Karvea

Informatii prospect Karvea

Ce este Karvea si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Karvea este indicat la adulti pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
De asemenea, este indicat in tratamentul afectarii renale la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala si
diabet zaharat de tip II, in cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive.

Mod de administrare

Doze
Doza uzuala initiala si de intretinere recomandata este de 150 mg irbesartan, administrata o data pe zi,
cu sau fara alimente. in general, Karvea in doza de 150 mg irbesartan o data pe zi asigura un control
mai bun al tensiunii arteriale in intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg irbesartan. Cu toate
acestea, se poate lua in considerare initierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe zi, in special la
pacientii hemodializati si la pacientii cu varsta peste 75 ani.

La pacientii a caror afectiune este insuficient controlata cu 150 mg irbesartan administrat o data pe zi,
doza de Karvea poate fi crescuta la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive. in mod
special, s-a demonstrat ca asocierea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu
Karvea.

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul trebuie initiat cu doza de 150 mg
irbesartan administrata o data pe zi, care se creste pana la 300 mg irbesartan o data pe zi, aceasta fiind
doza de intretinere cea mai adecvata pentru tratamentul afectarii renale. Beneficiul la nivel renal
pentru Karvea la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 s-a demonstrat pe baza unor studii in
care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, dupa cum a fost
necesar, pentru a atinge tensiunea arteriala tinta.

Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala: nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii
hemodializati trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (75 mg irbesartan).

Insuficienta hepatica: nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara
pana la moderata. Nu exista experienta clinica la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Pacienti varstnici: cu exceptia pacientilor cu varsta peste 75 ani, la care tratamentul poate fi initiat cu
doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.
Copii si adolescenti: siguranta si eficacitatea Karvea la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au
fost stabilite.

Mod de administrare
Pentru utilizare orala.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Trimestrele II si III de sarcina.

Precautii

Hipovolemie: in special dupa prima doza, poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica la pacientii
cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu, consecutive tratamentului intensiv cu diuretice, dietei
hiposodate, diareei sau varsaturilor. Astfel de afectiuni trebuie corectate inaintea administrarii de
Karvea.

Hipertensiune arteriala renovasculara: in cazul in care pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale
sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care afecteaza
sistemul renina-angiotensina-aldosteron exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si
insuficienta renala. Cu toate ca acest risc nu s-a dovedit pentru Karvea, un efect similar trebuie
anticipat dupa administrarea antagonistilor receptorilor pentru angiotensina II.

Insuficienta renala si transplant renal: atunci cand Karvea este utilizat la pacientii cu insuficienta
renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice a potasiului si creatininei.
Nu exista experienta privind administrarea Karvea la pacienti cu transplant renal recent.

Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si boala renala: intr-o analiza a rezultatelor unui studiu
efectuat la pacienti cu boala renala avansata, efectele irbesartanului, atat asupra evenimentelor renale
cat si asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme in toate subgrupurile. Efectele au aparut mai
putin favorabile, in special, la femei si la subiectii de alta rasa decat cea alba.

Hiperkaliemie: ca si in cazul altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensinaaldosteron, hiperkaliemia poate sa apara in timpul tratamentului cu Karvea, in special in prezenta insuficientei renale, proteinuriei cu semnificatie clinica datorata bolii renale diabetice si/sau
insuficientei cardiace. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei la pacientii cu risc.

Litiu: nu este recomandata asocierea litiului cu Karvea.
Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: ca si in cazul altor vasodilatatoare,
se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie
hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar: in general pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, la
medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De
aceea, nu se recomanda folosirea Karvea.

Generale: la pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea
sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva
severa sau cu afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina
II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau
rareori, cu insuficienta renala acuta. Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea
excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica,
poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

Asa cum s-a observat si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul si
ceilalti antagonisti ai angiotensinei par mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de
culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorita prevalentei mai mari a unor concentratii
plasmatice mici de renina in populatia hipertensiva de culoare.

