Myleran, comprimate

Informatii prospect Myleran, comprimate

Compozitie
Myleran tablete 2 mg: albe, rotunde, biconvexe, inscriptionate "Wellcome K2A", ce contin 2 mg Busulphan.

Actiune terapeutica
Busulphan (1,4-butandiol dimetansulfonat) este un agent alkilant bifunctional. Se presupune ca un rol in actiunea sa il are legarea de ADN, izolandu-se derivati di-guanil, dar nu a fost demonstrata categoric legarea incrucisata intre lanturi. Nu sunt complet elucidate bazele efectului selectiv unic al Busulphanului in granulocitopoieza.

Indicatii
Myleran este indicat in tratamentul paleativ al leucemiei granulocitare cronice. Desi nu este curativ, Myleran este foarte eficient in reducerea masei granulocitare totale, ameliorand simptomele bolii si imbunatatind statusul clinic al pacientului. Myleran s-a dovedit superior iradierii splenice in ceea ce priveste durata de supravietuire si mentinerea concentratiei de hemoglobina si este la fel de eficace in controlul dimensiunilor splenice. Myleran devine ineficient odata cu aparitia transformarii blastice. Myleran este eficient in obtinerea remisiunilor prelungite din policitemia vera, in special in cazurile cu trombocitoza marcata. Myleran poate fi folosit cu succes in anumite cazuri de trombocitemie esentiala si mielofibroza.

Doze si mod de administrare
Leucemie granulocitara cronica: Inductia la adulti: Tratamentul se incepe cat mai repede dupa stabilirea diagnosticului. Doza este de 0,06 mg/Kgcorp/zi, cu un maxim de 4 mg/zi, care poate fi data in priza unica. Exista variatii individuale in raspunsul la Myleran, iar intr-o mica proportie din pacienti, maduva osoasa poate fi extrem de sensibila (a se vedea "Precautii"). Numarul celulelor sanguine trebuie monitorizat cel putin saptamanal in timpul fazei de inductie si poate fi util a schita un grafic cu numarul lor. Doza trebuie crescuta doar daca nu se obtine un raspuns adecvat dupa trei saptamani de tratament. tratamentul trebuie continuat pana ce numarul total de leucocite scade intre 15-25x109 pe litru (de obicei intre 12-20 saptamani). tratamentul poate fi intrerupt in acest moment, dupa care o noua scadere a numarului de leucocite poate aparea in urmatoarele doua saptamani. Continuarea tratamentului cu dozele de inductie dupa acest moment, sau dupa ce numarul de trombocite scade sub 100x109 pe litru, se asociaza cu riscul unei aplazii medulare prelungite si posibil ireversibile. intretinere la adulti: controlul leucemiei poate fi obtinut pentru o perioada indelungata, fara tratament ulterior cu Myleran; curele urmatoare se fac de obicei cand numarul de leucocite creste la 50x109 pe litru, sau cand reapar simptomele. Unii cliniceni prefera terapia de intretinere continua. Aceasta este mai practica atunci cand perioada dintre remisiuni este scurta. Doza de intretinere uzuala este de 0,5-2mg/zi, dar necesitatile individuale pot fi mult mai mici. Scopul este de a mentine numarul de leucocite intre 10-15x109 pe litru, hemoleucograma efectuindu-se cel putin la 4 saptamani. Doza de intretinere poate fi ajustata si prin scaderea numarului de zile de tratament pe saptamana. Nota: in asociere cu alti agenti citotoxici trebuie folosite doze reduse de Myleran (a se vedea "Efecte adverse si interactiuni medicamentoase"). copii: leucemia granulocitara cronica este rara la copii. Myleran poate fi folosit in tratamentul pacientilor care prezinta cromozom Philadelphia pozitiv (Ph-pozitiv), dar in varianta juvenila cu Ph-negativ raspunsul este slab. policitemia vera: doza uzuala este de 4-6 mg/zi, administrata continuu timp de 4-6 saptamani, cu monitorizarea atenta a hemoleucogramei, in special a numarului de trombocite. Curele urmatoare se administreaza cand apar recaderi; alternativ, pentru tratamentul de intretinere se pot folosi aproximativ jumatate din dozele de inductie. Daca policitemia vera este controlata initial prin venesectie, se fac cure scurte de Myleran numai pentru controlul numarului de trombocite. Mielofibroza: doza initiala uzuala este de 2-4 mg/zi. Este necesar un control hematologic amanuntit datorita sensibilitatii extreme a maduvei osoase in aceste conditii. Trombocitemie esentiala: doza uzuala este de 2-4 mg/zi. Tratamentul trebuie intrerupt daca numarul total de leucocite scade sub 5x109 pe litru, sau daca numarul de trombocite scade sub 500x109 pe litru.

