Isentress

Informatii prospect Isentress

Ce este Isentress si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

ISENTRESS este indicat in asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infectiei
cu virusul imunodeficientei umane (HIV-1), la adulti, adolescenti, copii, copii mici si sugari incepand
cu varsta de 4 saptamani.

Mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiei cu HIV.

Doze
ISENTRESS trebuie utilizat in asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active.

Adulti
Doza recomandata este de 400 mg (un comprimat) de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti
In cazul unei greutati corporale de cel putin 25 kg, doza recomandata este de 400 mg (un comprimat)
de doua ori pe zi. in cazul in care nu poate fi inghitit un comprimat, luati in considerare comprimatul
masticabil.

ISENTRESS este disponibil si sub forma de comprimate masticabile pentru copii cu greutate
corporala de cel putin 11 kg si sub forma de granule pentru suspensie orala pentru sugari si copii mici
incepand cu varsta de 4 saptamani si greutate corporala de cel putin 3 kg pana la mai putin de 20 kg.
Pentru informatii suplimentare referitoare la doze, consultati RCP-ul european pentru comprimatul
masticabil si granulele pentru suspensia orala.

Doza maxima pentru comprimatul masticabil este de 300 mg de doua ori pe zi. Deoarece formularile
nu sunt bioechivalente, nici comprimatele masticabile, nici granulele pentru suspensia orala nu trebuie
inlocuite cu comprimatul de 400 mg. Comprimatele masticabile si granulele pentru suspensia orala nu au fost studiate la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani) sau adulti infectati cu HIV.

Varstnici
Informatiile privind utilizarea raltegravir la varstnici sunt limitate. De aceea,
ISENTRESS trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei.

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, nu este necesara ajustarea dozei. Nu au
fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii raltegravir la pacienti cu afectiuni hepatice
subiacente severe. De aceea, ISENTRESS trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu insuficienta
hepatica severa.

Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite inca siguranta si eficacitatea administrarii raltegravir la sugari cu varsta sub
4 saptamani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orala.
ISENTRESS 400 mg comprimate poate fi administrat cu sau fara alimente.
Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte din cauza modificarilor anticipate in profilul
farmacocinetic.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

Precautii

Pacientii trebuie informati ca tratamentul actual antiretroviral nu vindeca infectia HIV si nu s-a
demonstrat ca impiedica transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sange. Desi s-a
demonstrat ca supresia virala eficienta cu tratament antiretroviral reduce substantial riscul de
transmitere pe cale sexuala, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate masuri de precautie in conformitate cu ghidurile nationale.

In ansamblu, a fost observata o variabilitate considerabila a farmacocineticii raltegravir atat la nivelul
aceluiasi subiect, cat si intre subiecti diferiti.

Raltegravirul are o bariera genetica de rezistenta relativ scazuta. De aceea, oricand este posibil,
raltegravirul trebuie administrat cu alte doua TAR active pentru a reduce la minimum potentialul de
esec al raspunsului virusologic si de dezvoltare a rezistentei.

La pacienti netratati anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului sunt
limitate la utilizarea in asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptaza (INRT)
(emtricitabina si fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie
A fost raportata depresia, inclusiv ideatie si comportamente suicidare, mai ales la pacientii cu
antecedente de depresie sau boala psihica. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de
depresie sau boala psihica.

Insuficienta hepatica
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii raltegravir la pacienti cu afectiuni hepatice
subiacente severe. De aceea, ISENTRESS trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu insuficienta
hepatica severa.

Pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv cu hepatita cronica prezinta o frecventa crescuta
de tulburari ale functiei hepatice in timpul tratamentului antiretroviral combinat si trebuie monitorizati
corespunzator practicii standard. In cazul in care exista dovezi pentru agravarea bolii hepatice la acesti
pacienti, trebuie luata in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Pacientii cu hepatita cronica B sau C, tratati cu terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc
crescut pentru reactii adverse hepatice severe si cu potential letal.

Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroza mai ales la pacientii cu boala cauzata de HIV in stadiu avansat si/sau expunere
indelungata la terapie antiretrovirala combinata. Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului
in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Sindromul de reactivare imuna
La pacientii infectati cu HIV, cu deficienta imuna severa in momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate aparea o reactie inflamatorie la infectii asimptomatice sau reziduale cu
germeni oportunisti, determinand stari clinice grave sau agravarea simptomelor. in mod caracteristic,
astfel de reactii s-au observat in decursul primelor saptamani sau luni de la initierea TARC. Exemple
relevante sunt retinita cauzata de cytomegalovirus, infectii micobacteriene generalizate si/sau
localizate si pneumonie cauzata de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii).
Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si instituit tratament cand este necesar.

De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) in stabilirea
reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.

Antiacide
Administrarea ISENTRESS concomitent cu antiacide pe baza de aluminiu si magneziu a avut ca
rezultat scaderea concentratiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea ISENTRESS
concomitent cu antiacide pe baza de aluminiu si/sau magneziu nu este recomandata.

Rifampicina
Administrarea ISENTRESS concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfat
glucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicina) trebuie facuta cu precautie.
Rifampicina scade concentratiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaste impactul asupra eficacitatii
raltegravir. Cu toate acestea, daca este inevitabila administrarea concomitenta cu rifampicina, se poate
lua in considerare dublarea dozei de ISENTRESS la adulti. Nu exista date pentru a ghida
administrarea ISENTRESS concomitent cu rifampicina la pacienti cu varsta sub 18 ani.

Miopatie si rabdomioliza
S-au raportat cazuri de miopatie si rabdomioliza. A se utiliza cu precautie la pacientii care au avut
antecedente de miopatie sau rabdomioliza sau care prezinta orice risc predispozant incluzand utilizarea
de alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afectiuni.

Reactii cutanate severe si de hipersensibilitate
Au fost raportate reactii cutanate severe, care pot pune viata in pericol si reactii cutanate letale la
pacientii care utilizeaza ISENTRESS, in majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente
asociate cu aceste reactii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica
toxica. De asemenea, au fost raportate reactii de hipersensibilitate si care s-au manifestat prin eruptie
cutanata tranzitorie, simptome generale si, uneori, disfunctie de organ, incluzand insuficienta hepatica.

Se intrerupe imediat tratamentul cu ISENTRESS si alte medicamente suspectate daca apar semne sau
simptome de reactii cutanate severe sau reactii de hipersensibilitate (incluzand, dar nelimitandu-se la,
eruptie cutanata tranzitorie severa sau eruptie cutanata tranzitorie insotita de febra, stare generala de
rau, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivita, edem facial,
hepatita, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizata starea clinica incluzand aminotransferazele
hepatice si trebuie initiat tratamentul corespunzator. intarzierea opririi tratamentului cu ISENTRESS
sau cu alte medicamente suspectate dupa aparitia eruptiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca
rezultat o reactie care pune viata in pericol.

Eruptie cutanata tranzitorie
Eruptia cutanata tranzitorie a aparut mai frecvent la pacienti tratati anterior carora li s-au administrat
scheme terapeutice continand ISENTRESS si darunavir in comparatie cu pacientii carora li s-a
administrat ISENTRESS fara darunavir sau darunavir fara ISENTRESS.

Lactoza
Comprimatele filmate de ISENTRESS contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de
intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu
trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni medicamentoase

Studiile in vitro arata ca raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu
inhiba CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu determina
inductia CYP3A4 si nu inhiba transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de
asteptat ca raltegravir sa influenteze farmacocinetica medicamentelor care reprezinta substraturi ale
acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro si in vivo, raltegravirul este eliminat in principal pe calea glucuronoconjugarii
mediate de UGT1A1.

