Javlor

Informatii prospect Javlor

Ce este Javlor si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Javlor este indicat in monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom cu celule
tranzitionale, in stadiu avansat sau metastazat, la nivelul tubului urotelial, dupa esecul regimului
anterior pe baza de platina.
Eficacitatea si siguranta vinfluninei nu au fost studiate la pacientii cu status de performanta > 2.

Mod de administrare

Tratamentul cu vinflunina trebuie initiat sub supravegherea atenta a unui medic specializat in
utilizarea chimioterapiei anticanceroase si este destinat doar sectiilor specializate in administrarea
chimioterapiei antineoplazice.

Inainte de fiecare ciclu de tratament, trebuie efectuata o monitorizare adecvata a hemogramei
complete pentru a verifica numarul absolut de neutrofile (ANC), trombocite si hemoglobina, deoarece
neutropenia, trombocitopenia si anemia sunt reactii adverse frecvente ale vinfluninei.

Doze
Doza recomandata este de 320 mg/m2 vinflunina, sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 20
minute, la intervale de 3 saptamani.

In cazul unui status de performanta WHO/ECOG (SP) 1 sau SP 0 si inainte de iradierea pelvisului,
tratamentul trebuie initiat cu o doza de 280 mg/m2. Daca nu se observa aparitia unei toxicitati
hematologice in timpul primului ciclu de tratament, ce ar impune amanarea tratamentului sau
reducerea dozei, doza initiala va fi marita la 320 mg/m2, la intervale de 3 saptamani pentru
urmatoarele cicluri de tratament.

Medicatie recomandata administrata concomitent
Dupa fiecare administrare de vinflunina, se recomanda utilizarea laxativelor si a masurilor dietetice,
inclusiv hidratarea orala, pentru o perioada cuprinsa intre 1 si 5 sau 7 zile pentru a preveni constipatia.

Intarzierea dozei sau intreruperea administrarii din cauza toxicitatii

Tabelul 1: Intarzierea dozei pentru ciclurile urmatoare datorita toxicitatii

Toxicitate: Neutropenie (ANC < 1000 /mm3) sau Trombocitopenie (numarul trombocitelor < 100,000/mm3) - Ziua 1 de administrare a tratamentului: - intarziere pana la recuperare (ANC > 1,000/mm3 si numarul trombocitelor > 100,000/mm3) si ajustati doza daca este cazul
- intreruperea administrarii daca recuperarea nu a avut loc in decurs de 2 saptamani.

Toxicitate: Toxicitatea organului: moderata, severa sau punand in pericol viata - Ziua 1 de administrare a tratamentului: - intarziere pana la recuperare in cazul unei toxicitati reduse sau in cazul lipsei toxicitatii sau pana la gradul initial si ajustati doza daca este cazul
- intreruperea administrarii daca recuperarea nu a avut loc in decurs de 2 saptamani.

Toxicitate: Cardiopatie ischemica la pacienti cu antecedente de infarct miocardic sau angina pectorala - Ziua 1 de administrare a tratamentului: intreruperea administrarii

Ajustarile dozelor in functie de toxicitate

Toxicitate: (NCI CTC v 2.0)* - Neutropenie gradul 4 (ANC< 500/mm3)>7 zile - Doza initiala de vinflunina de 320 mg/m2 (primul eveniment): 280 mg/m2; Al doilea aveniment consecutiv: 250 mg/m2; Al treilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate: (NCI CTC v 2.0)* - Neutropenie febrila (ANC< 1000/mm3 si febra > 38,5 grade Celsius) - Doza initiala de vinflunina de 320 mg/m2 (primul eveniment): 280 mg/m2; Al doilea aveniment consecutiv: 250 mg/m2; Al treilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate: (NCI CTC v 2.0)* - Mucozita sau constipatie gradul 2 ≥5 zile sau de grad >3 cu orice durata 1) - Doza initiala de vinflunina de 320 mg/m2 (primul eveniment): 280 mg/m2; Al doilea aveniment consecutiv: 250 mg/m2; Al treilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate: (NCI CTC v 2.0)* - Orice alta toxicitate cu gradul > 3 (severa sau care pune in pericol
viata) (cu exceptia gradului 3, caracterizat prin varsaturi sau greata) - Doza initiala de vinflunina de 320 mg/m2 (primul eveniment): 280 mg/m2; Al doilea aveniment consecutiv: 250 mg/m2; Al treilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment: intreruperea definitiva a tratamentului.