Sarcina: Antagonistii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), nu trebuie initiati in timpul sarcinii.
Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, pacientele care
planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au
un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constata prezenta sarcinii,
tratamentul cu ARA II trebuie intrerupt imediat, si daca este cazul trebuie inceputa terapie alternativa.

Lactoza: acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la
galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa
utilizeze acest medicament.

Copii si adolescenti: irbesartanul a fost studiat la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani dar pana
cand vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sustine extinderea
utilizarii la copii.

Interactiuni medicamentoase

Diuretice si alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creste efectele hipotensive ale
irbesartanului; cu toate acestea, Karvea a fost administrat in conditii de siguranta in asociere cu alte
antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu actiune de lunga durata si
diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie si risc
de hipotensiune arteriala atunci cand se initiaza tratamentul cu Karvea.

Suplimente de potasiu si diuretice care economisesc potasiu: pe baza experientei cu alte medicamente
care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a diureticelor care
economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituentilor de sare care contin potasiu sau a
altor medicamente care pot creste kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la cresterea kaliemiei si,
de aceea, nu este recomandata.

Litiu: in timpul tratamentului care asociaza litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Pana in prezent, efecte similare sau
raportat foarte rar pentru irbesartan. De aceea, aceasta asociere nu este recomandata.
Daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.

Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci cand se administrareaza antagonisti ai receptorilor pentru
angiotensina II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adica inhibitori selectivi ai COX 2, acid
acetilsalicilic (> 3 g/zi) si antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate sa apara scaderea efectului
antihipertensiv.

Ca si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitenta de
antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul
de deteriorare a functiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii
kaliemiei, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceasta asociere trebuie
administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie
monitorizata functia renala dupa initierea acestei tratamentului asociat si, ulterior, periodic.

Informatii suplimentare despre interactiunile irbesartanului: in studiile clinice, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influentata de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat in
principal de catre CYP2C9 si in mai mica masura, prin glucurono-conjugare. Nu s-au observat
interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative in cazul administrarii de irbesartan cu
warfarina, un medicament metabolizat de catre CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor
CYP2C9, cum ar fi rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu
a fost modificata prin administrarea concomitenta de irbesartan.

Sarcina si alaptarea

Sarcina:
Folosirea ARA II nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina. Folosirea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina.

Confirmarea epidemiologica in ceea ce priveste riscul de teratogenicitate dupa expunerea la inhibitori
ECA in primul trimestru de sarcina nu a fost convingatoare; totusi, nu poate fi exclusa o crestere mica
a riscului. in timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu
Antagonisti ai Receptorilor pentru Angiotensina II (ARA II), un risc similar poate sa existe pentru
aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu un Antagonist al

Receptorilor pentru Angiotensina II (ARA II) este considerata esentiala, pacientele care planifica sa
ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de
siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este cunoscuta prezenta sarcinii, tratamentul
cu ARA II trebuie intrerupt imediat, si daca este cazul trebuie inceputa terapie alternativa.

Este cunoscut faptul ca expunerea la terapia cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina
induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, osificarea intarziata a craniului)
si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperpotasemie).

Daca s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin
ecografie a functiei renale si a craniului.
Copiii ai caror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune.

Alaptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karvea in timpul alaptarii, nu se recomanda
administrarea Karvea si sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine
stabilite in timpul alaptarii, in special atunci cand sunt alaptati nou-nascuti sau sugari prematuri.
Nu se cunoaste daca irbesartanul sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice la sobolani au evidentiat excretia irbesartanului sau a
metabolitilor acestuia in lapte.

Fertilitatea
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati si nici asupra puilor acestora
pana la doze care determina primele semne de toxicitate la parinti.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca irbesartanul sa afecteze
aceasta capacitate. in cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in
considerare ca in timpul tratamentului pot aparea vertij sau oboseala.