Desi studiile in vitro arata ca raltegravirul nu este un inhibitor al UDP-glucuronoziltransferazelor
(UGT) 1A1 si 2B7, un studiu clinic a sugerat ca, in vivo, se poate produce o inhibare a UGT1A1 pe
baza efectelor observate asupra glucuronoconjugarii bilirubinei. Cu toate acestea, pare putin probabil
ca marimea efectului sa aiba ca rezultat interactiuni medicamentoase importante din punct de vedere
clinic.

In ceea ce priveste farmacocinetica raltegravirului, a fost observata o variabilitate importanta
interindividuala si intraindividuala. Urmatoarele informatii privind interactiunea medicamentoasa se
bazeaza pe valorile mediei geometrice, efectul pentru fiecare pacient neputand fi prevazut cu
exactitate.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente
In studiile de interactiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii
urmatoarelor medicamente: etravirina, maraviroc, tenofovir, contraceptive hormonale, metadona,
midazolam sau boceprevir.

In unele studii, administrarea ISENTRESS in asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scadere
modesta a concentratiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate
acestea, efectul raltegravirului asupra concentratiilor plasmatice de darunavir nu pare sa fie
semnificativ din punct de vedere clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului
Cunoscandu-se ca raltegravir este metabolizat in principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precautii
cand ISENTRESS se administreaza concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu
rifampicina).

Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaste impactul asupra
eficacitatii raltegravir. Cu toate acestea, daca este inevitabila administrarea concomitenta cu
rifampicina, se poate lua in considerare o dublare a dozei de ISENTRESS la adulti. Nu exista date
pentru a ghida administrarea concomitenta de ISENTRESS cu rifampicina la pacienti cu varsta sub
18 ani. Nu se cunoaste impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina si fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai putin potenti (de exemplu efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoizi, sunatoare, pioglitazona) pot fi
utilizati impreuna cu doza recomandata de ISENTRESS.

Administrarea ISENTRESS in asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1
(de exemplu, atazanavir) poate creste concentratiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai putin
puternici ai UGT1A1 (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot creste, de asemenea, concentratiile
plasmatice ale raltegravirului, dar intr-o mai mica masura comparativ cu atazanavir. In plus,
tenofovirul poate creste concentratiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate ca mecanismul acestui
efect nu este cunoscut. In studii clinice, o proportie mare de pacienti a utilizat, in regimurile de fond optimizate, atazanavir si/sau tenofovir, ambele medicamente determinand cresteri ale concentratiilor plasmatice de raltegravir. Profilul de siguranta observat la pacientii care au utilizat atazanavir si/sau tenofovir a fost in general similar profilului de siguranta observat la pacientii care nu au utilizat aceste medicamente. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei.

Administrarea ISENTRESS in asociere cu antiacide care contin cationi metalici bivalenti poate reduce
absorbtia raltegravirului prin chelare, avand ca rezultat o scadere a concentratiilor plasmatice ale
raltegravirului. Administrarea unui antiacid pe baza de aluminiu si magneziu in decurs de 6 ore de la
administrarea ISENTRESS a scazut semnificativ concentratiile plasmatice ale raltegravirului. De
aceea, administrarea ISENTRESS concomitent cu antiacide pe baza de aluminiu si/sau magneziu nu
este recomandata. Administrarea ISENTRESS in asociere cu un antiacid pe baza de carbonat de calciu
a scazut concentratiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, aceasta interactiune nu este
considerata semnificativa din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea ISENTRESS
concomitent cu antiacide care contin carbonat de calciu nu este necesara ajustarea dozei.

Administrarea ISENTRESS in asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu
omeprazol si famotidina) poate creste rata de absorbtie a raltegravirului si poate avea ca rezultat
cresterea concentratiilor plasmatice ale raltegravirului. Profilurile de siguranta in subgrupul de pacienti din studiile de faza III care luau inhibitori de pompa de protoni sau antagonisti H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesara ajustarea dozei la administrarea in asociere cu inhibitori de pompa de protoni sau antagonisti H2.
Toate studiile de interactiune au fost efectuate la adulti.

