Leucovorin, tablete

Informatii prospect Leucovorin, tablete

Compozitie
O tableta contine ca ingredient activ 19,06 mg de Folinat de calciu × 5H2O echivalent cu 16,20 mg Folinat de calciu forma anhidra, echivalent cu 15 mg acid folinic.

Indicatii
terapia intensiva de protectie (“de salvare”) cu leucovorin Folinat de calciu este indicata dupa dozele mari de metotrexat administrate intr-o terapie citotoxica (ex. osteosarcom). Folinatul de calciu mai este indicat pentru diminuarea toxicitatii si combaterea efectelor in caz de eliminare anormala a Metotrexat-ului sau a unei supradozari de antagonisti ai acidului folic. Leucovorin Folinat de calciu este indicat si in tratamentul anemiei megaloblastice datorate deficientei de acid folic. Contraindicatii: leucovorin Folinat de calciu reprezinta o terapie inadecvata intr-o anemie pernicioasa sau alt tip de anemie megaloblastica secundara deficientei de vitamina b12. O remisie hematologica poate aparea in timp ce manifestarile neurologice continua sa progreseze.

Recomandari
In tratamentul supradozarii accidentale cu antagonisti ai acidului folic, Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat cat de repede posibil. Cand intervalul dintre administrarea antifolatului (Metotrexat) si Leucovorin Folinat de calciu creste, eficacitatea Leucovorinului in contracararea toxicitatii scade. Monitorizarea concentratiei serice de Metotrexat este esentiala in determinarea dozei optime si duratei de tratament cu Leucovorin Folinat de calciu. Intarzierea excretiei de Metotrexat poate fi cauzata de acumularea fluidului in spatiul trei (ex. ascita, revarsat pleural), insuficienta renala sau hidratare inadecvata. In aceste circumstante doze mai mari de leucovorin sau administrarea sa prelungita sunt indicate. Doze mai mari decat cele recomandate pentru uzul oral trebuie administrate intravenos. leucovorin Folinat de calciu poate creste toxicitatea 5 Fluorouracilului. S-a raportat exitus datorita enterocolitei severe, diareei si deshidratarii la pacientii varstnici care au primit saptamanal leucovorin si 5 fluorouracil. Concomitent au fost prezente granulocitopenie si febra la cativa, dar nu la toti pacientii. Convulsii si/sau sincope au fost rareori intalnite la pacientii cu cancer care primeau Leucovorin, de obicei in asociere cu fluorpirimidin si mai frecvent la cei cu metastaze SNC sau alti factori predispozanti; totusi o relatie cauzala nu a fost stabilita.

Precautii
Generale: Administrarea parenterala este de preferat celei orale in caz ca pacientul prezinta varsaturi sau deficiente in absorbtia Folinatului de calciu. Leucovorin Folinat de calciu nu are efect in caz de toxicitate de alt tip decat cea hematologica secundara terapiei cu Metotrexat (ex. nefrotoxicitate datorata precipitarii medicamentului si/sau a metabolitului in rinichi). Deoarece leucovorin Folinatul de calciu creste toxicitatea fluorouracilului, terapia de asociere leucovorin Folinat de calciu/5 fluorouracil pentru tratamentul cancerului colorectal avansat trebuie administrata sub supravegherea medicului specializat in chimioterapia cu antimetaboliti. O atentie speciala trebuie acordata in tratamentul pacientilor cu cancer colorectal debilitati sau varstnici, acestia fiind supusi unui risc crescut al toxicitatii severe medicamentoase.
Teste de laborator: La pacientii tratati cu leucovorin ca urmare a terapiei cu metotrexat, inclusiv in supradozarea inadecvata sau afectarea eliminarii metotrexatului, trebuie determinate nivelurile serice de creatinina si metotrexat la intervale de 24 ore. Doza de Leucovorin trebuie ajustata functie de rezultatul testelor de laborator. La pacientii tratati cu Leucovorin Folinat de calciu in asociere cu 5 Fluorouracil trebuie sa se determine hemoleucograma cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor inainte de fiecare tratament. In timpul primelor doua cicluri de tratament, hemoleucograma si numaratoarea trombocitelor trebuie repetate saptamanal si apoi la fiecare ciclu cand este anticipata limita inferioara a leucocitelor. Electrolitii si functiile hepatice trebuie testate inainte de fiecare tratament pentru primele 3 cicluri, apoi la fiecare al doilea ciclu.
Modificarile dozei de 5 Fluorouracil trebuie instituite, dupa cum urmeaza, in functie de toxicitate:

Diaree si/sau Stomatita	Leucocite/mm3	Trombocite/mm3	Doza de 5 Fu
Moderata	1000-1 900	25-75 000	scadere 20%
Severa	< 1 000	< 25 000	scadere 30%

Daca nu apare toxicitatea, doza de 5 Fluorouracil poate creste cu 10%.
Tratamentul este contraindicat cand numarul de leucocite este sub 4 000/mm3 si trombocitele sub 130 000/mm3. Daca testele de laborator nu ating aceste nivele in doua saptamani, tratamentul trebuie intrerupt. Bolnavii trebuie urmariti inainte de fiecare tratament prin examinare fizica si examen radiologic la nevoie. Tratamentul trebuie intrerupt cand exista evidenta clara de progresie tumorala.
Interactiuni medicamentoase: Acidul folic in doze mari poate impiedica efectul antiepileptic al fenobarbitalului, fenitoinului si primidonei si creste frecventa convulsiilor la copiii predispusi. Studii preliminare la animal si om au aratat ca mici cantitati de Leucovorin Folinat de calciu administrate sistemic patrund in LCR ca 5-metil tetrahidrofolat care la om raman cu 1-3 ordine de marime mai scazute decat concentratia de Metotrexat administrat intrarahidian. Cu toate acestea, doze mari de Leucovorin Folinat de calciu pot reduce eficacitatea Metotrexatului administrat intrarahidian. Leucovorin Folinat de calciu poate creste toxicitatea 5-Fluorouracilului (vezi Recomandari).
Sarcina si alaptare: Studii de reproducere la animal, efectuate pe iepuri si sobolani la doze cel putin 50 de ori doza la om, n-au relevat nici o afectare a fatului datorata Leucovorinului. Cu toate acestea, nu exista studii adecvate si bine controlate la femeia gravida. Pentru ca studiile pe animal nu reflecta raspunsul la om, acest medicament va fi folosit in sarcina numai daca este absolut necesar. Nu se cunoaste daca acest medicament este excretat in laptele de mama. Din cauza ca multe medicamente sunt eliminate in lapte, atentie marita trebuie acordata Leucovorinului cand este administrat mamei care alapteaza.
Efecte asupra capacitatii de conducere auto si de manevrare a utilajelor: Nu se cunosc.
Supradozare: O cantitate crescuta de Leucovorin poate anula efectul antagonistilor de acid folic.

Reactii adverse
Dupa administrare orala si parenterala de Leucovorin au fost raportate sensibilizare alergica, reactii anafilactoide si urticarie. Nu au mai fost atribuite alte reactii adverse folosirii Leucovorinului ca atare.

Proprietati farmacologice
Leucovorin Folinat de calciu este unul din multiplii derivati activi, chimic redusi ai acidului folic. Este folosit ca antidot pentru medicamentele care actioneaza ca antagonisti ai acidului folic. Mai este cunoscut ca acid folinic, Citrovorum factor, sau acid 5-formil - 5, 6, 7, 8 tetrahidrofolic.

