Novantrone, solutie perfuzabila

Informatii prospect Novantrone, solutie perfuzabila

Compozitie
Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml, o antracendiona sintetica, este un agent antineoplazic puternic. Formula sa moleculara este C22H28N4O6 HCl si greutatea sa moleculara este 517,4. Este o substanta solida, de culoare albastru inchis, higroscopica, furnizata ca solutie apoasa, sterila continand mitoxantrone clorhidrat echivalent cu 2 mg/ml mitoxantrone ca baza libera (impreuna cu clorura de sodiu, sulfat de sodiu, acetat de sodiu si acid acetic ca ingredienti inactivi). Produsul este el insusi antibacterian si de aceea nu contine alti conservanti antibacterieni.

Actiune terapeutica
Cu toate ca mecanismul sau de actiune nu a fost determinat, Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este un agent reactiv care actioneaza asupra ADN-ului. Are efect citolitic pe celulele umane de cultura, proliferate sau neproliferate, demonstrand activitate atat asupra neoplasmelor rapid proliferative cat si asupra celor cu ritm de crestere scazut. Studii farmacocinetice la pacienti dupa administrarea de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml au demonstrat clearance plasmatic trifazic. Distributia tisulara este rapida extinsa. Volumul de distributie aparent depaseste 1 000 l/m2. Eliminarea medicamentului se face incet, cu un timp de injumatatire mediu de 12 zile (interval 5-18 zile). Estimari similare ale timpului de injumatatire au fost obtinute de la pacienti care au primit Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml fie cu o schema zilnica timp de 5 zile, fie ca doza unica la 3 saptamani. Acumularea plasmatica a medicamentului nu a fost aparenta in cazul nici uneia dintre scheme.Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este excretat prin sistemul renal si hepatobiliar. Excretia renala este limitata; numai 6-11% din doza apare in urina la 5 zile dupa administrarea medicamentului. Din cantitatea aparuta in urina, 65% a fost mitoxantrone nemodificat; restul de 35% este constituit din doi metaboliti inactivi si derivatii lor glucuronid-conjugati. Metabolitii sunt derivati de acid mono- si dicarboxilic ai mitoxantrone. 25% din doza apare in materiile fecale in 5 zile de la administrarea medicamentului. Studii farmacocinetice la animale - sobolan, caine si maimuta - carora li s-a dat Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml incarcat radioactiv au indicat o distributie rapida extinsa proportionala cu doza administrata, in majoritatea tesuturilor. Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml nu traverseaza bariera hematoencefalica la nici un nivel apreciabil. Distributia testiculara este relativ scazuta. La sobolanii cu sarcina, placenta este o bariera efectiva. Concentratia plasmatica scade rapid in timpul primelor doua ore si mai incet dupa aceea. Observatii pe animal au stabilit ca excretia biliara este principala cale de eliminare. La sobolani timpul de injumatatire al eliminarii tisulare a radioactivitatii se intinde de la 20 la 25 zile, comparativ cu timpul de injumatatire plasmatic de 12 zile. Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml nu este absorbit semnificativ la animale, dupa administrare orala.

Indicatii
Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este indicat pentru tratamentul chimioterapic la pacienti cu cancer de san, inclusiv cel avansat local sau metastatic, limfom non-hodgkin, hepatom, leucemie acuta nonlimfocitara la adulti si in criza blastica din leucemia granulocitara cronica. Novantrone in combinatie cu doze orale mici de corticosteroizi, incluzand prednison si hidrocortizon, este indicat ca chemoterapie initiala pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata avansat, refractar la hormoni.