Date de interactiune farmacocinetica la adulti

ANTIRETROVIRALE
Inhibitori de proteaza (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 41%
raltegravir C12ore ↓ 77%
raltegravir Cmax ↓ 24% (inhibarea UGT1A1)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS.

tipranavir/ritonavir
Interactiune: (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
raltegravir ASC ↓ 24%
raltegravir C12ore ↓ 55%
raltegravir Cmax ↓ 18%
(inductia UGT1A1)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS.

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza (INNRT)
efavirenz (raltegravir 400 mg doza unica)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 36%
raltegravir C12ore ↓ 21%
raltegravir Cmax ↓ 36% (inductia UGT1A1)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS.

etravirina (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 10%
raltegravir C12ore ↓ 34%
raltegravir Cmax ↓ 11%
(inductia UGT1A1)
etravirina ASC 10%
etravirina C12ore ↓ 17%
etravirina Cmax ↓ 4%
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de etravirina.

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptaza
tenofovir (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 49%
raltegravir C12ore ↓ 3%
raltegravir Cmax ↑ 64% (mecanism de interactiune necunoscut)
tenofovir ASC ↓ 10%
tenofovir C24ore ↓ 13%
tenofovir Cmax ↓ 23%
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de fumarat de tenofovir disoproxil.

Inhibitori CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 37%
raltegravir C12ore ↓ 28%
raltegravir Cmax ↓ 33% (mecanism de interactiune necunoscut)
maraviroc ASC ↓ 14%
maraviroc C12ore ↓ 10%
maraviroc Cmax ↓ 21%
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de maraviroc.

ANTIVIRALE VHC
Inhibitori de proteaza NS3/4A (IP)
boceprevir (raltegravir 400 mg doza unica)
Interactiune: raltegravir ASC ↑ 4%
raltegravir C12ore ↓ 25%
raltegravir Cmax ↓ 11% (mecanism de interactiune
necunoscut)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de boceprevir.

ANTIMICROBIENE
Antimicobacteriene
rifampicina (raltegravir 400 mg doza unica)
raltegravir ASC ↓ 40%
raltegravir C12ore ↓ 61%
raltegravir Cmax ↓ 38%
(inductia UGT1A1)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale
ISENTRESS. Daca administrarea concomitenta cu rifampicina este inevitabila, se poate lua in considerare dublarea dozei de ISENTRESS.

SEDATIVE
midazolam (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: midazolam ASC ↓ 8%
midazolam Cmax ↑ 3%
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de midazolam.
Aceste rezultate indica faptul ca raltegravirul nu este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4 si,
astfel, nu este de asteptat ca raltegravirul sa afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt
substraturi ale CYP3A4.

ANTIACIDE CATIONI METALICI
antiacid hidroxid de aluminiu si magneziu (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↓ 49%
raltegravir C12 ore ↓ 63%
raltegravir Cmax ↓ 44%

2 ore inainte de raltegravir
raltegravir ASC ↓ 51%
raltegravir C12 ore ↓ 56%
raltegravir Cmax ↓ 51%

2 ore dupa raltegravir
raltegravir ASC ↓ 30%
raltegravir C12 ore ↓ 57%
raltegravir Cmax ↓ 24%

6 ore inainte de raltegravir
raltegravir ASC ↓ 13%
raltegravir C12 ore ↓ 50%
raltegravir Cmax ↓ 10%

6 ore dupa raltegravir
raltegravir ASC ↓ 11%
raltegravir C12 ore ↓ 49%
raltegravir Cmax ↓ 10% (chelarea cationilor metalici)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Antiacidele care contin aluminiu si magneziu scad
concentratiile plasmatice ale raltegravirului. Administrarea ISENTRESS in asociere cu antiacide care contin aluminiu si/sau magneziu nu este recomandata.

antiacid carbonat de calciu
Interactiune: (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
raltegravir ASC ↓ 55%
raltegravir C12 ore ↓ 32%
raltegravir Cmax ↓ 52% (chelarea cationilor metalici)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS.

ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR H2 sI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
omeprazol (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↑ 37%
raltegravir C12 ore ↑ 24%
raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescuta)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea
dozei de ISENTRESS.

famotidina (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: raltegravir ASC ↑ 44%
raltegravir C12 ore ↑ 6%
raltegravir Cmax ↑ 60% (solubilitate crescuta)
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS.

CONTRACEPTIVE HORMONALE
Etinilestradiol
Norelgestromin (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: Etinilestradiol ASC ↓ 2%
Etinilestradiol Cmax ↑ 6%
Norelgestromin ASC ↑ 14%
Norelgestromin Cmax ↑ 29%
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de contraceptive hormonale (pe baza de estrogen si/sau progesteron).

ANALGEZICE OPIOIDE
metadona (raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi)
Interactiune: metadona ASC ↔
metadona Cmax ↔
Recomandari privind administrarea concomitenta: Nu este necesara ajustarea dozei de ISENTRESS sau de metadona.

Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea raltegravirului la femeile gravide. Studiile la animale au
evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este
necunoscut. ISENTRESS nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Registrul de sarcina pentru tratamentul antiretroviral
Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide carora li s-a administrat din
neatentie ISENTRESS, a fost elaborat un Registru de Sarcina pentru Tratamentul Antiretroviral.
Medicii sunt incurajati sa raporteze pacientele in acest registru.

Ca regula generala, atunci cand se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru
tratamentul infectiei cu HIV si, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticala a HIV la
nou-nascut, trebuie luate in considerare datele din studiile la animale, precum si experienta clinica la
gravide pentru a caracteriza siguranta pentru fat.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca raltegravir este excretat in laptele uman. Totusi, raltegravir este excretat in laptele
femelelor de sobolan. La sobolani, pentru o doza materna de 600 mg/kg si zi, concentratiile medii ale
substantei active in lapte au fost de aproximativ 3 ori mai mari decat in plasma materna. Alaptarea nu
este recomandata in timpul tratamentului cu ISENTRESS. Ca regula generala, se recomanda ca
mamele infectate cu HIV sa nu isi alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea
Nu a fost observat niciun efect asupra fertilitatii la sobolani masculi si femele la doze de pana la
600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de pana la 3 ori peste expunerea la doza recomandata la
om.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

La unii pacienti au fost raportate ameteli in timpul tratamentului cu regimuri continand ISENTRESS.
Ameteala poate influenta capacitatea unor pacienti de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse posibile

Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al ISENTRESS s-a bazat pe datele cumulate de siguranta obtinute din doua studii
clinice de faza III, la pacienti adulti tratati anterior si un studiu clinic de faza III, la pacienti adulti
netratati anterior. Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in timpul tratamentului au fost cefaleea
si greata, care au aparut la 5% sau mai mult dintre pacienti. Reactia adversa grava cea mai frecvent
raportata a fost sindromul de reconstituire imunologica.

La pacientii tratati anterior, cele doua studii clinice randomizate au utilizat doza recomandata de
400 mg de doua ori pe zi, in asociere cu tratament de fond optimizat (optimized background
therapy - OBT) la 462 pacienti, comparativ cu 237 pacienti la care s-a administrat placebo in asociere
cu OBT. in timpul tratamentului dublu orb, urmarirea totala a fost de 708 pacienti-ani in grupul la care
s-a administrat ISENTRESS 400 mg de doua ori pe zi si de 244 pacienti-ani in grupul la care s-a
administrat placebo.