Proprietati farmacodinamice
Leucovorin este un amestec de diastereoizomeri de derivati 5 formil ai acidului tetrahidrofolic (THF). Compusul biologic activ al amestecului este (-) - L isomer, cunoscut ca Citrovorum factor sau (-) - acid folinic. Leucovorinul nu necesita reducerea de catre reductaza dihidrofolatului pentru a participa la reactii folosind folati ca sursa de nucleu de “un-carbon”. L Leucovorin /L-5 formil-THF este metabolizat rapid via 5,10 metenil THF apoi 5,10 metilen THF la 7,5 metil THF. 7,5 metil THF poate la randul sau sa fie metabolizat pe alte cai din nou la 5,10 metilen THF, care este transformat la 5 metil-THF intr-o reactie ireversibila, catalizata enzimatic folosind cofactori ca FADH2 si NADPH. Administrarea Leucovorinului poate impiedica efectele terapeutice si toxice ale antagonistilor acidului folic (ex. Metotrexat) care actioneaza prin inhibarea dihidrofolat reductazei. In schimb, Leucovorinul poate creste efectele terapeutice si toxice ale fluoropiri midinelor folosite in terapia oncologica, ca 5-Fluorouracilul. Administrarea concomitenta a Leucovorinului nu pare sa altereze farmacocinetica 5-Fluorouracilului. 5 Fluorouracilul este metabolizat la acid fluordeoxiuridilic care se leaga si inhiba timidilat sintetaza (o enzima importanta in procesul de replicare si reparare a ADN-ului). Leucovorinul este rapid convertit la un alt folat redus, 5,10-metilen-THF, care actioneaza la stabilizarea legarii acidului fluorodeoxiuridilic de timidilat sintetaza si prin aceasta crescand inhibitia acestei enzime.

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala Leucovorinul este rapid absorbit si se adauga totalului de folati redusi din organism. Cresterea plasmatica si serica a activitatii folatilor redusi (determinata microbiologic cu Lactobacillus casei) dupa administrare orala de Leucovorin este predominant datorata 5-metil-THF -ului. Dupa doze de 20 mg de Leucovorin, media concentratiilor maxime de folati redusi in ser a fost de:
Tablete: 364 , 12,1 ng/ml la 2, 0,07 ore
Solutie orala: 375, 12,8 ng/ml la 2,1 ,0,11 ore
Parenteral: 355 , 17,2 ng/ml la 0,96 , 0,10 ore
Timpul de injumatatire plasmatic a 5 formil THF a fost de 1,5 ,0,08 ore si cel al 5-metil-THF a fost de 3 , 0,09 ore. Tabletele orale produc o biodisponibilitate echivalenta (diferenta de 8%) cu a administrarii parenterale. Solutia parenterala determina o biodisponibilitate egala cu cea a tabletelor, cand se administreaza oral (diferenta de 2%). Absorbtia orala de Leucovorin este saturabila la doze peste 25 mg. Biodisponibilitatea aparenta a Leucovorinului a fost de 97% pentru 25 mg, 75% pentru 50 mg si 37% pentru 100 mg.
Lista excipientilor: Lactoza, celuloza microcristalina, amidon glicolat de sodiu, amidon de porumb, stearat de magneziu. Incompatibilitati: Nu se cunosc.