Reactii adverse posibile

In studiile clinice controlate cu placebo, la pacienti cu hipertensiune arteriala, incidenta totala a
evenimentelor adverse nu a prezentat diferente intre grupul tratat cu irbesartan (56,2%) si grupul la
care s-a administrat placebo (56,5%). intreruperile tratamentului din cauza oricarui eveniment advers,
clinic sau paraclinic, au fost mai putin frecvente la pacientii tratati cu irbesartan (3,3%) decat la cei la
care s-a administrat placebo (4,5%). Incidenta evenimentelor adverse nu a fost dependenta de doza (in
intervalul dozelor recomandate), de sex, varsta, rasa sau de durata tratamentului.

La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala, s-au raportat ameteli
ortostatice si hipotensiune arteriala ortostatica la 0,5% dintre pacienti (adica mai putin frecvent), dar
mai mult decat la placebo.

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse care au fost raportate in studiile clinice controlate cu
placebo, in cadrul carora s-a administrat irbesartan la 1965 pacienti. Termenii marcati cu asterisc (*) se
refera la reactiile adverse care au fost raportate suplimentar si mai mult decat la placebo la > 2% dintre
pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica.

Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1.000 si < 1/100); rare
(≥ 1/10.000 si < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000). in functie de frecventa, reactiile adverse sunt
prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse raportate suplimentar dupa punerea pe piata a medicamentului sunt, de asemenea,
enumerate. Aceste reactii provin din raportarile spontane.

Tulburari ale sistemului imunitar:
Cu frecventa necunoscuta: reactii de hipersensibilitate precum angioedem, eruptii cutanate,
urticarie.

Tulburari metabolice si de nutritie:
Cu frecventa necunoscuta: hiperkaliemie.

Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: ameteli, ameteli ortostatice*
Cu frecventa necunoscuta: vertij, cefalee.

Tulburari acustice si vestibulare:
Cu frecventa necunoscuta: acufene.

Tulburari cardiace:
Mai putin frecvente: tahicardie.

Tulburari vasculare:
Frecvente: hipotensiune ortostatica *
Mai putin frecvente: valuri de caldura asociate cu inrosirea fetei.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
Mai putin frecvente: tuse.

Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: greata/varsaturi
Mai putin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis
Cu frecventa necunoscuta: disgeuzie.

Tulburari hepatobiliare:
Mai putin frecvente: icter
Cu frecventa necunoscuta: hepatita, modificari ale functiei hepatice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Cu frecventa necunoscuta: vasculita leucocitoclastica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Frecvente: dureri musculo-scheletice*
Cu frecventa necunoscuta: artralgie, mialgie (in unele cazuri asociate cu cresterea concentratiilor
plasmatice de creatin-kinaza), crampe musculare.

Tulburari renale si ale cailor urinare:
Cu frecventa necunoscuta: alterarea functiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficienta renala
acuta, la pacientii cu risc.

Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Mai putin frecvente: disfunctie sexuala.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Frecvente: oboseala
Mai putin frecvente: durere toracica.

Investigatii diagnostice:
Foarte frecvente: Hiperkaliemia* s-a observat mai frecvent la pacientii diabetici tratati cu irbesartan, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) a aparut la 29,4% dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan in doza de 300 mg si la 22% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 46,3% dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan si la 26,3% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo.

Frecvente: la subiectii tratati cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) cresteri semnificative ale creatin-kinazei plasmatice. Niciuna dintre cresteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic. La 1,7% dintre pacientii hipertensivi cu nefropatie diabetica avansata, tratati cu irbesartan, s-a observat o scadere a hemoglobinei*, fara semnificatie clinica.

Copii si adolescenti:
Intr-un studiu randomizat care a inclus 318 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta
cuprinsa intre 6 si 16 ani, s-au observat urmatoarele reactii adverse in saptamana a 3-a a fazei dubluorb: cefalee (7,9%), hipotensiune arteriala (2,2%), ameteli (1,9%), tuse (0,9%). in saptamana 26 a
fazei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente modificari ale testelor de laborator observate au fost
cresterea creatininei (6,5%) si valori crescute ale CK la 2% dintre copii.