La pacientii netratati anterior, studiul clinic multicentric, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator
activ, a utilizat doza recomandata de 400 mg de doua ori pe zi, in asociere cu o doza fixa de 200 mg emtricitabina (+) 245 mg tenofovir la 281 pacienti, comparativ cu 282 pacienti la care s-a administrat efavirenz (EFV) 600 mg (la ora de culcare) in asociere cu emtricitabina (+) tenofovir. In timpul tratamentului dublu orb, urmarirea totala a fost de1104 pacienti-ani in grupul la care s-a administrat ISENTRESS 400 mg de doua ori pe zi si de1036 pacienti-ani in grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

In analiza cumulata la pacientii tratati anterior, ratele de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor
adverse au fost de 3,9 % la pacientii la care s-a administrat ISENTRESS + OBT si 4,6 % la pacientii la
care s-a administrat placebo + OBT. Ratele de intrerupere a tratamentului, la pacientii netratati
anterior, din cauza reactiilor adverse au fost de5,0 % la pacientii la care s-a administrat
ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir si10,0 % la pacientii la care s-a administrat
efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse
Reactiile adverse considerate de catre investigatori ca avand legatura de cauzalitate cu ISENTRESS
(in monoterapie sau in asociere cu alte TAR) sunt enumerate mai jos in functie de clasificarea pe
aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: frecvente
(≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi
estimata din datele disponibile).

ISENTRESS (in monoterapie sau in asociere cu alte TAR)

Infectii si infestari
Mai putin frecvente: herpes genital, foliculita, gastroenterita, herpes simplex, infectii cu virus herpetic, herpes zoster, gripa, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscum contagiosum, rinofaringita, infectii ale tractului respirator superior.

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Mai putin frecvente: papilom cutanat.

Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: anemie, anemie feripriva, durere la nivelul ganglionilor limfatici, limfoadenopatie,
neutropenie, trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: sindrom de reconstituire imuna, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate.

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: scaderea apetitului alimentar
Mai putin frecvente: casexie, diabet zaharat, dislipidemie, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie, hiperfagie, cresterea apetitului alimentar, polidipsie, tulburari ale tesutului adipos.

Tulburari psihice
Frecvente: vise neobisnuite, insomnie, cosmaruri, comportament neobisnuit, depresie
Mai putin frecvente: tulburari mentale, tentativa de suicid, anxietate, stare confuzionala, stare depresiva, depresie majora, insomnie mediana, dispozitie alterata, atac de panica, tulburari de somn, ideatie suicidara, comportament suicidar (mai ales la pacienti cu boala psihica pre-existenta in antecedente).

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, cefalee, hiperactivitate psihomotorie
Mai putin frecvente: amnezie, sindrom de tunel carpian, tulburari cognitive, tulburari de atentie, ameteala posturala, disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie, tulburari de memorie, migrena, neuropatie
periferica, parestezie, somnolenta, cefalee de tensiune, tremor, somn de slaba calitate.

Tulburari oculare
Mai putin frecvente: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente: vertij
Mai putin frecvente: tinitus.

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: palpitatii, bradicardie sinusala, extrasistole ventriculare.

Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: bufeuri, hipertensiune arteriala.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: disfonie, epistaxis, congestie nazala.

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: distensie abdominala, dureri abdominale, diaree, flatulenta, greata, varsaturi, dispepsie
Mai putin frecvente: gastrita, disconfort abdominal, durere in etajul abdominal superior, sensibilitate abdominala, disconfort anorectal, constipatie, xerostomie, disconfort epigastric, duodenita eroziva, eructatie, boala de reflux gastroesofagian, gingivita, glosita, odinofagie, pancreatita acuta, ulcer peptic,
hemoragie rectala.

Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: hepatita, steatoza hepatica, hepatita alcoolica, insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente eruptie cutanata tranzitorie
Mai putin frecvente: acnee, alopecie, dermatita acneiforma, tegument uscat, eritem, emaciere faciala, hiperhidroza, lipoatrofie, lipodistrofie dobandita, lipohipertrofie, transpiratii nocturne, prurigo, prurit, prurit generalizat, eruptie cutanata tranzitorie maculara, eruptie cutanata tranzitorie maculopapulara, eruptie cutanata tranzitorie pruriginoasa, leziuni cutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens
Johnson, eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: artralgie, artrita, dureri de spate, durere in flanc, dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri la nivelul gatului, osteopenie, dureri in extremitati, tendinita, rabdomioliza.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: insuficienta renala, nefrita, nefrolitaza, nicturie, chist renal, insuficienta renala, nefrita
tubulointerstitiala.

