Neupogen, solutie injectabila

Informatii prospect Neupogen, solutie injectabila

Compozitie
Filgrastim este o proteina extrapurificata, neglicozilata, continand 175 aminoacizi. Filgrastim este produs in laborator, dintr-o tulpina de escherichia coli, modificata genetic prin adaugarea unei gene pentru factorul de crestere granulocitar. Substanta activa: filgrastim (G-CSF*). Un flacon de Neupogen de 1,0 ml de solutie injectabila contine 30 MU (= 300 mcg) de filgrastim. Un flacon de Neupogen de 1,6 ml de solutie injectabila contine 48 MU (= 480 mcg) de filgrastim. Excipienti: acetat de sodiu tampon (pH 4,0), sorbitol, polysorbat 80, apa pentru injectare.

Actiune terapeutica
Factorul uman stimulator al cresterii granulocitare este o glicoproteina ce regleaza producerea si eliberarea neutrofilelor functionale din maduva osoasa. Neupogen, continand G-CSF recombinat, produce o crestere considerabila a neutrofilelor in sangele periferic, in 24 ore, cu o crestere minora a monocitelor. La pacientii cu neutropenie cronica severa, Neupogen poate sa induca o crestere minima a numarului de eozinofile circulate si de bazofile, fata de nivelul de referinta; unii dintre acesti pacienti pot prezenta eozinofilie sau bazofilie deja inainte de tratament. Cresterea neutrofilelor este dependenta de doza, la dozele standard. Neutrofilele produse de organism ca raspuns la Neupogen, au functie normala sau crescuta, lucru demonstrat de testele fuctiilor chemotactice si fagocitare. Dupa incheierea tratamentului cu Neupogen, numarul de neutrofile circulante scade cu 50% in 1-2 zile si ajunge la nivelul normal in interval de 7 zile. Tratamentul cu Neupogen duce la reducerea semnificativa a incidentei, severitatii si duratei neutropeniei si a neutropeniei febrile, observate frecvent la pacientii aflati sub tratament citostatic sau mieloablativ, urmat de transplant medular. Pacientii tratati cu Neupogen si chimioterapie sau terapie mieloablativa urmata de transplant medular necesita mai putine internari, durata acestora este mai scurta si antibioterapia este redusa, comparativ cu pacientii netratati cu Neupogen. Folosirea de Neupogen, singur sau dupa chimioterapie, mobilizeaza celulele hematopoietice progenitoare in sangele periferic. Aceste celule autologe (PBPC) pot fi colectate si infuzate dupa chimioterapia in doze crescute, atat in locul, cat si impreuna cu transplantul medular. Infuzia de celule progenitoare periferice accelereaza refacerea hematopoietica reducand durata de risc a complicatiilor hemoragice si necesitatea transfuziei de masa trombocitara. Folosirea de Neupogen la pacienti, copii sau adulti, cu neutropenie cronica severa (congenitala, ciclica sau idiopatica), induce o crestere sustinuta a numarului absolut de neutrofile in sangele periferic si o reducere a evenimentelor infectioase, legate de aceste afectiuni.
Farmacocinetica: exista o corelatie liniara intre doza si concentratia serica de filgrastim, administrat intravenos sau subcutanat. Dupa administrarea s.c. a unei doze standard, concentratiile serice s-au mentinut peste 10 ng/ml, timp de 8-16 ore. Volumul distributiei in sange este de aproximativ 150 ml/kg. Clearance-ul la filgrastim s-a dovedit a urma farmacocinetica de prima linie atat dupa administrarea subcutanata cat si intravenoasa. Timpul mediu de injumatatire la filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rata de clearance de aproximativ 0,6 ml/min/kg. Infuzia continua cu filgrastim pana la 28 zile, la pacientii aflati in refacere dupa transplantul medular, nu arata acumulare a produsului si are timp de injumatatire comparabil.

Indicatii
Neupogen este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile, la pacientii tratati cu citostatice pentru cancere ne-mieloide si a neutropeniei si sechelelor clinice ale acesteia, dupa terapie mieloablativa, urmata de transplant medular. Neupogen este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare autologe periferice, singure, sau dupa chimioterapia mielosupresoare, pentru accelerarea refacerii hematopoietice prin aceasta infuzie, dupa terapia mielosupresiva sau mieloablativa. La pacientii, copii sau adulti cu neutropenie severa congenitala, ciclica sau idiopatica, cu NAN < 0,5 x1 miliard, si cu antecedente de infectii severe si recurente, administrarea de Neupogen pe termen lung este indicata pentru cresterea numarului de neutrofile si reducerea incidentei si duratei infectiilor posibile in aceste situatii.

