Retrovir, capsule

Informatii prospect Retrovir, capsule

Compozitie
Retrovir: capsule a 100 mg. Capsule gelatinoase dure, cu invelisul si corpul alb: opac, si cu o banda centrala albastru inchis, printate "Wellcome 100" si codate Y9C, fiecare continand 100 mg Zidovudina.
Retrovir: solutie orala: solutie orala galben: pal, cu aroma de capsuni, fara continut de zahar, continand 50 mg Zidovudina in fiecare 5 ml. Pachetul contine o seringa pentru administrare orala de 10 ml, care trebuie adaptata la flacon inainte de utilizare si apoi inchisa cu capacul din dotare.
Retrovir: solutie injectabila 10 mg/ml.

Actiune terapeutica
Zidovudina este un agent antiviral, foarte activ in vitro pe retrovirusuri, inclusiv virusul imunodeficientei umane (hiv). Zidovudina este fosforilata de timidinkinaza celulara, atat in celulele infectate, cat si in cele neinfectate, la derivatul monofosfat (MP). Urmatoarele fosforilari ale Zidovudinei: MP la derivatul difosfat (DP), iar apoi la cel trifosfat (TP) sunt catalizate respectiv de timidilat kinaza celulara si de kinazele non-specifice. Zidovudina: TP se comporta ca un inhibitor de si substrat pentru revers: transcriptaza virala. Formarea in continuare de ADN proviral este blocata prin incorporarea zidovudinei: TP in catena si, ca urmare, incheierea catenei. Competitia zidovudinei: TP pentru H.I.V.: reverse transcriptaza este de aproximativ 100 de ori mai mare decat cea a -ADN polimerazei celulare.

Indicatii
Retrovir: preparate orale, sunt indicate pentru tratamentul pacientilor cu infectie cu virusul imunodeficientei umane dobandite (HIV) asimptomatici sau aflati in stadiile initiale de progresie a bolii HIV. Retrovir: preparate orale sunt de asemenea indicate in tratamentul pacientilor cu boala HIV avansata, cum ar fi cei cu Sindromul Imunodeficientei Umane Dobandite (SIDA) sau cei cu ARC (Complex Asociat SIDA). Retrovir: preparate orale, sunt indicate pentru copiii infectati cu virusul HIV care prezinta simptome legate de acesta, sau care sunt asimptomatici dar prezinta markeri de depresie imuna profunda legata de HIV. Studiile beneficiu /risc bazate pe datele existente pledeaza pentru o interventie terapeutica cat mai precoce.

Doze si mod de administrare
Dozajul la adulti: desi s-a utilizat o paleta larga de regimuri de dozare, doza obisnuita, comuna peste tot in lume este de 500 sau 600 mg/zi, divizata in 3-5 prize. Alternativ, este eficienta si doza de 1 000 mg/zi, divizata in 2-4 prize. Nu se cunoaste eficienta dozelor mai reduse in tratamentul sau profilaxia disfunctiilor neurologice sau a tumorilor maligne asociate cu HIV. Dozele in terapia combinata a infectiei HIV avansate: 100-200 mg Retrovir de trei ori pe zi admininistrat concomitent cu 150 mg de Epivir** de doua ori pe zi (doza totala de 300-600 mg Retrovir/zi, doza totala de 300 mg Epivir/zi). Dozajul la copii: la copiii peste varsta de 3 luni, doza initiala recomandata este de 180 mg/m2 suprafata corporala, la fiecare 6 ore (720 mg/m2/zi). Dozele maxime nu trebuie sa depaseasca 200 mg la 6 ore. Regimul optim de dozare ramane sa fie determinat si poate fi variabil de la un pacient la altul. A fost utilizata o paleta larga de dozaje, intre 120 si 180 mg/m2 suprafata corporala la 6 ore (intre 480 si 720 mg/m2/zi). Eficienta dozajului redus in tratamentul sau profilaxia disfunctiilor neurologice sau a malignitatilor asociate cu HIV, este necunoscuta. Eficienta ritmului de administrare mai putin frecvent la copii, ramane de stabilit. Ajustarea dozelor la pacientii cu efecte adverse hematologice: la pacientii cu efecte adverse hematologice poate fi necesara ajustarea