Supradozaj

In urma expunerii adultilor la doze de pana la 900 mg irbesartan/zi, timp de 8 saptamani, nu s-a
evidentiat toxicitate. in caz de supradozaj, manifestarile cele mai probabile sunt hipotensiunea arteriala
si tahicardia; de asemenea, poate sa apara si bradicardia. Nu sunt disponibile informatii specifice
privind tratamentul supradozajului cu Karvea. Pacientul trebuie atent supravegheat iar tratamentul
trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau
efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza carbune activat.
Irbesartanul nu este hemodializabil.

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti pentru angiotensina II.

Mecanism de actiune: Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor pentru
angiotensina II (tip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Se considera ca irbesartanul blocheaza
toate actiunile angiotensinei II mediate prin receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de
sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor angiotensinei II (AT1) determina
cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia nu este modificata semnificativ de irbesartan administrat in monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-si exercita activitatea.

Eficacitate clinica:
Irbesartanul scade tensiunea arteriala, cu modificarea minima a frecventei cardiace. Scaderea tensiunii
arteriale este dependenta de doza, cu o tendinta de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg
irbesartan, administrate in priza unica zilnica. Dozele cuprinse intre 150-300 mg irbesartan, o data pe
zi, scad valorile tensiunii arteriale in clinostatism sau in pozitie sezanda, dupa 24 ore de la
administrare (inaintea dozei urmatoare), in medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolica/diastolica), scadere
care este superioara celei observate dupa administrarea de placebo.

Reducerea maxima a tensiunii arteriale se obtine la 3-6 ore dupa administrare si efectul antihipertensiv
se mentine timp de cel putin 24 ore. Dupa 24 ore, la dozele recomandate, scaderea tensiunii arteriale
este inca de 60-70% din scaderea maxima a tensiunii arteriale diastolice si sistolice. O doza zilnica de
150 mg irbesartan, administrata in priza unica, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale dupa
24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare) si asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore
similare cu cele produse de administrarea aceleiasi doze zilnice totale, fractionate in doua prize.

Efectul antihipertensiv al Karvea se manifesta in 1-2 saptamani, efectul maxim fiind observat la 4-6
saptamani de la initierea tratamentului. Efectele antihipertensive se mentin in timpul tratamentului de
lunga durata. Dupa intreruperea tratamentului, tensiunea arteriala revine treptat la valorile initiale.
intreruperea tratamentului nu declanseaza hipertensiune arteriala de rebound.

Efectele antihipertensive ale irbesartanului si diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacientii la care
hipertensiunea arteriala nu este controlata in mod adecvat cu irbesartan administrat in monoterapie,
asocierea unei doze mici de hidroclorotiazida (12,5 mg) la irbesartan, in priza unica zilnica, produce o
scadere mai marcata a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, dupa 24 ore de la administrare
(inaintea dozei urmatoare), de 7-10/3-6 mm Hg (sistolica/diastolica).

Eficacitatea Karvea nu este influentata de varsta sau sex. Ca si in cazul celorlalte medicamente care
actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns
considerabil mai slab la irbesartan administrat in monoterapie. In cazul in care irbesartanul se
administreaza in asociere cu o doza mica de hidroclorotiazida (de exemplu, 12,5 mg/zi), raspunsul
antihipertensiv al pacientilor de culoare se apropie de cel al pacientilor de rasa caucaziana.
Nu exista niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.

Copii si adolescenti
Scaderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg (scazut), 1,5 mg/kg (mediu) si 4,5 mg/kg (ridicat) a fost
evaluata prin dozarea controlata a irbesartanului pe o perioada de 3 saptamani la 318 pacienti
hipertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii si adolescenti cu
varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani. La sfarsitul celor trei saptamani, scaderea principala fata de valoarea
initiala in variabila de eficacitate principala, prin stabilizarea tensiunii arteriale sistolice (SeSBP) a fost
de 11,7 mm Hg (doze scazute), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doze ridicate). Nu au aparut
diferente semnificative intre aceste doze.