Doze si mod de administrare
Chimioterapia citotoxica standard. Doza de Neupogen recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)/kg, odata pe zi. La pacientii cu terapie mieloablativa urmata de transplant medular, doza initiala recomandata este de 1 MU (10 mcg)/kg/zi administrata sub forma de perfuzie intravenoasa de 30 minute sau de 24 ore, sau 1 MU (10 mcg)/kg, sub forma de infuzie subcutanata de 24 ore. Neupogen trebuie diluat in 20 ml de solutie 5% glucoza (vezi Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata in primele 24 ore dupa chimioterapie sau transplantul medular. Odata ce numarul de neutrofile a revenit spre normal, doza zilnica de Neupogen se ajusteaza, astfel:
 

Nr. neutrofile	Doza de Neupogen
> 1 1 miliard/l 3 zile consecutiv	Se reduce cu 0, 5 MU/kg/zi
Daca, NAN ramane > 1 109/l 3 zile consecutiv	Se opreste administrarea de Neupogen
Daca NAN scade la < 1 109/l in timpul tratamentului	doza de Neupogen se creste conform schemei.

NAN - numarul absolut de neutrofile
La pacientii cu mobilizare a celulelor progenitoare periferice (PBPC). Pentru mobilizarea PBPC la pacientii aflati sub terapie mielosupresoare sau mieloablativa urmata de transplantarea PBPC autologe cu sau fara transplant medular. Doza de Neupogen ca agent unic, recomandata pentru mobilizarea PBPC, este de 1 MU (10 mcg)kg/zi sub forma de infuzie subcutanata continua de 24 ore, sau sub forma de injectie subcutanata, timp de 6 zile consecutiv. Pentru perfuzie, Neupogen trebuie diluat in 20 ml slutie 5% glucoza (vezi Instructiuni de diluare). Leucaferezele se fac in numar de 3 consecutiv, in zilele 5, 6 si 7. Doza recomandata de Neupogen pentru mobilizare PBPC dupa chimioterapia mieloablativa este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi, zilnic, prin injectare subcutanata, dupa prima zi de la stoparea chimioterapiei, pana cand scaderea neutrofilelor s-a oprit, iar acestea si-au revenit catre nivelul normal. Leucafereza trebuie efectuata in perioada cand NAN creste de la < 0,5 1 miliard/l la >5 1 miliard/l. La pacientii fara chimioterapie, o leucafereza este suficienta. In alte situatii, leucaferezele suplimentare sunt necesare. Pacientii cu neutropenie cronica severa (NCS). Neutropenia congenitala: doza initiala recomandata este de 1,2 MU (12 mcg)/kg/zi subcutanat ca doza unica sau fractionata. Neutropenia idiopatica sau ciclica: doza initiala recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)kg/zi subcutanat ca doza unica sau fractionata. Instructiuni speciale de dozare: Studiile clinice cu Neupogen au continut doar un numar limitat de pacienti varstnici, iar studii speciale numai pe aceasta categorie de pacienti nu s-au efectuat, deci, nu se poate spune daca exista o recomadare speciala de doze. La fel, se poate afirma si despre copii. Administrare: Neupogen poate fi administrat ca injectie zilnica subcutanata sau ca infuzie scurta intravenoasa, sub forma de dilutie in glucoza 5%, timp de 30 minute (vezi Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata la mai putin de 24 ore dupa chimioterapie. Administrarea zilnica de Neupogen trebuie sa continue pana cand neutrofilia nu mai scade, chiar revine spre normal. Durata tratamentului poate ajunge pana la 14 zile, in functie de tipul, doza si schema de citostatice folosite. La pacientii aflati sub citostatice, o crestere trecatoare a neutrofilelor se observa la 1-2 zile dupa initierea tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un raspuns terapeutic sustinut, terapia cu Neupogen nu trebuie stopata inainte de trecerea episodului de scadere a neutrofilelor si de incepere a acestora sa tinda spre nivelul normal. Stoparea prematura a terapiei cu Neupogen, nu este recomandabila. La pacientii aflati sub citostatice si transplant medular, Neupogen trebuie administrat sub forma de infuzie intravenoasa sau subcutanata diluat in 20 ml solutie de glucoza 5% (vezi Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata in primele 24 ore dupa chimioterapie sau transplant medular. Eficienta si siguranta la Neupogen administrat mai mult de 28 zile, in aceste cazuri, nu a fost stabilita. La pacientii cu NCS, Neupogen trebuie admnistrat zilnic subcutanat, pana ce numarul de neutrofile atinge si se mentine la > 1, 5 1 miliard/l. Cand se atinge acest nivel, doza minima eficienta pentru mentinerea acestui nivel trebuie stabilita. Administrarea pe termen lung este necesara pentru mentinerea unui numar adecvat de neutrofile. Dupa 1-2 saptamani de terapie, doza initiala poate fi dublata sau injumatatita, in functie de raspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustata individual, la 1-2 saptamani, pentru mentinerea nivelului neutrofilelor intre 1, 5 si 10 1 miliard/l. O crestere mai rapida a dozelor se poate considera la pacientii cu infectii severe. In studiile clinice, 97 % din pacientii care au raspuns, au avut un raspuns complet la doze