Mod de administrare
Leucovorin Folinat de calciu, tablete, este destinat numai administrarii orale. Din cauza ca absorbtia este un proces saturabil, nu se recomanda administrarea orala la doze mai mari de 25 mg. Terapia de “salvare” cu Leucovorin Folinat de calciu dupa doze mari de Metotrexat: Indicatiile se bazeaza pe doza de Metotrexat de 12-15 g/m2 suprafata corp administrat prin perfuzie intravenoasa timp de 4 ore (vezi Metotrexat "Lederle"). Terapia cu doze de 15 mg Leucovorin (aproximativ 10 mg/m2 suprafata corp) la 6 ore, pentru 10 doze, incepe la 24 ore dupa inceperea perfuziei cu Metotrexat. In prezenta toxicitatii gastrointestinale, greata si voma, Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat parenteral. Nivelele de creatinina si Metotrexat trebuie determinate cel putin 1 data pe zi. Administrarea Leucovorinului, hidratarea si alcalinizarea urinei (pH  7) trebuie continuate pana cand concentratia de Metotrexat este sub 5 ´ 10-8 M. (0,05 micromolar). Doza trebuie ajustata sau terapia de “salvare” extinsa in functie de: Situatia clinica Date de laborator: Doza de Leucovorin si durata tratamentului Eliminare normala de Metotrexat Nivelul seric de Metotrexat de aproximativ 10 micromolar la 24 ore, 1 micromolar la 48 ore si mai putin de 0,2 micromolar la 72 ore 15 mg PO, i.m. sau i.v la 6 h timp de 60 h (10 doze dupa 24 h de la inceputul perfuziei cu Metotrexat) Eliminare tardiva intarziata de Metotrexat Nivelul seric de Metotrexat ramane mai mare de 0,2 micromolar la 72 h si mai mare de 0,05 micromolar la 96 h dupa administrare Se continua cu 15 mg p.o., i.m. sau i.v. la 6 h pana cand nivelul de Metotrexat este mai mic de 0,05 micromolar Eliminare precoce intarziata si/sau evidentierea unei afectiuni acute renale Nivelul seric Metotrexat mai mare sau egal de 50 mi-cromolar la 24 h, sau mai mare sau egal de 5 micromolar la 48 h dupa administrare sau o crestere mai mare sau egala cu 100% a creatininei serice la 24 h dupa administrarea Metotrexat (ex. o crestere de la 0,5 mg/dl la mai mult sau egal cu 1 mg/dl) 150 mg i.v. la 3 h pana cand nivelul Metotrexat este mai mic sau egal cu 1 micromolar.Apoi 15 mg la 3 h pana cand nivelul Metotrexat este mai mic de 0,05 micromolar. Pacientii care manifesta o eliminare precoce intarziata a Metotrexatului este posibil sa dezvolte insuficienta renala reversibila. In afara de o terapie adecvata cu Leucovorin Folinat de calciu, acesti pacienti necesita continuarea hidratarii, alcalinizarea urinei si o monitorizare atenta a electrolitilor si fluidelor pana cand nivelul Metotrexatului a scazut sub 0,05 micromolar si insuficienta renala s-a rezolvat. Anumiti bolnavi vor avea modificari ale eliminarii Metotrexatului sau ale functiei renale dupa administrarea de Metotrexat, care sunt semnificative dar mai putin severe decat afectarile descrise in tabelul de mai sus. Aceste afectari pot fi sau nu asociate cu toxicitate clinica semnificativa. Daca toxicitatea clinica semnificativa este observata, terapia de “salvare” cu Leucovorin Folinat de calciu trebuie extinsa pentru alte 24 h (total de 14 doze pentru 84 h) in ciclurile ulterioare de terapie. Posibilitatea ca pacientul sa ia alte medicamente care interactioneaza cu Metotrexatul (ex. medicatii care interfera cu eliminarea de Metotrexat sau cu legarea de albumina serica) trebuie totdeauna luata in considerare cand sunt observate anomalii de laborator sau semne clinice toxice. Afectarea eliminarii Metotrexatului sau supradozare inadecvata: Pot fi folosite aceleasi doze si scheme de administrare. Cu toate acestea administrarea de Leucovorin Folinat de calciu trebuie sa inceapa cat mai curand dupa ce este recunoscuta supradozarea inadecvata. anemia megaloblastica datorata deficientei de acid folic: Doze zilnice de 5 pana la 15 mg de leucovorin Folinat de calciu. Uz pediatric: vezi : interactiuni medicamentoase. Valabilitate: 3 ani. Conservare: A se pastra intre 15 si 30C. A se feri de lumina.

Forma de prezentare
Flacon de sticla de culoarea chihlimbarului, clasa hidrolitica III. Blister: Folie dura de aluminiu / folie de acoperire de aluminiu PVDC.
Leucovorin tablete de 15 mg: Marimea flaconului 10 ´ 1 tableta, 30 ´ 1 tableta.
Leucovorin 10: Folinat de calciu × 5 H2O, solutie injectabila: 1 fiola cu 1 ml solutie.
Leucovorin 30: Folinat de calciu × 5 H2O, solutie injectabila: 1 fiola cu 3 ml solutie.
Leucovorin 50: Folinat de calciu × 5 H2O, solutie injectabila: 1 fiola cu 5 ml solutie.
Leucovorin 300: Folinat de calciu × 5 H2O, solutie injectabila: 1 flacon perfuzabil cu 30 ml solutie.