Modificarea principala a tensiunii arteriale diastolice minime stabilizate (SeDBP) a fost urmatoarea: 3,8 mm Hg (doze scazute), 3,2 mm Hg (doze medii), 5,6 mm Hg (doze crescute). Dupa inca o perioada de doua saptamani, in care pacientii au fost randomizati din nou fie cu substanta activa fie cu placebo, pacientii la care s-a administrat placebo au prezentat o crestere de 2,4 si 2,0 mm Hg a SeSBP si SeDBP comparativ cu +0,1 si respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu pacientii tratati cu toate dozele de irbesartan.

Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2 cu afectiune renala:
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidentiaza ca irbesartanul incetineste
progresia afectiunii renale la pacientii cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie
clinica. IDNT a fost un studiu de morbiditate si mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
comparat Karvea, amlodipina si placebo. Efectele Karvea pe termen lung (in medie 2,6 ani) asupra
progresiei afectiunii renale si asupra mortalitatii de orice cauza au fost studiate la 1715 pacienti
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg/zi si creatininemie cuprinsa in intervalul
1,0-3,0 mg/dl. La pacienti s-au administrat doze progresive, in functie de tolerabilitate, incepand cu
75 mg irbesartan pana la o doza de intretinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipina pana la
10 mg amlodipina sau placebo. in toate grupurile de tratament, pacientilor li s-au administrat, in
general, 2 pana la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante)
pentru a ajunge la tensiunea arteriala predefinita drept tinta, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scadere cu
10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, daca valoarea initiala a acesteia era > 160 mm Hg. saizeci la
suta (60%) dintre pacientii din grupul placebo au atins aceasta valoare a tensiunii arteriale tinta, iar din
grupurile irbesartan si amlodipina 76% si respectiv 78%. In obiectivul primar combinat, irbesartanul a
redus semnificativ riscul relativ, constand in dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al
nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauza. Aproximativ 33% dintre pacientii din grupul
irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% si 41% in grupurile placebo,
respectiv amlodipina [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) si reducerea
riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale
ale obiectivului primar, nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii de orice cauza, in timp ce s-a
observat o tendinta pozitiva de reducere a SFN si o reducere semnificativa in ceea ce priveste dublarea
valorii creatininemiei.

Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au tinut cont de sex, rasa, varsta, durata
bolii diabetice, valorile initiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei si albuminuriei. in subgrupurile
alcatuite din femei si din pacienti de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populatia
totala studiata, nu s-a evidentiat un beneficiu renal, cu toate ca intervalele de incredere nu l-au exclus.

De asemenea, pentru obiectivul secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale si nonletale,
nu au existat diferente intre cele trei grupuri din populatia totala studiata, cu toate ca s-a
constatat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal la femei si o scadere a incidentei
infarctului miocardic non-letal la barbati, in grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La
femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipina s-a observat o crestere a incidentei
infarctului miocardic non-letal si a accidentului vascular cerebral in timp ce spitalizarea impusa de
insuficienta cardiaca a fost redusa in populatia totala studiata. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nicio
explicatie adecvata pentru aceste constatari la femei.

Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" evidentiaza ca irbesartanul in doza de 300 mg intarzie progresia catre proteinurie
cu semnificatie clinica la pacientii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate,
dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie
(30-300 mg/zi) si functie renala normala (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la barbati si < 1,1 mg/dl la femei).
Studiul a evaluat efectele Karvea pe termen lung (2 ani) asupra progresiei catre proteinurie cu
semnificatie clinica – rata excretiei urinare a albuminei (REUA) > 300 mg/zi si o crestere a REUA cu
cel putin 30% din valoarea initiala.

Tensiunea arteriala predefinita drept tinta a fost ≤ 135/85 mm Hg. Daca a fost necesar, s-au adaugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzand inhibitorii ECA, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si blocantii dihidropiridinici ai canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale tinta. In timp ce, la toate grupurile de tratament, sau atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai putini au fost pacientii care au atins obiectivul final de proteinurie cu semnificatie clinica in grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrandu-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare.

Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s-a observat o ameliorare concomitenta a ratei filtrarii glomerulare (RFG). Incetinirea progresiei catre proteinurie cu semnificatie clinica a fost evidenta inca din primele trei luni de tratament si a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normala (< 30 mg/zi) a fost mai frecventa in grupul Karvea 300 mg (34%) comparativ cu grupul placebo
(21%).

Proprietati farmacocinetice
Irbesartanul este bine absorbit dupa administrarea orala: studiile de biodisponibilitate absoluta au
determinat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitenta cu alimentele nu influenteaza
semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ
96%, cu o legare neglijabila de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distributie este de
53-93 l. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din
radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuita irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este
metabolizat hepatic prin glucurono-conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este
glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidentiat ca irbesartanul este oxidat
in principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450, izoenzima CYP3A4 avand un efect neglijabil.

Irbesartanul prezinta o farmacocinetica lineara proportionala cu doza, la doze cuprinse intre 10 mg
pana la 600 mg. S-a observat ca, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime
recomandate), absorbtia orala nu mai creste proportional cu doza; mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut. Concentratiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore dupa administrarea orala.

Clearanceul total si cel renal este de 157-176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in primele 3 zile dupa initierea unui tratament cu administrare in priza unica zilnica. Se observa o
acumulare limitata a irbesartanului in plasma (< 20%) dupa administrari repetate de doze unice zilnice.

Intr-un studiu, la femeile hipertensive, s-au observat concentratii plasmatice de irbesartan putin mai
mari. Cu toate acestea, nu au fost diferente in ceea ce priveste timpul de injumatatire plasmatica si
acumularea irbesartanului. Nu este necesara ajustarea dozelor la femei. Valorile ariei de sub curba
concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si ale concentratiei plasmatice maxime (Cmax) pentru
irbesartan au fost putin mai mari la pacientii varstnici (≥ 65 ani) comparativ cu subiectii tineri (18-40
de ani). Cu toate acestea, timpul de injumatatire prin eliminare nu a fost modificat semnificativ. Nu
este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.

Irbesartanul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara si renala. Dupa administrarea orala sau
intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regaseste in urina iar
restul in materiile fecale. Mai putin de 2% din doza se excreta in urina, sub forma de irbesartan
nemodificat.

Copii si adolescenti
Farmacocinetica irbesartanului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi dupa administrarea unor doze
zilnice unice si multiple (2 mg irbesartan/kg) pana la doza maxima zilnica de 150 mg irbesartan timp
de patru saptamani. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluati prin comparatie cu farmacocinetica de la
adult (doisprezece copii peste 12 ani, noua copii cu varsta intre 6 si 12 ani). Rezultatele au evidentiat
ca Cmax, ASC si vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacientii adulti la care
s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitata de irbesartan (18%) in plasma s-a
observat in urma administrarii repetate in doze unice zilnice.

Insuficienta renala: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la
pacientii cu insuficienta renala sau la cei hemodializati. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa.
Insuficienta hepatica: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la
pacientii cu insuficienta hepatica usoara-moderata.

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare comprimat contine 75 mg de irbesartan.
Excipient: lactoza monohidrat 15,37 mg pe comprimat.

Lista excipientilor
Celuloza microcristalina
Croscarmeloza sodica
Lactoza monohidrat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Amidon de porumb pregelatinizat
Poloxamer 188

Ambalaj

Comprimate.
Comprimate albe sau aproape albe, biconvexe, ovale, avand o inima gravata pe o fata si numarul 2771
inscriptionat pe cealalta fata.
Cutie cu 14 comprimate in blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 28 comprimate in blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 comprimate in blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 98 comprimate in blistere din PVC/PVDC/Aluminiu.
Cutie cu 56 x 1 comprimat in blistere din PVC/PVDC/Aluminiu perforate pentru eliberarea unei
unitati dozate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.