dozelor. Acest lucru este necesar mai ales la pacientii cu o rezerva slaba de maduva osoasa anterior tratamentului, in mod deosebit la pacientii cu boala HIV avansata. Daca nivelul hemoglobinei scade pana la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l): 9 g/dl (5, 59 m mol/l) sau numarul de neutrofile scade pana la 0,75 x 109/l: 1,0 x 109/l, dozajul zilnic, poate fi redus pana exista evidentele refacerii medulare; alternativ, refacerea medulara poate fi ajustata printr-o scurta intrerupere (2-4 saptamani) a terapiei cu Retrovir. Daca se incearca reducerea dozelor, dozajul zilnic poate fi de exemplu injumatatit si apoi din nou crescut, functie de toleranta pacientului, pana la dozajul original. Terapia cu Retrovir ar trebui intrerupta cand nivelul scade sub 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) sau numarul de neutrofile scade sub 0,75 x 109/l. Refacerea medulara apare de obicei in 2 saptamani, perioada dupa care terapia cu Retrovir in dozaj redus poate fi reinstituita. Dupa inca 2-4 saptamani, dozajul poate fi crescut progresiv, functie de toleranta pacientului, pana la dozajul initial. Ajustarea dozelor la pacientii ce primesc terapie combinata cu Retrovir si Epivir: pentru cei care primesc terapie combinata Retrovir: Epivir, ajustarea dozelor se face urmand indicatiile specifice pentru fiecare drog. Pentru efecte adverse severe, in care drogul cauzator este neclar sau care persista dupa intreruperea sau reducerea dozelor unui drog, celalalt drog trebuie sa fie si el intrerupt sau reduse dozele. Medicii trebuie sa posede informatii complete asupra Epivir, legate de descrierea reactiilor adverse cunoscute a fi in relatie cu acesta. Dozajul la varstnici: nu exista informatii specifice la indemana; totusi este recomandabila o atentie deosebita la aceasta grupa, datorita modificarilor legate de varsta, cum ar fi diminuarea functiei renale si alterari ale parametrilor hematologici. Dozajul in insuficienta renala: comparativ cu subiectii sanatosi, pacientii cu insuficienta renala avansata au o concentratie plasmatica maxima de Zidovudina cu 50% mai ridicata. Expunerea sistemica (masurata ca aria de sub curba concentratie Zidovudina-timp) este crescuta cu 100%; timpul de injumatatire nu este semnificativ modificat. in insuficienta renala exista o acumulare substantiala a metabolitului esential, glicuronat, dar aceasta nu pare a determina toxicitate. Pacientii cu insuficienta renala severa ar trebui sa primeasca Retrovir in regimul de dozaj minim posibil. Necesitatea ajustarii ulterioare a dozelor poate aparea functie de parametrii hematologici si de raspunsul clinic. Hemodializa si dializa peritoneala nu au un efect semnificativ asupra eliminarii de Zidovudina, intrucat eliminarea metabolitului glicuronat este crescuta. Dozajul in insuficienta hepatica: Informatiile limitate de la pacientii cu ciroza hepatica sugereaza ca poate aparea o acumulare de Zidovudina la pacientii cu insuficienta hepatica datorita reducerii glicurono-conjugarii. Poate fi necesara ajustarea dozelor, dar pentru moment nu pot fi facute recomandari precise. Daca monitorizarea nivelelor plasmatice de Zidovudina nu este realizabila, medicii vor trebui sa fie atenti la semnele de intoleranta si vor creste intervalul dintre doze dupa cum este necesar.

Contraindicatii
Retrovir: preparate orale este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la Zidovudina sau la oricare din componentele din formula. Retrovir: preparate orale nu trebuie administrat pacientilor cu neutropenie excesiva (sub 0,75 x 109/l) sau cu nivele de hemoglobina mult mai reduse (sub 7,5 g/dl sau 4,65 mol/l).