*Institutul Oncologic National, Criterii de toxicitate comune versiunea 2.0 (NCI-CTC v 2.0)
1) Constipatia NCI CTC de gradul 2 necesita laxative. Gradul 3 inseamna o constipatie puternica ce necesita o evacuare manuala sau o clisma. Gradul 4 este definita ca o obstructie sau megacolon toxic. Mucozita de gradul 2 este definita ca „moderata”, cea de gradul 3 este „severa”, iar cea de gradul 4 „pune viata in pericol”
2) Greata NCI CTC de gradul 3 este definita ca o cantitate nesemnificativa, necesitand fluide administrate intravenos. Varsaturile de gradul trei inseamna >6 episoade in 24 de ore in timpul pretratamentului sau necesitatea de fluide administrate intravenos.

Grupuri speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta hepatica
S-a efectuat un studiu de faza I privind farmacocinetica si toleranta la pacientii cu functii hepatice
modificate. Farmacocinetica vinfluninei nu a fost modificata la pacientii respectivi, totusi in functie de modificarile parametrilor biologici hepatici determinate de administrarea vinfluninei (gama glutamil-transferaza (GGT), transaminaze, bilirubina), recomandarile privind dozajul sunt urmatoarele:

- Nu este necesara nicio ajustare a dozei la urmatorii pacienti:
- cei cu un timp de protrombina > 70% VN (valoarea normala) si care prezinta cel putin unul dintre urmatoarele criterii: [ LSVN (Limita superioara a valorii normale) < bilirubina < 1,5xLSVN si/sau 1,5xLSVN < transaminazele < 2,5xLSVN si/sau LSVN < GGT < 5xLSVN].
- cei cu transaminaze ≤ 2,5xLSVN (< 5xLSVN numai in cazul metastazelor hepatice)

- Doza recomandata de vinflunina este de 250 mg/m2 administrata o data la 3 saptamani la pacientii cu
insuficienta hepatica usoara (Clasa A in clasificarea Child-Pugh) sau la pacientii cu un timp de
protrombina > 60% VN si 1,5xLSVN < bilirubina < 3xLSVN si care prezinta cel putin unul dintre
urmatoarele criterii: [ transaminazele > LSVN si/sau GGT > 15xLSVN].

- Doza recomandata de vinflunina este de 200 mg/m2 administrata o data la 3 saptamani la pacientii cu
insuficienta hepatica moderata (Clasa B in clasificarea Child-Pugh) sau la pacientii cu un timp de
protrombina > 50% VN si bilirubina > 3xLSVN si transaminazele > LSVN si GGT > LSVN.

Vinflunina nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C in clasificarea
Child-Pugh) sau la pacientii cu un timp de protrombina 5xLSVN sau cu
transaminaze izolate >2,5xLSVN ( ≥ 5xLSVN numai in cazul metastazelor hepatice) sau cu
GGT>15xLSVN.

Pacienti cu insuficienta renala
In cadrul studiilor clinice, pacientii cu ClCr (clearance-ul creatininei) > 60 ml/min au fost inclusi si
tratati cu dozelor recomandate.

La pacientii cu insuficienta renala moderata (40 ml/min < ClCr < 60 ml/min), doza recomandata este
de 280 mg/m2, la intervale de 3 saptamani.

La pacientii cu insuficienta renala severa (20 ml/min < ClCr < 40 ml/min), doza recomandata este de
250 mg/m2, la intervale de 3 saptamani.

Pentru ciclurile urmatoare, doza trebuie ajustata in caz de evenimente toxice, conform tabelului 3
prezentat mai jos.

Pacienti varstnici (≥ 75 de ani)
Nu este necesara o modificare a dozei asociata varstei la pacientii sub 75 de ani.
Dozele recomandate la pacientii de la 75 de ani in sus sunt urmatoarele:
- la pacientii de la 75 de ani in sus, dar sub 80 de ani, doza de vinflunina care trebuie administrata este
de 280 mg/m2 odata la 3 saptamani;
- la pacientii de 80 de ani si peste 80 de ani, doza de vinflunina care trebuie administrata este de 250
mg/m2 odata la 3 saptamani.