Doze si mod de administrare
Cancer de san, hepatom, limfom: (vezi tabelul). Doza initiala recomandata pentru folosirea ca unic agent este de 14 mg/m2 suprafata corp, data ca doza unica, intravenos si care poate fi repetata la 21 zile interval. O doza initiala mai mica (12 mg/m2 sau mai putin) este recomandata la pacientii cu rezerve medulare inadecvate datorate unei stari generale proaste sau tratamentului anterior. Modificarea dozei si a intervalului de timp pentru dozarea urmatoare trebuie determinate prin analiza clinica in functie de gradul si durata supresiei medulare. Daca numaratoarea leucocitelor si a trombocitelor la 21 zile revine la un nivel adecvat, doza anterioara poate fi repetata. Urmatorul tabel reprezinta un ghid de orientare pentru doze, legat de supresia maduvei in tratamentul cancerului de san, limfomului non-Hodgkin si hepatomului: limita inferioara a leucocitelor si trombocitelor - Timp de normalizare - Dozele urmatoare:
Daca limita inferioara leucocite > 1 500 si limita inferioara  trombocite > 50 000 atunci < 21 zile. Se repeta doza anterioara sau se creste cu 2 mg/m2 daca supresia medulara nu este considerata adecvata.
Daca limita inferioara leucocite > 1 500 si limita inferioara   trombocite > 50 000, atunci >21 zile. Se face pauza pana la normalizare, apoi se repeta doza anterioara.
Daca limita inferioara leucocite < 1 500 si limita inferioara   trombocite < 50 000 orice durata. Se scade cu 2 mg/m2 din prima doza dupa normalizare.
Daca limita inferioara   leucocite < 1000 si limita inferioara  trombocite < 25 000, atunci orice durata. Se scade cu 4 mg/m2 din doza anterioara dupa normalizare.
Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml a fost administrat in variate combinatii cu urmatorii agenti citotoxici pentru tratamentul cancerului de san si al limfoamelor: ciclofosfamida, fluorouracil, vincristin, vinblastin, bleomicin, metotrexat (doza standard sau 200 mg/m2 cu leucovorin) si gluococorticoizi. Doza initiala de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml trebuie redusa cu 2-4 mg/m2, sub dozele recomandate ca agent unic atunci cand este folosit cu alte mielosupresive; dozele urmatoare depind de gradul si durata de supresie medulara.Leucemia non-limfocitara acuta in recadere sau criza blastica din leucemia mielocitara cronica: doza recomandata pentru inductie este de 12 mg/m2 suprafata corp, data zilnic ca unica doza, intravenos, pentru 5 zile consecutive (un total de 60 mg/m2). In studii clinice la pacienti care au obtinut o remisie completa cu o doza de 12 mg/m2 zilnic, pe timp de 5 zile, rezultatul a fost datorat primului ciclu de inductie. In recadere, reinductia poate fi incercata tot cu Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml, doza recomandata fiind de 12 mg/m2 zilnic, timp de 5 zile. Terapia de asociere in leucemie: Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml impreuna cu citozin arabinozida au fost folosite cu succes in tratamentul atat de prima cat si de a doua linie la pacientii cu leucemie acuta non-limfocitara si la cei cu leucemie mielocitara cronica, in criza blastica. Pentru inductie, doza recomandata este de 10-12 mg/m2 de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml timp de 3 zile si de 100 mg/m2 de citozin arabinozida timp de 7 zile (ultimul fiind dat ca perfuzie continua 24 de ore). Daca este indicat un al doilea ciclu, atunci este recomandata aceeasi asociere, la aceeasi doza zilnica, dar cu Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabildat timp de numai 2 zile si citozin arabinozida numai 5 zile. Daca in timpul primului ciclu de inductie se observa toxicitate severa, amenintatoare de viata dar nehematologica, un al doilea ciclu de inductie nu este indicat pana la disparitia reactiilor toxice. Terapia combinata a cancerului de prostata refractar la hormoni: pe baza datelor din doua studii bifazice comparative cu Novantrone asociat cu corticosteroizi administrati oral (prednison 10 mg zilnic sau hidrocortizon 40 mg zilnic) si respectiv tratament numai cu corticosteroizi, doza de Novantron recomandata este de 12-14 mg/m2 administrat injectabil intravenos la 21 zile. Observatii privitoare la uzul pediatric: experienta in pediatrie este limitata, doza recomandata la aceasta populatie de pacienti nefiind disponibila in prezent. Metoda administrarii intravenoase: Solutia parenterala de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml se conserva singura. Folosind tehnici aseptice adecvate, nivele din solutie pot fi scoase din fiola pana la 7 zile. Solutia de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml trebuie diluata la cel putin 50 ml, fie cu clorura de sodiu, fie cu 5% dextroza pentru administrare injectabila (U.S.P.). Aceasta solutie se administreaza intravenos in perfuzia de clorura de sodiu sau dextroza 5% nu mai putin de 3 pana la 5 minute. Daca apare extravazarea solutiei, administrarea injectabila trebuie oprita imediat si reinceputa in alta vena. Proprietatile nevezicante ale Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml micsoreaza riscul unor reactii severe locale aparute dupa extravazare.

Contraindicatii
Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este contraindicat la pacientii care au demonstrat o hipersensibilitate anterioara la el.