Contraindicatii
Myleran nu trebuie sa fie folosit la pacientii care au prezentat rezistenta la busulphan. Myleran nu trebuie administrat la pacientii care au prezentat anterior reactii de hipersensibilitate la busulphan.

Masuri de precautie
Myleran este un agent citotoxic activ, care trebuie folosit doar sub supravegherea directa a unui medic cu experienta in administrarea unor astfel de medicamente. Administrarea Myleranului trebuie intrerupta daca apar semne de toxicitate pulmonara (a se vedea "Reactii secundare"). in general Myleran nu se administreaza concomitent cu sau imediat dupa radioterapie. Daca este necesara anestezia la pacientii cu toxicitate pulmonara previzibila, concentratia oxigenului inspirat trebuie sa fie cat mai redusa posibil, iar postoperator trebuie acordata o atentie deosebita functiei respiratorii. hiperuricemia si/sau hiperuricozuria pot aparea la pacientii cu leucemie granulocitara cronica, si ele trebuie corectate inaintea inceperii tratamentului cu Myleran. In timpul tratamentului, hiperuricemia si riscul nefropatiei urice trebuie prevenite printr-o profilaxie adecvata, incluzand hidratarea adecvata si administrarea de allopurinol. In cazul folosirii Myleran in policitemia vera si trombocitemia esentiala trebuie luat in considerare cu mare atentie potentialul carcinogenic al medicamentului (Vezi "Carcinogeneza"). Folosirea Myleran in aceste afectiuni la tineri sau la pacientii asimptomatici trebuie evitata. Daca tratamentul este considerat necesar, curele trebuie sa fie cat mai scurte. Daca sunt prescrise doze mari de Myleran, pacientilor trebuie sa li se administreze terapie anticonvulsivanta, de preferat benzodiazepina. monitorizare: pe toata durata tratamentului, hemoleucograma trebuie monitorizata atent, pentru a evita mielosupresia excesiva si riscul aparitiei aplaziei medulare ireversibile. Manuirea in conditii de securitate a tabletelor de Myleran: Daca invelisul tabletelor este intact, nu exista risc de contaminare. Tabletele nu trebuie injumatatite. Cei ce utilizeaza Myleran tablete trebuie sa aplice principiile de manuire a medicamentelor citostatice conform regulilor si recomandarilor locale. Mutageneza: in diferite teste experimentale incluzand bacterii (test cu Ames salmonella), fungi, Drosophila, culturi de celule limfomatoase de soarece, s-a aratat ca busulphanul are efect mutagenic. Studii citogenetice in vivo pe rozatoare au aratat o crestere a incidentei aberatiilor cromozomiale dupa tratamentul cu busulphan atat in celulele somatice cat si in cele germinative. S-au evidentiat variate aberatii cromozomiale la pacientii tratati cu Myleran. carcinogeneza: Myleran a fost clasificat printre medicamentele cu potential carcinogenic de catre Agentia Internationala de Cercetare a cancerului. O.M.S. a hotarat ca exista o relatie cauzala intre tratamentul cu busulphan si cancer. S-a observat aparitia displaziei epiteliale generalizate, a unor leziuni precanceroase si chiar a unui numar de tumori maligne, la pacientii tratati pe termen lung cu Myleran. in prezent se contureaza ideea ca Myleran, asemeni altor agenti alchilanti, este leucemogen. Intr-un studiu prospectiv controlat, in care Myleran a fost administrat timp de 2 ani ca adjuvant in tratamentul chirurgical al cancerului pulmonar, s-a evidentiat cresterea incidentei leucemiilor acute comparativ cu grupul placebo. Incidenta tumorilor solide nu a fost crescuta. Desi leucemia acuta face probabil parte din istoria naturala a policitemiei vera, terapia prelungita cu agenti alchilanti poate mari incidenta leucemiei. Teratogeneza: Busulphanul s-a dovedit teratogen in studiile pe animale si este potential teratogen la om. S-au consemnat cateva cazuri de anomalii congenitale, nu neaparat datorita busulphanului, iar expunerea in trimestrul al treilea poate fi asociata cu afectarea cresterii intrauterine. Oricum, au existat cazuri de copii nascuti normal dupa expunerea la Myleran in utero, chiar si in cursul primului trimestru. Efecte asupra fertilitatii: la pacientele in premenopauza poate aparea supresie ovariana si amenoree cu simptome de menopauza. Intr-un caz s-a raportat restabilirea functiei ovariene, desi tratamentul nu a fost intrerupt. tratamentul cu Myleran la fetite preadolescente intarzie instalarea pubertatii, datorita insuficientei ovariene. in experimente pe animale s-a evidentiat ca Myleran interfera cu spermatogeneza, si exista raportari clinice despre sterilitate, azoospermie si atrofie testiculara la pacientii de sex masculin.Sarcina si alaptare: la fel ca pentru toate medicamentele citostatice, trebuie recomandate masuri adecvate de contraceptie atunci cand oricare dintre parteneri urmeaza tratament cu Myleran. Daca este posibil, utilizarea Myleran-ului trebuie evitata in sarcina, in special in primul trimestru. In orice caz, trebuie ca posibilele beneficii ale tratamentului pentru mama sa depaseasca posibilele riscuri pentru fat. Nu se cunoaste daca Myleran sau metaboliti ai sai se excreta in laptele matern. Mamele care urmeaza tratament cu Myleran nu trebuie sa alapteze.