Pentru alte cicluri, doza trebuie ajustata in eventualitatea toxicitatilor, dupa cum se arata in tabelul 3
de mai jos:
Tabelul 3: Ajustarea dozei datorata toxicitatii la pacientii varstnici sau cu insuficienta renala

Toxicitate (NCI CTC v 2.0)* - Neutropenie gradul 4 (ANC < 500/mm3) > 7 zile; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 250 mg/m2 (primul eveniment) 225 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate (NCI CTC v 2.0)* - Neutropenie febrila (ANC < 1.000/mm3 si febra > 38,5 grade Celsius); Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 250 mg/m2 (primul eveniment) 225 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate (NCI CTC v 2.0)* - Mucozita sau constipatie gradul 2 > 5 zile sau gradul > 3 orice durata; Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului; Doza initiala de vinflunina de 250 mg/m2 (primul eveniment) 225 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului.

Toxicitate (NCI CTC v 2.0)* - Orice alta toxicitate cu gradul > 3 (severa sau care pune in pericol viata) (cu exceptia gradului 3 caracterizat prin varsaturi sau greata 2); Doza initiala de vinflunina de 280 mg/m2 (primul eveniment): 250 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului;
Doza initiala de vinflunina de 250 mg/m2 (primul eveniment) 225 mg/m2; Al doilea eveniment consecutiv: intreruperea definitiva a tratamentului.

*Institutul Oncologic National, Criterii de toxicitate comune versiunea 2.0 (NCI-CTC v 2.0)
1) Constipatia NCI CTC de gradul 2 necesita laxative . Gradul 3 inseamna o constipatie puternica ce necesita o evacuare manuala sau o clisma. Gradul 4 este definita ca o obstructie sau megacolon toxic . Mucozita de gradul 2 este definita ca „moderata”, cea de gradul 3 este „severa”, iar cea de gradul 4 „pune viata in pericol”
2) Greata NCI CTC de gradul 3 este definita ca o cantitate nesemnificativa, necesitand fluide administrate intravenos. Varsaturile de gradul trei inseamna >6 episoade in 24 de ore in timpul pretratamentului sau necesitatea de fluide administrate intravenos.

Copii si adolescenti
Nu exista indicatii relevante privind utilizarea Javlor la copii si adolescenti.

Mod de administrare
Precautii care trebuie aplicate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Javlor trebuie diluat inainte de administrare. Javlor este destinat unei singure utilizari.
Javlor TREBUIE administrat EXCLUSIV intravenos. Javlor trebuie administrat sub forma unei
perfuzii intravenoase cu durata de 20 minute si NU administrat intravenos in bolus.

Pentru administrarea vinfluninei pot fi folosite fie linii periferice fie un cateter central. Vinflunina
poate provoca iritatie venoasa daca medicamentul este perfuzat intr-o vena periferica.
in cazul unor vene sclerozate sau de mici dimensiuni, limfedemului sau punctionarii recente a
aceleiasi vene, utilizarea unui cateter central este solutia optima. Pentru evitarea extravazarii, este
important ca acul sa fie introdus corect inainte de inceperea perfuzarii.

Pentru a spala vena, administrarea Javlor diluat trebuie intotdeauna urmata de perfuzarea unui volum
cel putin egal de solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de glucoza 50 mg/ml
(5%).

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau alti alcaloizi din vinca.
Infectii recente (in decurs de 2 saptamani) sau acute severe.
Valoarea initiala a ANC < 1500/mm3 pentru prima administrare, valoarea initiala ANC < 1000/mm3
pentru administrarile ulteriore
Numarul trombocitelor < 100000/mm3
Alaptare.

Precautii

Toxicitate hematologica
Neutropenia, leucopenia, anemia si trombocitopenia sunt reactii adverse frecvente ale vinfluninei.
Trebuie efectuata o monitorizare adecvata a hemogramei complete pentru verificarea numarului
absolut de neutrofile (ANC), trombocite si hemoglobina inainte de fiecare perfuzie cu vinflunina.