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: disfunctie erectila, ginecomastie, simptome asociate menopauzei.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, fatigabilitate, pirexie
Mai putin frecvente: disconfort toracic, frisoane, edem facial, acumulare de tesut adipos, nervozitate, stare de rau general, formatiune submandibulara, edem periferic, durere.

Investigatii diagnostice frecvente
Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei†, limfocite atipice, valori crescute ale aspartat
aminotransferazei†, valori crescute ale trigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei,
valori crescute ale amilazei pancreatice sanguine

Mai putin frecvente: scaderea numarului absolut de neutrofile, valori
crescute ale fosfatazei alcaline, valori scazute ale albuminei sanguine, valori crescute ale amilazei
sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine, cresterea colesterolemiei, valori crescute ale creatininei sanguine, cresterea valorilor glicemiei, valori crescute ale azotului ureic sanguin, valori
crescute ale creatinfosfochinazei, cresterea valorilor glicemiei in conditii de repaus alimentar,
glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mare, cresterea raportului normalizat international,valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mica, scaderea numarului de trombocite,
hematurie, cresterea circumferintei taliei, crestere ponderala, scaderea numarului de leucocite.

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Mai putin frecvente: supradozaj accidental.

La pacientii tratati anterior si la cei netratati anterior, la care s-a initiat tratament cu ISENTRESS
impreuna cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile si ratele neoplaziilor
specifice au fost cele anticipate pentru populatia cu imunodeficienta severa. Riscul dezvoltarii
neoplaziilor in aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat ISENTRESS si la grupul la
care s-au administrat comparatori.

La subiectii tratati cu ISENTRESS au fost observate modificari de laborator de gradul 2-4 ale valorilor
creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. A se utiliza cu precautie la
pacientii care au avut miopatie sau rabdomioliza in antecedente sau care prezinta orice risc
predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afectiuni.

Au fost raportate cazuri de osteonecroza, in mod particular la pacienti cu factori de risc cunoscuti,
boala cauzata de HIV in stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirala
combinata (TARC). Frecventa acesteia nu este cunoscuta.

La pacientii infectati cu HIV, cu deficienta imuna severa in momentul initierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate aparea o reactie inflamatorie la infectii asimptomatice sau reziduale cu
germeni oportunisti. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala
Graves); cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este mai variabil, iar aceste
evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.

Pentru fiecare dintre urmatoarele reactii adverse clinice a existat cel putin o aparitie grava: herpes
genital, anemie, sindrom de reconstituire imuna, depresie, tulburari mentale, tentativa de suicid,
gastrita, hepatita, insuficienta renala, supradozaj accidental.

In studii clinice la pacienti tratati anterior, eruptia cutanata tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost
mai frecvent observata in cazul schemelor terapeutice continand ISENTRESS .i darunavir comparativ
cu cele continand ISENTRESS fara darunavir sau darunavir fara ISENTRESS.

Eruptia cutanata tranzitorie, considerata de investigator ca avand legatura cu medicamentul administrat, a aparut cu frecvente similare. Ratele ajustate la expunere ale eruptiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 si, respectiv, 3,8 la 100 pacienti-ani (PYR), iar pentru eruptia cutanata tranzitorie avand legatura cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 si, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Eruptiile cutanate tranzitorii observate in studiile clinice au fost usoare pina la moderate ca severitate si nu au avut ca rezultat intreruperea tratamentului.