Masuri de precautie
In timpul ciclului de tratament trebuie considerata numaratoarea celulelor din sange. Ajustarea dozelor poate fi necesara in functie de aceste rezultateDin cauza ca Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml produce supresie medulara (vezi Efecte secundare), el trebuie folosit cu atentie la pacientii cu stare generala afectata sau cu mielosupresie preexistenta. S-au observat cazuri cu modificari ale functiei cardiace, incluzand insuficienta cardiaca congestiva si scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang. Majoritatea acestor evenimente cardiace a aparut la pacienti care au avut un tratament anterior cu antracicline, radioterapie mediastinala anterioara sau boli cardiace preexistente. La acesti pacienti este recomandata monitorizarea cardiaca. Se recomanda ca monitorizarea cardiaca sa fie facuta si la alti pacienti, in timpul terapiei cu mai mult de 160 mg/m2 de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml. Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml poate produce o coloratie albastra-verde a urinei timp de 24 de ore dupa administrare, iar pacientii trebuie avertizati de aceasta in timpul tratamentului. O coloratie albastra reversibila a sclerelor a fost observata in doua cazuri. Folosirea in deplina siguranta a Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2mg/ml in timpul sarcinii nu s-a stabilit. Ca si in cazul altor agenti antineoplazici, pacientii si partenerii acestora ar trebui sa evite contraceptia cel putin sase luni dupa incetarea tratamentului. Novantrone este secretat in laptele matern si au fost raportate concentratii semnificative (18 ng/ml) timp de 28 de zile dupa ultima administrare. Datorita potentialului de a da reactii adverse grave la nou nascuti, alaptarea trebuie intrerupta inainte de inceperea tratamentului. Nu s-a stabilit inca siguranta folosirii intratecale a Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml. Novantrone are actiune mutagena la soareci atat in vitro cat si in vivo. La unele specii a existat o posibila asociere intre administrarea medicamentului si aparitia unei neoplazii maligne. inhibitorii de topoizomeraza II, inclusiv Novantrone, in combinatie cu alti agenti antineoplazici au fost asociati cu aparitia leucemiei acute.

Reactii adverse
Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este bine tolerat clinic, demonstrand o incidenta per ansamblu scazuta de reactii adverse, in special a celor severe, ireversibile sau amenintatoare de viata. Anumite grade de leucopenie se asteapta dupa dozele recomandate de Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml. Cu doze la fiecare 21 de zile, supresia leucocitara sub 1 000/mm3 este rara. leucopenia este de obicei tranzitorie, atingandu-se la aproximativ 10 zile dupa administrare, cu revenire la normal de obicei in a 21-a zi. trombocitopenia poate aparea, iar anemia mai putin frecvent. Supresia medulara poate fi severa si prelungita la pacientii care au avut anterior terapie chimioterapica extinsa, radioterapie sau la pacientii debilitati. cancerul de prostata refractar la hormoni: intr-un studiu randomizat in care a fost necesara cresterea dozelor pentru numar de neutrofile mai mare ca 1 000/mm3, s-a observat neutropenie de gradul 4 (< 500/mm3) la 54% din pacientii tratati cu asocierea Novantrone - doze mici de prednison. intr-un studiu randomizat separat, in care pacientii primeau 14 mg/m2, neutropenia de grad 4 a fost observata la 23% din pacientii tratati cu asocierea Novantrone - hidrocortizon. Febra neutropenica/infectii au aparut la 11% si respectiv 10% din pacientii care au primit asocierea Novantrone - corticosteroid in cele doua studii. Trombocite sub 50 000/mm3 au fost semnalate in 4% si respectiv 3% din pacientii tratati cu asocierea Novantrone - corticosteroid din aceste studii, si a existat un pacient decedat, datorita unei hemoragii intracraniene dupa o cazatura. Cand este folosit ca injectie unica la 3 saptamani in tratamentele tumorilor solide si limfoamelor, cele mai intalnite efecte secundare sunt greata si varsaturile, in majoritatea cazurilor fiind usoare si tranzitorii. Alopecia poate aparea dar are cel mai frecvent severitate minima si reversibila la intreruperea terapiei. Alte reactii adverse care au fost raportate ocazional, includ reactii alergice (una cu anafilaxie), durere abdominala, amenoree, anorexie, constipatie, diaree, dispnee, oboseala si slabiciune, febra, sangerare gastrointestinala, stomatita si efecte neurologice nespecifice. La pacientii cu leucemie, tipul reactiilor adverse este in general similar, cu toate acestea exista o crestere a frecventei si severitatii, in special a stomatitei. Cu toate acestea, pacientii cu leucemie tolereaza bine tratamentul cu Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml.S-au observat rare modificari ale testelor de laborator, de exemplu cresterea creatininei serice si a nivelului de uree sanguina, cresterea enzimelor hepatice (cu observatii ocazionale de afectare severa a functiei hepatice la cei cu leucemie).Efectele cardiovasculare care au fost numai ocazional semnificative clinic, includ scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (determinata prin ECHO sau MUGA scan), modificari EKG si tulburari acute de ritm. S-a raportat si insuficienta cardiaca congestiva. Aceste cazuri au raspuns bine in general la tratament cu digitala si/sau diuretice. La pacientii cu leucemie exista o crestere a frecventei evenimentelor cardiace; rolul direct in aceste cazuri al Novantrone mitoxantrone clorhidrat injectabil 2 mg/ml este dificil de evaluat daca majoritatea pacientilor au primit anterior tratament cu antracicline si daca evolutia lor clinica este complicata frecvent de anemie, febra, sepsis si terapie cu fluide administrate intravenos. S-a raportat mai rar necroza tisulara dupa extravazare.