Administrarea de vinflunina este contraindicata la pacienti cu valoarea initiala ANC < 1500/mm3 sau
cu numarul trombocitelor contraindicata la pacienti cu valoarea initiala ANC < 1000/mm3 sau numarul trombocitelor
Doza recomandata trebuie redusa la pacientii cu toxicitate hematologica.

Tulburari gastro-intestinale:
Cazuri de constipatie de gradul ≥ 3 au aparut la 15,3% din pacientii tratati. Constipatia NCI CTC de
gradul 3 este definita ca o constipatie puternica ce necesita o evacuare manuala sau o clisma.
Constipatia de gradul 4 este definita ca o obstructie sau megacolon toxic. Constipatia este reversibila
si poate fi prevenita prin folosirea masurilor dietetice speciale, cum ar fi hidratarea orala si consumul
de fibre si administrarea de laxative stimulente sau care inmoaie scaunul pentru o perioada cuprinsa
intre 1 si 5 sau 7 zile de la debutul ciclului de tratament. Pacientii cu risc mare de constipatie
(tratament concomitent cu opioide, carcinom peritoneal, masa abdominala, anterior unor interventii
chirurgicale majore la nivelul abdomenului) trebuie tratati cu un laxativ osmotic din ziua 1 pana in
ziua 7 de tratament, o data pe zi, inainte de micul dejun.

In cazul constipatiei de gradul 2, definita ca una care necesita laxative cu durata de 5 zile sau mai
mult, sau de grad > 3 cu orice durata, doza de vinflunina trebuie ajustata.
In cazul unei toxicitati gastro-intestinale de grad > 3 (cu exceptia varsaturilor si senzatiei de greata)
sau a mucozitei (gradul 2 cu durate de 5 zile sau mai mult, sau grad > 3 cu orice durata), se impune
ajustarea dozei. Gradul 2 este definit ca toxicitate „moderata”, gradul 3 ca toxicitate „severa”, iar
gradul 4 este toxicitatea care „pune viata in pericol”.

Tulburari cardiace
Dupa administrarea vinfluninei s-au observat cateva cazuri de prelungire a intervalului QT. Acest
efect poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, desi nu au fost observate aritmii
ventriculare la administrarea vinfluninei. Totusi, Javlor trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu risc
proaritmic crescut (de exemplu cu insuficienta cardiaca congestiva, antecedente cunoscute de
prelungire a intervalului QT, hipokaliemie). Nu se recomanda folosirea concomitenta a doua sau mai multe medicamente care determina prelungirea intervalului QT/QTc.

Se recomanda prudenta deosebita in cazul administrarii vinfluninei la pacientii cu antecedente de
infarct miocardic/ischemie sau angina pectorala. Evenimentele cardiace ischemice pot aparea mai ales la pacientii cu afectiuni cardiace subiacente. Prin urmare, pacientii carora li se administreaza Javlor, trebuie monitorizati atent de catre medic pentru depistarea producerii evenimentelor cardiace. Sunt necesare masuri de precautie la pacientii cu antecedente de boli cardiace, iar raportul beneficiu/risc trebuie evaluat periodic, cu atentie. Trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu vinflunina la pacientii la care se produce ischemie cardiaca.

Sindrom encefalopatic posterior reversibil (PRES)
Au fost observate cazuri de PRES dupa administrarea de vinflunina.
Simptomele clinice tipice sunt variate: neurologice (cefalee, confuzie, crize convulsive tulburari de
vedere), sistemice (hipertensiune arteriala) si gastro-intestinale (greata, varsaturi).

Semnele radiologice constau in modificari ale substantei albe in regiunea posterioara a encefalului. La
pacientii care prezinta simptome de PRES trebuie monitorizata tensiunea arteriala. Pentru confirmarea
diagnosticului se recomanda utilizarea tehnicilor imagistice pentru vizualizarea encefalului.

Semnele clinice si radiologice se remit rapid, de obicei, fara sechele, dupa intreruperea tratamentului.
intreruperea tratamentului cu vinflunina trebuie luata in considerare la pacientii care prezinta semne
neurologice de PRES.

Hiponatremie
Hiponatremie severa, inclusiv cazurile provocate de sindromul secretiei inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH), a fost observata la utilizarea vinfluninei (vezi pct. 4.8). A.adar, in timpul
tratamentului cu vinflunina este recomandata monitorizarea periodica a concentra.iei serice de sodiu.