Reactii adverse
Cea mai importanta reactie adversa a Myleran-ului este depresia maduvei osoase, in mod particular trombocitopenia. Reactii gastrointestinale: la dozele terapeutice pot aparea rar reactii adverse gastrointestinale precum greata, varsaturi si diaree, dar care se pot ameliora prin divizarea dozelor. Efecte pulmonare: rareori poate aparea fibroza pulmonara interstitiala difuza cu dispnee progresiva si tuse persistenta neproductiva, de obicei dupa un tratament prelungit mai multi ani. Tabloul histologic include modificari atipice ale epiteliului alveolar si bronhiolar precum si prezenta de celule gigante cu nuclei mari hipercromatici. Odata toxicitatea pulmonara instalata, prognosticul este prost chiar daca se intrerupe tratamentul cu Myleran, iar administrarea de corticosteroizi nu ajuta prea mult. Instalarea este de obicei insidioasa, dar poate fi si acuta. Patologia pulmonara poate fi complicata si de infectiile supraadaugate. Osificarile pulmonare si calcificarile distrofice au fost de asemenea observate. Este posibil ca radioterapia ulterioara sa amplifice afectarea pulmonara subclinica produsa de Myleran, iar alti agenti citotoxici pot produce toxicitate pulmonara suplimentara. Reactii cutanate: hiperpigmentarea este cea mai comuna reactie cutanata si apare la 5-10% din pacienti. Cel mai adesea apare pe gat, partea superioara a trunchiului, mameloane, abdomen si crestele palmare. in unele cazuri, dupa tratament indelungat cu Myleran, hiperpigmentarea apare ca parte dintr-un sindrom clinic ce mimeaza insuficienta suprarenala (boala addison); este caracterizat prin stare de rau, astenie severa, anorexie, pierdere in greutate, greata, varsaturi si hiperpigmentarea pielii dar fara semne biochimice de insuficienta suprarenala, si fara hiperpigmentarea mucoaselor sau alopecie. Cateodata sindromul dispare daca se intrerupe tratamentul cu Myleran. Alte reactii cutanate rare pot fi: urticarie, eritem multiform, eritem nodos, alopecie, porfirie cutanata, rash "allopurinol-type", uscaciune si fragilitate excesiva a pielii cu anhidroza completa, uscaciunea mucoasei bucale si cheiloza. S-a observat de asemenea sindromul Sjgren. O exagerare a efectelor radiatiilor asupra pielii a fost observata la pacientii care au fost supusi radioterapiei curand dupa doze mari de Myleran. Reactii hepatice: ocazional poate aparea icter colestatic si disfunctii hepatice, dar Myleran nu este considerat a avea o hepatotoxicitate semnificativa la dozele terapeutice. Oricum, examenele anatomopatologice postmortem ale pacientilor care au fost tratati cu doze mici de Myleran timp de cel putin 2 ani pentru leucemie granulocitara cronica au evidentiat fibroza centrolobulara sinusoidala. Asocierea Myleranului cu thioguanina determina hepatotoxicitate importanta (vezi "Interactiuni medicamentoase"). Dupa tratamentul cu doze mari de Myleran s-a observat aparitia de hiperbilirubinemie, icter, ocluzia venei hepatice, fibroza centrolobulara sinusoidala cu atrofie hepatocelulara si necroza. Efecte oculare: in timpul tratamentului cu Myleran s-au observat modificari ale cristalinului si cataracta, care pot fi bilaterale; s-a raportat si deteriorarea corneei dupa transplant de maduva osoasa precedat de tratament cu doze mari de Myleran. Efecte diverse: la unii pacienti, care au primit doze mari de Myleran, au aparut convulsii. Tamponada cardiaca a fost raportata la un mic numar de pacienti cu talasemie care au primit doze mari de Myleran. Ca efecte secundare ale Myleranului au fost mentionate ginecomastia, miastenia gravis si cistita hemoragica. O seama de modificari histologice si citologice cum ar fi displazia generalizata cu afectarea epiteliului colului uterin, bronhiolar si a altor epitelii, au fost observate in urma tratamentului cu Myleran. Majoritatea raportarilor se refera la tratamentele de lunga durata, dar anomalii epiteliale tranzitorii au fost observate si dupa tratamente de scurta durata, cu doze mari de Myleran.