Precautii: Cresterea celulara maligna: Factorul de stimulare a cresterii granulocitare promoveaza cresterea celulelor mieloide in vitro, iar efecte similare pot fi observate si la unele celule nemieloide in vitro. Siguranta si eficienta administrarii de Neupogen la pacientii cu mielodisplazie nu au fost stabilite. Din cauza posibilitatii cresterii tumorii, o anumita precautie trebuie luata in calcul la folosirea de Neupogen in cazul malignitatii mieloide. Studiile clinice nu au stabilit inca daca Neupogen influenteaza progresia sindromului mielodisplazic catre leucemia mieloida. O precautie trebuie considerata si la folosirea de Neupogen in cazul premalignitatii mieloide. La pacientii aflati sub citostatice. Leucocitoza: numarul globulelor albe, la 5% din pacientii aflati sub Neupogen la doze peste 0,3 MU (3 mcg)/kg/zi, au ajuns la valoarea de peste 100 1 miliard /l. Nu au fost semnalate efecte adverse legate de aceasta leucocitoza. De aceea, avand in vedere efectele secundare ale leucocitozei, se recomanda monitorizarea acestei valori la intervale regulate de timp, pe parcursul tratamentului cu Neupogen. Daca numarul de leucocite depaseste 50 1 miliard/l, dupa atingerea valorii asteptate, Neupogen trebuie stopat. In timpul administrarii de Neupogen pentru mobilizarea de PBPC, stoparea tratamentului se face la o valoare a leucocitelor > 100 1 miliard/l. Riscuri asociate cu doze crescute de citostatice: o grija speciala trebuie acordata pacientilor tratati cu doze mari de citostatice, pentru ca evolutia tumorii nu a fost demonstrata ca imbunatatita, iar dozele mari de citostatice pot creste toxicitatea, inclusiv cea cardiaca, pulmonara, neurologica si dermatologica (va rugam consultati informatiile referitoare la agentii citostatici folositi). Tratamentul cu Neupogen nu duce la trombocitopenie si anemie, in asociere cu agentii mielosupresori. Din cauza dozelor mari de citostatice (doze complete la timp), pacientul poate suferi trombocitopenie si anemie, de aceea monitorizarea trombocitelor si a hematocritului este recomandata. Precautii speciale se impun atunci cand se folosesc agenti citostatici care produc trombocitopenie severa. Folosirea PBPC dupa administrarea de Neupogen reduce durata trombocitemiei dupa chimioterapia mielosupresoare si mieloablativa. Pacientii cu NCS. Transformarea in leucemie sau pre-leucemie: Se recomanda o grija speciala pentru distingerea unei NCS de alte afectiuni hematologice, cum ar fi anemia aplastica, mielodisplazia sau leucemia mieloida. De aceea, inaintea tratamentului trebuie efectuate numaratoarea completa de celule sanguine si evaluarea maduvei osoase (morfologic si cariotipic). Frecventa sindroamelor mielodisplastice si a leucemiei la pacientii tratati cu Neupogen pentru neutropenia congenitala severa (sindromul Kostmann) este redusa. Sindromul displastic si leucemia sunt complicatii ale bolii, nelegate de tratamentul cu Neupogen. Daca pacientii cu sindrom Kostmann dezvolta o citogenetica anormala, riscurile si beneficiile terapiei cu Neupogen trebuie foarte bine cantarite; de regula, Neupogen trebuie intrerupt daca survin sindromul displastic si leucemia. Nu este foarte clar daca in cazul terapiei pentru sindromul Kostmann, pacientul este predispus la transformare leucemica. Se recomanda la acesti pacienti evaluarea morfologica si citogenetica, la intervale regulate (aproximativ 12 luni). Numaratoarea celulelor sanguine: trombocitele trebuie monitorizate atent, in special in primele patru saptamani ale terapiei cu Neupogen. O atentie speciala se acorda pacientilor la care dozele se scad sau administrarea se face intermitent, si dezvolta trombocitopenie, de exemplu, trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificari sanguine pot surveni, inclusiv anemia si cresterea pasagera a progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesara monitorizarea celulelor sanguine. Altele: cauzele neutropeniei tranzitorii, cum sunt infectiile virale, se exclud. Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu Neupogen. 31% din pacientii cu NCS au prezentat splenomegalie la palpare. Evidentierea radiografica apare la inceputul terapiei cu Neupogen si are tendinta de platou. Scaderea dozelor de Neupogen duce la atenuarea acestui efect, dar, in 3% din cazuri, a fost nevoie de splenectomie. Dimensiunile splinei trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominala este suficienta pentru detectarea cresterii anormale a volumului splenic. Hematuria/proteinuria apar la un numar redus de pacienti. Monitorizarea regulata a urinei este obligatorie. Siguranta si eficienta la nou-nascuti si pacientii cu neutropenie autoimuna nu a fost stabilita. Pacientii supusi mobilizarii de PBPC. Mobilizarea: nu exista comparatii prospective ale celor doua metode de mobilizare (filgrastim singur sau in combinatie cu chimioterapia mielosupresiva), in cadrul aceleiasi populatii. Gradul de variabilitate intre pacienti si intre studiile de laborator, in special celulele CD34+, sunt singurele comparatii ce se pot face, si foarte dificil. Recomandarea uneia din metode ca cea mai buna, este dificila. Criteriul pentru metoda optima recomandabila trebuie recomadat in functie de obiectivele finale ale tratamentului, pentru acel pacient. Expunerea prealabila la citostatice: Pacientii supusi anterior la tratament citostatic, mieloablativ, pot sa nu reactioneze foarte prompt la mobilizarea PBPC, pentru obtinerea colectiei minime cerute ( >2 1 milion/celule CD34+/kg) sau refacerea rapida a trombocitelor. Unii agenti citotoxici pot dezvolta toxicitati particulare asupra celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce poate afecta mobilizarea acestora. Agenti cum sunt melphalanul, carmustina (BCNU) si carboplatinul, administrati o perioada lunga, inaintea mobilizarii celulelor progenitoare, pot reduce colectia de progenitori. Astfel, administrarea acestor droguri cu Neupogen, este eficienta pentru mobilizarea progenitorilor. Cand se intentioneaza obtinerea mobilizarii, ea trebuie programata la inceputul tratamentului. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor, in asa fel incat mobilizarea sa se efectueze inaintea administrarii dozelor mari de citostatice. Daca nu se obtin colectiile dorite, se iau in conside rare forme alternative de tratament, fara suport de celule progenitoare. Evaluarea colectiilor de celule progenitoare: pentru evaluarea colectiilor colectate de la pacientii tratati cu Neupogen, o atentie deosebita se acorda metodei cantitative. Rezultatele analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaza in functie de metodologia folosita si recomandarile de numar bazate pe studiile altor laboratoare. Analiza statistica a relatiei dintre numarul de celule CD34+ reinfuzate si rata refacerii trombocitelor dupa o doza mare de citostatice, indica o relatie complexa, dar continua. Numarul minim de celule CD34+ nu este inca bine definit. Recomandarea de minimum > 2 1 milion celule CD34+/kg se bazeaza pe experienta publicata, ca rezultat al refacerii hematopoietice adecvate. Refacerea este invers proportionala cu cantitatea colectata. Alte precautii speciale. Monitorizarea densitatii osoase poate fi utila pentru detectarea procesului osteoporotic la pacientii cu Neupogen, mai mult de sase luni. Nu s-a administrat Neupogen la pacienti cu afectare serioasa renala sau hepatica, deci, nu se poate face o recomandare, in aceste situatii. Nu s-a studiat nici efectul acestui produs la pacientii cu numar redus de progenitori mieloizi. Neupogen actioneaza in principal pe precursorii neutrofilelor, crescand numarul acestora. Astfel, la pacientii cu putini progenitori mieloizi (dupa radio si chimioterapie intense), cresterea neutrofilelor este diminuata. Nu s-a stabilit efectul medicamentului asupra reactiei grefa contra gazda, la transplantati.
Sarcina si alaptare: nu s-a stabilit inca efectul asupra femeilor insarcinate. Studiile pe soareci si sobolani nu au aratat daca Neupogen este teratogenic. La soareci, s-a dovedit un efect abortiv, dar fara malformatii. In sarcina, trebuie bine cantarit efectul benefic asupra riscului pentru fat. Nu se cunoaste daca Neupogen se excreta in laptele matern. Neupogen nu se recomanda la femeile care alapteaza.