Insuficienta hepatica
Doza recomandata trebuie redusa la pacientii cu insuficienta hepatica.

Insuficienta renala
Doza recomandata trebuie redusa la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa.

Pacienti varstnici (>75 de ani)
Doza recomandata trebuie redusa la pacientii de la 75 de ani in sus.

Interactiuni
Trebuie evitata utilizarea concomitenta a vinfluninei cu inhibitori sau inductori CYP3A4 cu potenta
mare.

Administrare
Administrarea intratecala a Javlor poate conduce la apari.ia decesului.
Daca este perfuzata printr-o vena periferica, vinflunina poate induce gradul 1 (22% din pacienti,
14,1% din ciclurile de tratament), gradul 2 (11,0% din pacienti, 6,8% din cicluri) sau gradul 3 (0,8%
din pacienti, 0,2% din cicluri) de iritatie venoasa. Toate cazurile s-au rezolvat rapid, fara a fi nevoie
de intreruperea tratamentului.

Contraceptie
Pacientii de sex masculin si feminin cu potential fertil trebuie sa foloseasca o metoda eficace de
contraceptie, in timpul tratamentului si pana la 3 luni dupa ultima administrare de vinflunina.

Interactiuni medicamentoase

Studiile in vitro evidentiaza faptul ca vinflunina nu prezinta nici efecte inductoare asupra CYP1A2,
CYP2B6 sau CYP3A4 si nici efecte inhibitoare asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4.

Studiile in vitro au indicat ca vinflunina este un substrat Pgp ca alti alcaloizi din vinca, dar cu o
afinitate mai mica. Prin urmare, riscurile de interactiuni semnificative din punct de vedere clinic sunt
putin probabile.

Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice la pacientii tratati cu vinflunina in asociere cu
cisplatina, carboplatina, capecitabina sau gemcitabina.
Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica la pacienti cand vinflunina a fost administrata in
combinatie cu doxorubicina. Totusi, aceasta combinatie a fost asociata cu un risc deosebit de ridicat
de toxicitate hematologica.

Un studiu de faza I de evaluare a efectului tratamentului cu ketoconazol (un inhibitor potent al
CYP3A4) asupra caracteristicilor farmacocinetice ale vinfluninei a indicat faptul ca administrarea
concomitenta a ketoconazolului (doza zilnica de 400 mg oral timp de 8 zile) a determinat o crestere de
30% si 50% a expunerii sanguine la vinflunina, respectiv la metabolitul sau, 4-O-deacetil-vinflunin
(DVFL).

Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta a vinfluninei si a inhibitorilor (cum ar fi ritonavir,
ketoconazol, itraconazol si suc de grapefruit) sau a inductorilor (cum ar fi rifampicina si Hypericum
perforatum (sunatoare)) potenti ai CYP3A4, deoarece acestia pot creste sau reduce concentratiile
vinfluninei si ale DVFL.

Trebuie evitata folosirea concomitenta a vinfluninei cu alte medicamente care determina prelungirea
intervalului QT/QTc.

S-a observat o interactiune farmacocinetica intre vinflunina si doxorubicina pegilata/lipozomala,
determinand o crestere aparenta intre 15% si 30% a expunerii la vinflunina si o scadere aparenta de 2-
3 ori a ASC a doxorubicinei, in timp ce pentru doxorubicinol, concentratiile metabolitului nu au fost
afectate. Potrivit studiului in vitro, asemenea modificari ar putea avea legatura cu adsorbtia
vinfluninei la nivelul lipozomilor si cu o distributie sanguina modificata a ambilor compusi. Prin
urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestui tip de asociere.

In cadrul unui studiu in vitro, a fost sugerata o posibila interactiune (inhibarea usoara a metabolizarii
vinfluninei) cu paclitaxel si docetaxel (substraturi CYP3) . Pana in prezent, nu s-au efectuat studii
clinice specifice privind asocierea vinfluninei cu acesti compusi.
Folosirea concomitenta a opioidelor ar putea creste riscul aparitiei constipatiei.

Sarcina si alaptarea

Contraceptia la barbati si femei
Pacientii de sex masculin si feminin trebuie sa foloseasca o metoda eficace de contraceptie pana la 3
luni de la intreruperea tratamentului cu vinflunina.

