare la pacientii care primesc Taxol pentru tratamentul carcinomului ovarian, mamar sau pulmonar. Taxol, administrat in dozele si dupa schema recomandata, este bine tolerat si nici unul dintre efectele toxice nu sunt influentate in mod evident de varsta. Urmatoarele informatii referitoare la siguranta in administrare a Taxol se bazeaza pe experienta a 95 paciente cu cancer ovarian si a 289 paciente cu cancer de san tratate cu Taxol in monoterapie, in doza de 175 mg/m, in studii clinice de faza III. Siguranta combinatiei Taxol/compusi de platina a fost evaluata la un numar mare de paciente cu cancer ovarian, intr-un studiu randomizat si in doua studii de faza III in NSCLC (a se vedea Actiune terapeutica). Asocierea derivatilor de platina cu Taxol nu a modificat semnificativ siguranta administrarii medicamentului comparativ cu monoterapia. Frecventa si severitatea efectelor adverse sunt in general similare la pacientii cu tumori si la cei cu sarcom Kaposi. La pacientii cu sarcom Kaposi toxicitatea hematologica, infectiile si neutropenia febrila pot fi mai severe decit la pacientii cu tumori. Cel mai frecvent si semnificativ efect advers al Taxol a fost mielodepresia. Neutropenia severa (sub 500/mm) s-a manifestat la 28% dintre pacienti, dar nu a fost asociata cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienti au manifestat neutropenie severa cu durata de cel putin 7 zile. Un procent de 61 % dintre pacientii cu sarcom Kaposi au prezentat cel putin o infectie cu germeni oportunisti. Un episod infectios a fost inregistrat la 24% dintre pacienti. in studiile clinice de faza III, la doza si schema terapeutica recomandata, au fost raportate doua infectii cu sfarsit letal. trombocitopenia a fost intalnita la 11% dintre pacienti. La 3% dintre pacienti, numarul de trombocite a coborat la un minim sub 50 000/mm cel putin o data in cursul studiului. anemia a fost observata la 64% dintre pacienti, dar forma ei severa (Hb < 8 g/dl) a aparut numai la 6% dintre pacienti. incidenta si severitatea anemiei se coreleaza cu nivelul initial al hemoglobinei. Cate un caz de leucemie acuta mieloida si sindrom mielodisplazic au fost raportate in afara studiilor de faza III.
Mielodepresia este mai putin frecventa si mai putin severa in urma perfuziilor de 3 h comparativ cu cele de 24 h. Dozele recomandate in combinatia Taxol/cisplatin pentru tratamentul de prima linie al cancerului ovarian determina mielodepresie mai severa decat taxol in doza unica utilizat in schema de 175 mg/m in perfuzie de 3 h. Reactiile de hipersensibilitate severa cu posibila evolutie letala (caracterizate prin hipotensiune care necesita tratament, angioedem, tulburari respiratorii care necesita terapie bronhodilatatoare, sau urticarie generalizata) au aparut la 2 pacienti (sub 1%). 34 de pacienti (17% dintre toate curele) au prezentat manifestari minore (mai ales rash si flushing), care nu au necesitat interventii terapeutice, nici oprirea tratamentului cu Taxol.
Hipotensiunea si bradicardia au fost observate la 22%, respectiv 5% dintre pacienti; majoritatea episoadelor au fost asimptomatice si nu au necesitat tratament. Modificari ECG au fost inregistrate la 17% dintre pacienti pe durata studiilor clinice. in majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legatura evidenta intre administrarea de Taxol si modificarile ECG, iar acestea au avut cel mult o expresie clinica minora. Un pacient (sub 1 %) a dezvoltat hipertensiune in timpul terapiei cu Taxol. in plus, 2 (sub 1%) pacienti au prezentat manifestari trombotice severe (tromboze ale extremitatii superioare si tromboflebite).
Urmatoarele reactii adverse cardiovasculare semnificative au fost descrise la cate un pacient (sub 1%): hipotensiune asociata cu soc septic, cardiomiopatie si tahicardie asociate cu febra. In studiile clinice initiale, in care s-au utilizat variate doze si regimuri de perfuzie, 2% dintre pacienti au prezentat reactii adverse cardiovasculare severe, datorate in mod posibil Taxol: tahicardie ventriculara asimptomatica, tahicardie bigeminata, bloc AV si sincopa.
Neuropatia periferica, manifestata in special prin parestezii, a fost observata la 66% dintre pacienti; numai la 5% a survenit o simptomatologie neurologica severa. simptomele pot aparea dupa prima cura de tratament si frecventa lor poate creste cu expunerea la taxol. simptomele senzitive s-au redus sau au disparut de obicei la cateva luni dupa intreruperea taxol. Neuropatiile preexistente, consecinta a tratamentelor anterioare nu reprezinta o contraindicatie pentru Taxol.
Alte manifestari neurologice au fost raportate in afara studiilor randomizate: crize epileptice, encefalopatie, tulburari de vedere, neuropatie vegetativa si motorie cu ileus paralitic si hipotensiune ortostatica.
Artralgia/mialgia au afectat 60% dintre pacienti, simptome severe fiind observate la 13%.
Alopecia a fost observata la aproape toti pacientii. Reactiile adverse gastrointestinale au fost usoare sau moderate: greata/varsaturi, diaree si mucozite au survenit la 43%, 28% , respectiv 18% dintre pacienti.
Au mai fost raportate in afara acestor studii randomizate: obstructie intenstinala, perforatii si tromboza mezenterica, inclusiv colita ischemica. Au fost observate modificari usoare si tranzitorii ale unghiilor si pielii.
Rareori, in afara studiilor de faza III, s-au descris leziuni cutanate.
Cresteri marcate (peste 5 ori valoarea normala) ale SGOT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 5%, 4% si respectiv sub 1% dintre pacienti. Necroza hepatica si encefalopatia hepatica au fost raportate la unii pacienti tratati cu Taxol in afara studiilor de faza III. Dintre cei 85 pacienti cu sarcom Kaposi , 5 au prezentat toxicitate renala de gradul III sau IV, un pacient prezentand o nefropatie HIV la care s-a intrerupt tratamentul, iar 4 pacienti, o crestere reversibila a creatininei serice. Reactii la locul punctiei venoase in timpul administrarii i.v. pot duce la edeme localizate, durere, eritem si induratie; ocazional, extravazarea poate duce la celulita. Pot aparea zone cutanate depigmentate. in prezent, nu se cunoaste un tratament specific pentru cazul extravazarii medicamentului. Pneumonita de iradiere a fost descrisa la unii pacienti care primesc radioterapie.