Pacienti concomitent infectati cu virus hepatitic B si/sau virus hepatitic C
in studiile de faza III a fost permisa inrolarea pacientilor tratati anterior (N = 114/699 sau 16%;
VHB = 6%, VHC = 9%, VHB + VHC = 1%) si a pacientilor netratati anterior (N = 34/563 sau 6%;
VHB = 4%, VHC = 2%, VHB + VHC = 0,2%), avand infectie cronica (dar nu acuta) activa cu virus
hepatitic B si/sau virus hepatitic C concomitenta, cu conditia ca valorile initiale ale testelor functiei
hepatice sa nu depaseasca cu mai mult de 5 ori limita superioara a valorilor normale. In general,
profilul de siguranta al ISENTRESS la pacientii infectati concomitent cu virus hepatitic B si/sau virus
hepatitic C a fost similar cu cel inregistrat la pacientii fara infectie cu virus hepatitic B si/sau virus
hepatitic C, desi ratele de abatere de la valoarea normala ale ASAT si ALAT au fost ceva mai mari in
subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B si/sau virus hepatitic C pentru ambele grupe de
tratament. La 96 saptamani, la pacientii tratati anterior, modificari de laborator de gradul 2 sau mai
mare, reprezentand o agravare a gradului modificarilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale
fata de valorile initiale, s-au inregistrat la 29%, 34% si, respectiv, 13% dintre subiectii infectati
concomitent tratati cu ISENTRESS comparativ cu 11%, 10% si 9% dintre toti ceilalti subiecti tratati
cu ISENTRESS. La 240-saptamani, la pacientii netratati anterior, modificari de laborator de gradul 2
sau mai mare, reprezentand o agravare a gradului modificarilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei
totale fatade valorile initiale, s-au inregistrat la 22%, 44% si, respectiv, 17% dintre subiectii infectati
concomitent tratati cu ISENTRESS comparativ cu 13%, 13% si 5% dintre toti ceilalti subiecti tratati
cu ISENTRESS.

Urmatoarele reactii adverse au fost identificate prin intermediul supravegherii dupa punerea pe piata,
dar nu au fost raportate ca avand legatura cu medicamentul adminsitrat in studiile clinice de faza III,
randomizate, controlate (protocoale 018, 019 si 021): trombocitopenie, ideatie suicidara,
comportament suicidar (mai ales la pacienti cu boala psihica pre-existenta in antecedente), insuficienta
hepatica, sindrom Stevens Johnson, eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome
sistemice (DRESS), rabdomioliza.

Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 18 ani
Raltegravir a fost studiat la 126 copii si adolescenti tratati anterior infectati cu HIV-1 cu varsta
cuprinsa intre 2 si 18 ani, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale in studiul IMPAACT P1066. La 96 dintre cei 126 pacienti li s-a administrat doza recomandata de ISENTRESS.

La acesti 96 copii si adolescenti, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse legate de medicament
pana la saptamana 48 au fost comparabile cu cele observate la adulti.

Un pacient a prezentat reactii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate
psihomotorie, comportament neobisnuit si insomnie; un pacient a prezentat o eruptie cutanata
tranzitorie alergica grava de gradul 2 legata de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, de
gradul 4 pentru ASAT si de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari si copii mici cu varsta cuprinsa intre 4 saptamani si mai putin de 2 ani
Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari si copii mici infectati cu HIV-1, cu varsta cuprinsa
intre 4 saptamani si mai putin de 2 ani, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale in studiul
IMPAACT P1066.

La acesti 26 sugari si copii mici, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse legate de medicament
pana la saptamana 48 au fost comparabile cu cele observate la adulti.

Un pacient a prezentat o eruptie cutanata tranzitorie alergica grava de gradul 3 legata de medicament
care a dus la intreruperea tratamentului.

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Nu sunt disponibile informatii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu ISENTRESS.
in cazul unui supradozaj, este recomandata utilizarea masurilor suportive standard, cum sunt
indepartarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizarii clinice
(inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) si, daca este necesar, instituirea tratamentului suportiv.
Trebuie luat in considerare faptul ca raltegravir este disponibil pentru utilizare clinica sub forma de
sare de potasiu. Nu se cunoaste masura in care raltegravir poate fi dializabil.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare comprimat filmat contine raltegravir 400 mg (sub forma de potasiu).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat contine lactoza 26,06 mg (sub forma de monohidrat).

Ambalaj

Comprimat filmat
Comprimat cu forma ovala, de culoare roz, marcat cu „227” pe una dintre fete.