Reactii adverse
La pacientii aflati sub chimioterapie. Administrarea de Neupogen la doze standard este asociata frecvent cu durere osteo-musculara. Aceasta este usoara sau moderata (10%), doar ocazional severa (3%) si este tratabila prin analgezice uzuale. Efecte adverse mai putin frecvente sunt tulburarile urinare (in special disuria usoara sau moderata). Scaderea pasagera a presiunii arteriale, fara sa necesite tratament, a fost raportata doar ocazional. Cresterea reversibila, dependenta de doza, usoara sau moderata a nivelului lDH, FA, acidului uric GPT apare frecvent. La mai putin de 5% din pacientii tratati cu Neupogen, se observa un nivel al globulelor albe de 100 1 miliard/l, la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au raportat efecte adverse legate de aceasta valoare a leucocitelor. In studiile randomizate, Neupogen nu a crescut incidenta efectelor adverse asociate chimioterapiei. Efectele adverse ale combinatiei Neupogen/chimioterapie si placebo/chimioterapie, sunt la fel de frecvente, manifestate prin greata, voma, alopecie, diaree, oboseala, anorexie, mucozita, cefalee, tuse, rash, toracalgie, slabiciune generala, uscaciunea gurii, constipatie si dureri difuze. Tulburari vasculare (boala veno-oclusiva si modificari de volum) au fost raportate ocazional la pacientii supusi dozelor mari de citostatice dupa transplant autolog medular. Asociatia cauzala cu Neupogen nu este inca stabilita. Simptome sugestive de tip alergic sunt rar semnalate, aproximativ jumatate din ele, fiind legate de doza initiala. Simptomele survin mai frecvent dupa administrarea i.v. In unele cazuri, reluarea dozelor duce la recurenta simptomelor. La pacientii cu NCS. Reactiile adverse legate de terapia cu Neupogen la pacientii cu NCS au fost raportate si, la unii, frecventa scade in timp. Cele mai frecvente efecte adverse date de Neupogen au fost durerea osoasa si osteo-musculara. Alte efecte sunt splenomegalia, progresiva in majoritatea cazurilor, si trombocitopenia. Cefaleea si diareea survin la inceputul tratamentului cu Neupogen, in 10% din cazuri. Anemia si epistaxisul apar cu aceeasi incidenta, dar, dupa administrare indelungata. Cresterea pasagera fara simptome clinice a fost detectata la LDH, FA si acidul uric. Scaderea glicemiei, este moderata. Alte efecte adverse raportate in < 2% din cazuri au fost: reactii la locul injectiei, cefalee, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporoza si rash. In cazul injectarii un timp mai indelungat s-a observat vasculita cutanata in 2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost rar semnalate.
Interactiuni: siguranta si eficienta administrarii de Neupogen impreuna cu citostaticele mielosupresice nu au fost stabilite. Din punct de vedere al sensibilitatii si vitezei de diviziune a celulelor mieloide la chimioterapia citotoxica, folosirea de Neupogen nu este recomandata decat in primele 24 ore dupa terminarea curei de citostatice. Nu au fost investigate interactiuni cu alti factori de crestere sau citokine. (vezi Incompatibilitati).
Supradozare: nu s-au stabilit efectele supradozarii de Neupogen. Stoparea terapiei cu Neupogen duce la o scadere cu 50% a neutrofilelor circulante in decurs de 1-2 zile, cu revenirea la normal in 1-7 zile. Atentie: Incompatibilitati: Neupogen nu se dilueaza in solutii saline. Pentru compatibilitatea Neupogen cu materialele plastice dupa diluare pentru perfuzie, vezi Instructiuni de diluare.

Conditii de pastrare: Neupogen 30 si Neupogen 48 trebuie pastrate la frigider la 2 - 8 grade Celsius. Expunerea accidentala la inghetare, nu afecteaza negativ stabilitatea Neupogen. Solutiile de Neupogen nu se prepara cu mai mult de 24 ore inaintea administrarii si trebuie pastrate in frigider, la 2 - 8 grade Celsius. Flacoanele de Neupogen sunt pentru o unica administrare. Stabilitate: acest medicament nu trebuie folosit dupa data expirarii (exp), inscrisa pe ambalaj.

Efectele asupra conducerii autovehiculelor si altor masini: nu s-au raportat.