Masuri de precautie
Pacientii trebuie chestionati asupra utilizarii automedicatiei (vezi "Interactiuni medicamentoase"). Pacientii trebuie avizati ca terapia cu Retrovir nu s-a dovedit a preveni transmiterea H.I.V. la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sange. Retrovir nu vindeca infectia H.I.V., iar pacientii raman cu riscul de a dezvolta bolile care sunt asociate cu depresia imuna, inclusiv infectiile oportuniste si neoplasmele. in vreme ce riscul infectiilor oportuniste pare a diminua, datele legate de dezvoltarea de neoplasme, inclusiv limfoame, sunt limitate. Informatiile existente de la pacientii cu boala H.I.V. avansata tratati, indica faptul ca riscul dezvoltarii de limfoame este asemanator cu cel observat la pacientii netratati. La pacientii cu boala H.I.V. incipienta sau tratament pe termen lung, riscul dezvoltarii de limfoame este necunoscut. Efectul asupra abilitatii de a conduce si a utilizarii de mecanisme: nu s-au facut studii pentru a investiga efectul Retrovir asupra performantelor in sofat sau a posibilitatii de a lucra cu diverse mecanisme. Mai mult, din farmacologia drogului nu poate fi prevazut un efect de influentare negativa a acestor activitati. Totusi, trebuie retinute starea clinica a pacientului si efectele adverse ale Retrovir atunci cand analizam capacitatea pacientului de a sofa sau de a folosi mecanisme.

Reactii adverse
La pacientii cu boala H.I.V. avansata, simptomatica, ce primesc Retrovir, pot aparea anemie (de obicei nu inainte de 6 saptamani de terapie cu Retrovir, dar rareori si mai repede), neutropenie (de obicei nu a fost observata inainte de 4 saptamani de tratament, dar uneori poate aparea mai devreme) si leucopenie (frecvent secundar neutropeniei); de aceea, parametrii hematologici trebuie atent monitorizati. Pentru pacienti cu boala H.I.V. avansata, simptomatica, se recomanda in general ca testele de sange sa se repete la cel putin 2 saptamani in primele 3 luni de terapie si la cel putin o luna dupa aceea. Atentie deosebita trebuie acordata la pacientii cu maduva osoasa compromisa preexistenta (ex: Hb < 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau neutropenie sub 1,0 x 109/l). La astfel de pacienti trebuie administrate dozaje mai mici pe zi, de la inceputul tratamentului. La pacientii cu infectie HIV precoce (unde rezerva medulara este in general buna), reactiile adverse hematologice nu sunt frecvente. Functie de conditia generala a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai putin frecvent, de exemplu la 1-3 luni. Scaderea nivelului de hemoglobina cu peste 25% din nivelul initial si scaderea numarului de neutrofile cu peste 50% din valoarea initiala, pot necesita monitorizarea mai frecventa. Se sugereaza ajustarea dozelor daca apar anemie severa sau mielosupresie (vezi "Dozaj" si "Mod de administrare"). Astfel de anomalii sunt de obicei rapid reversibile la oprirea tratamentului. La pacientii cu anemie importanta, ajustarea dozelor nu elimina neaparat necesitatea transfuziilor. Acidoza lactica si hepatomegalia severa cu steatoza: Rarele cazuri de acidoza lactica, in absenta hipoxiei si de hepatomegalie severa cu steatoza, sunt potential fatale; nu se cunoaste daca aceste evenimente sunt legate cauzal de Retrovir, dar ele au fost raportate la pacienti HIV pozitivi, fara SIDA. Tratamentul cu Retrovir trebuie suspendat in momentul instalarii unei cresteri rapide a aminotransferazelor, a unei hepatomegalii progresive sau a unei acidoze metabolice/lactice de etiologie necunoscuta (vezi "Reactii adverse"). Trebuie precautie la administrarea Retrovir oricarui pacient, in special femeilor obeze, cu hepatomegalie, hepatita sau alt factor de risc pentru boli hepatice. Acesti pacienti trebuie urmariti indeaproape pe timpul tratamentului cu Retrovir. Folosirea la pacientii varstnici si la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica (vezi "Dozaj" si "Mod de administrare"). Mutageneza: nu s-a observat nici un semn de mutagenitate la testul Ames. Totusi, Zidovudina a fost slab mutagenica intr-un studiu pe celule limfomatoase de soarece si a fost pozitiva intr-un studiu in vitro de transformare celulara. Efectele blastogenice s-au observat intr-un studiu in vitro pe limfocite umane si in studii micronucleu in vivo, cu doze orale repetate, la sobolani si soareci. Un studiu citogenic in vivo la sobolani nu a aratat modificari cromozomiale. Un studiu al limfocitelor din sangele periferic a 11 pacienti cu SIDA a aratat o frecventa mai mare de scindari cromozomiale la cei ce au primit Retrovir fata de cei care nu au primit. Semnificatia clinica a acestor date este neclara. Carcinogeneza: Zidovudina a fost administrata oral, in trei dozaje, la grupuri separate de soareci si sobolani (60 femele si 60 masculi in fiecare grup). Dozele unice initiale au fost de 30, 60 si 120 mg/kg/zi la soareci si respectiv 80, 220 si 600 mg/kg/zi la sobolani. Dozele la soareci au fost reduse la 20, 30 si 40 mg/kg/zi dupa ziua a 90-a, datorita anemiei secundare tratamentului, in timp ce la sobolani doar doza cea mai mare a fost redusa (la 450 si apoi 300 mg/kg/zi in zilele 91 si respectiv 279). La soareci, la dozele cele mai ridicate au aparut 7 neoplasme vaginale tardive (dupa 19 luni) (5 carcinoame cu celule scuamoase, 1 papilom cu celule scuamoase si 1 polip scuamos). La un animal ce a primit doza medie, a aparut un papilom cu celule scuamoase, intravaginal, tardiv. La dozele minime nu s-au semnalat tumori vaginale. La sobolani au aparut 2 carcinoame vaginale cu celule scuamoase, tardiv (dupa 20 luni), la animale ce au primit dozele cele mai mari. Nu au aparut tumori vaginale la sobolanii ce au primit doze medii sau mici. Nu s-au observat alte tumori legate de drog, la nici unul din sexele ambelor specii. Valoarea predictiva a studiilor de carcinogeneza la rozatoare, pentru oameni, este incerta si de aceea, semnificatia clinica a acestor cercetari este neclara. Teratogeneza: studiile pe femele de sobolan si de iepure gestante carora li s-a administrat Zidovudina oral in doze de pana la 450 si respectiv 500 mg/kg/zi, in timpul perioadei de organogeneza, nu au aratat vreo dovada de teratogeneza. A existat, totusi, o crestere statistic semnificativa a anomaliilor fetale la femelele de sobolan carora li s-a administrat doza de 150-450 mg/kg/zi si la femelele de iepure carora li s-au administrat 500 mg/kg/zi. Un studiu separat, raportat ulterior, a aratat ca doza de 3000 mg/kg/zi (doua doze egale la cel putin 6 ore distanta) administrata la femelele de sobolan in timpul organogenezei, a determinat toxicitate materna importanta si o incidenta crescuta a malformatiilor fetale. Aceasta doza este comparabila cu doza unica orala medie letala de 3683 mg/kg/zi la sobolan. Nu s-a observat o crestere a incidentei anomaliilor fetale in acest studiu, la dozele minime administrate: 600 mg/kg/zi sau mai putin, chiar administrate in doua doze egale. Fertilitate: Zidovudina nu a alterat fertilitatea masculina sau feminina la sobolanii carora li s-au administrat doze de pana la 450 mg/kg/zi. Nu exista date despre efectul Retrovir asupra fertilitatii feminine umane. La barbati, Retrovir s-a dovedit a nu afecta numarul de spermatozoizi, morfologia sau motilitatea lor. Graviditate: exista putine date privitoare la utilizarea Retrovir la gravide. Utilizarea Retrovir trebuie sa fie considerata atunci cand potentialul beneficiu pentru mama depaseste posibilul risc pentru fat. Lactatie: Date limitate arata ca Zidovudina este excretata in laptele animal. Nu se cunoaste daca Zidovudina este excretata in laptele uman. Deoarece drogul poate trece in laptele de san, se recomanda ca mamele care iau Retrovir sa nu hraneasca copiii lor la san. Adulti: cele mai severe reactii adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii), neutropenia si leucopenia. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200-1500 mg/zi) si la pacienti cu boala HIV avansata (in special cand exista o rezerva medulara redusa anterior tratamentului), in particular la pacientii cu limfocite CD4+ sub 100/mm3,, poate fi necesara reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului (vezi "Dozaj" si "Mod de administrare"). Incidenta neutropeniei a fost de asemenea crescuta la pacientii la care numarul de neutrofile, nivelul de hemoglobina si concentratia serica de vitamina B12 au fost scazute la debutul terapiei cu Retrovir si la pacientii care luau concomitent paracetamol (vezi "Interactiuni medicamentoase"). Alte fenomene adverse frecvente in studiile clinice controlate placebo au fost: greturi, varsaturi, anorexie, dureri abdominale, cefalee, rash, febra, mialgii, parestezii, insomnie, stare de disconfort, astenie si dispepsie. Cu exceptia reactiei adverse: greata, care a fost semnificativ mai comuna in toate studiile pe pacienti ce au primit Retrovir, celelalte fenomene adverse nu au fost raportate semnificativ mai frecvent decat la pacientii ce au primit placebo. Cefaleea severa, mialgiile si insomnia au fost mai comune la pacientii cu boala HIV avansata tratati cu Retrovir, in vreme ce varsaturile, anorexia, starea de rau si astenia au fost mai comune la pacientii cu boala HIV incipienta tratati cu Retrovir. Alte reactii adverse inregistrate au fost somnolenta, diaree, ameteli, dispnee, flatulenta, perversiuni gustative, dureri toracice, pierderea acuitatii mentale, anxietate, polakiurie, depresie, dureri generalizate, frisoane, tuse, urticarie, prurit si sindrom influenza-like. Incidenta acestora si a altor reactii adverse mai putin frecvente a fost similara la pacientii ce au primit Retrovir sau tratament placebo. Datele disponibile atat din studii controlate placebo cat si din studii deschise, arata ca incidenta greturilor si a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent, au scazut semnificativ in timp, pe perioada primelor saptamani de terapie cu Retrovir. Urmatoarele evenimente au fost raportate la pacientii tratati cu Retrovir. Ele pot aparea ca facand parte din procesul continuu de evolutie a bolii, sau ca rezultatul utilizarii unui numar mare de droguri in tratamentul bolii HIV. Relatia dintre aceste evenimente si utilizarea Retrovir este de aceea dificil de evaluat, mai ales in situatia medicala complicata a pacientilor cu boala HIV avansata. Daca severitatea simptomelor o sustine, reducerea sau suspendarea terapiei cu Retrovir poate duce la ameliorarea acestor fenomene: miopatie; pancitopenie cu hipoplazie medulara si trombocitopenie izolata; acidoza lactica in absenta hipoxiei; disfunctii hepatice cum ar fi hepatomegalia severa cu steatoza, nivele crescute ale enzimelor hepatice si bilirubinei in sange; pancreatita; pigmentarea unghiilor sau pielii, mucoasei bucale, convulsii si alte fenomene cerebrale au fost de asemenea raportate la pacientii primind tratament cu Retrovir, in studii deschise. Totusi relatia dintre ele si utilizarea Retrovir este dificil de evaluat. Mai mult, evidente serioase arata un beneficiu global al Retrovir asupra fenomenelor neurologice asociate HIV. Copii: Datorita absentei studiilor controlate placebo, exista doar informatii limitate, din studii deschise efectuate pe copii cu infectie HIV. Ca si la adulti, cele mai severe reactii adverse includ anemie (care poate necesita transfuzii), neutropenie si leucopenie. Pot fi necesare reduceri ale dozelor (vezi "Dozaj" si "Mod de administrare"). Profilul reactiilor adverse la copii si adulti primind Retrovir apare similar. Reactii adverse in terapia combinata: exista suficiente informatii cu privire la siguranta combinatiei Retrovir cu Epivir. Medicii trebuie sa apeleze la informatii complete in legatura cu Epivir, pentru a cunoaste reactiile adverse asociate acestuia.