Sarcina
Nu exista date privind utilizarea vinfluninei la femeie gravide. Studiile la animale au evidentia efecte
embriotoxice si teratogene. Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la animale si a actiunii farmacologice a medicamentului, exista un risc potential de aparitie a anomaliilor embrionare si fetale.

Prin urmare, vinflunina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut
necesar. Daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului, trebuie informata cu privire la riscurile la care este supus fatul si trebuie monitorizata cu atentie. Trebuie avuta in vedere consilierea genetica. De asemenea, consilierea genetica este recomandata si pacientilor care doresc sa aiba copii dupa finalizarea terapiei.

Alaptarea
Nu se cunosc date privind excretia vinfluninei sau a metabolitilor sai in laptele uman. Din cauza
efectelor foarte nocive potentiale asupra sugarilor, alaptarea este contraindicata in timpul
tratamentului cu vinflunina.

Fertilitatea
Pacientii trebuie sfatuiti inainte de tratament pentru conservarea spermei, intrucat exista posibilitatea
infertilitatii ireversibile provocate de terapia cu vinflunina.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Javlor poate cauza reactii adverse cum este fatigabilitatea (foarte frecvent) sau ametelile (frecvent)
care pot avea o influenta usoara pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca
prezinta orice reactii adverse cu impact potential asupra capacitatii de a desfasura aceste activitati.

Reactii adverse posibile

Rezumatul profilului de siguranta
Cel mai frecvent intalnite reactii adverse legate de tratament raportate in doua studii clinice de faza II
si intr-un studiu clinic de faza III la pacientii cu carcinom urotelial cu celule tranzitionale (450 de
pacienti tratati cu vinflunina) au fost: tulburari hematologice, in principal neutropenie si anemie;
tulburari gastro-intestinale, mai ales constipatie, anorexie, greata, mucozita/stomatita, varsaturi, dureri
abdominale si diaree; si tulburari generale, cum ar fi astenie/oboseala.

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel
Reactiile adverse sunt prezentate in continuare clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de
gravitate (NCI CTC versiunea 2.0). Frecventa reactiilor adverse este definita conform urmatoarei
conventii: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (> 1/1000 si
< 1/100); rare (> 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu
poate fi estimata pe baza datelor disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse
sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 4 Reactii adverse observate la pacientii cu carcinom urotelial cu celule tranzitionale
tratati cu vinflunina:

Infectii si infestari
Frecvente: Infectie neutropenica, infectii (virale, bacteriene, fungice)
Mai putin frecvente: Sepsis neutropenic.

Tumori benigne, maligne si nespecificate
Mai putin frecvente: Durere de cauza tumorala a).

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie
Frecvente: Neutropenie febrila.

Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: Hipersensibilitate.

Tulburari endocrine
Mai putin frecvente: Sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH) a).

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Hiponatremie, scaderea apetitului
Frecvente Deshidratare.

Tulburari psihice
Frecvente: Insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Neuropatie senzoriala periferica
Frecvente: Sincopa, cefalee, ameteli, nevralgie, disgeuzie, neuropatie
Mai putin frecvente: Neuropatie motorie periferica.

Tulburari oculare
Mai putin frecvente: Tulburari vizuale.

Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente: Otalgii
Mai putin frecvente: Vertij, tinitus.

Tulburari cardiace
Frecvente: Tahicardie
Mai putin frecvente: Ischemie miocardica, infarct miocardic.

Tulburari vasculare
Frecvente: Hipertensiune arteriala, tromboza venoasa, flebita, hipotensiune arteriala.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse
Mai putin frecvente: Sindrom de detresa respiratorie acuta, dureri faringolaringeale.

Tulburari gastrointestinale
Foarte frecvente: Constipatie, dureri abdominale, varsaturi, greata, stomatita, diaree
Frecvente: Ileus, disfagie, afectiuni bucale, dispepsie
Mai putin frecevnte: Odinofagia, tulburari gastrice, esofagita, afectiuni gingivale.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie
Frecvente: Eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit, hiperhidrozaFrecvente"
Mai putin frecvente: Xerodermie, eritem.

Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Mialgie
Frecvente: Slabiciune musculara, atralgie, dorsalgii, dureri la nivelul maxilarelor, dureri ale extremitatilor, dureri osoase, dureri musculoscheletice.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Insuficienta renala.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Astenie/oboseala, reactii la nivelul locului de punctionare, febra
Frecvente: Dureri toracice, frisoane, durere, edem
Mai putin frecvente: Extravazare.

Investigatii diagnotice
Foarte frecvente: Scadere in greutate
Foarte frecvente: Scadere in greutate, cresterea valorii transaminazelor.

Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: Crestere in greutate.

a) reactii adverse raportate din experienta dupa punerea pe piata
b) frecventa calculata pe baza studiilor clinice non-TCCU

Reactii adverse in cazul tuturor indicatiilor terapeutice
Reactiile adverse care apar la pacientii cu carcinom urotelial cu celule tranzitionale si la pacientii cu
alte boli care nu sunt insotite de aceasta indicatie si cu reactii potential grave sau adverse, care sunt
efecte de clasa ale alcaloizilor din Vinca, sunt prezentate in continuare:

Tulburari hematologice si limfatice
Neutropenia de grad 3/4 a fost observata la 43,8% din pacienti. Anemiile si trombocitopeniile severe
au fost mai putin frecvente (8,8% respectiv 3,1%). Neutropenia febrila, definita prin ANC < 1000/mm3 si febra > 38,5 grade Celsius, cu origine necunoscuta, fara o infectie clinica documentata din punct de vedere microbiologic (NCI CTC versiunea 2.0) a fost observata la 5,2% din pacienti. Neutropenia
de grad 3/4 a fost observata la 2,8% din pacienti.
Per global, 8 pacienti (0,6% din populatia tratata) au decedat din cauza infectiilor, complicatii ale
neutropeniei.

Tulburari gastro-intestinale
Constipatia este un efect de clasa al alcaloizilor din Vinca: 11,8% din pacienti au prezentat constipatie
severa in timpul tratamentului cu vinflunina. Ileusul de grad 3/4 a fost raportat la 1,9% din pacienti,
fiind reversibil prin ingrijire medicala. Constipatia necesita ingrijire medicala.

Tulburari ale sistemului nervos
Neuropatia periferica senzoriala este un efect de clasa al alcaloizilor din Vinca. Gradul 3 al bolii a
fost raportat la 0,6% din pacienti. Toti pacientii au fost vindecati in timpul studiului.
A fost raportate cazuri rare de Sindrom Encefalopatic Posterior Reversibil.

Tulburari cardiovasculare
Tulburarile cardiace sunt recunoscute ca fiind efect de clasa ale alcaloizilor din Vinca. Infarctul
miocardic si ischemia au fost raportate la 0,5% din pacienti, iar majoritatea acestora au prezentat
antecedente cardiovasculare sau alti factori de risc. Un pacient a murit in urma infarctului miocardic
iar un altul in urma unui stop cardiorespirator.
S-au observat cateva cazuri de prelungire a intervalului QT dupa administrarea de vinflunina.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Dispneea a aparut la 3,2% din pacienti, dar rar a fost severa (gradul 3/4: 1,2%).
Brohospasmul a fost raportat la un pacient tratat cu vinflunina pentru o alta indicatie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Principala reactie toxica datorata unei supradoze cu vinflunina este mielosupresia, cu risc de infectie
severa.

Nu se cunoaste niciun antidot pentru supradozajul de vinflunina. in cazul unui supradozaj, pacientul
trebuie internat intr-o unitate specializata, iar functiile vitale trebuie monitorizate cu atentie. Trebuie
instituite alte masuri adecvate, cum sunt transfuziile de sange, administrarea de antibiotice si factori
de crestere.

Informatii suplimentare

Compozitie

Un ml de concentrat contine 25 mg vinflunina (sub forma de ditartrat).
Un flacon a 2 ml concentrat contine 50 mg vinflunina (sub forma de ditartrat).
Un flacon a 4 ml concentrat contine 100 mg vinflunina (sub forma de ditartrat).
Un flacon a 10 ml concentrat contine 250 mg vinflunina (sub forma de ditartrat).

Ambalaj

Concentrat pentru solutie perfuzabila ( concentrat steril)
Solutie transparenta, incolora pana la galben pal.