Invirase, capsule

Informatii prospect Invirase, capsule

Ce este Invirase si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Invirase este indicat in tratamentul pacientilor adulti infectati cu virusul imunodeficientei umane
dobandite (HIV-1). Invirase trebuie utilizat numai in asociere cu ritonavir si cu alte medicamente
antiretrovirale.

Mod de administrare

Doze
Tratamentul cu Invirase trebuie sa fie initiat de un medic specializat in terapia infectiei cu HIV.

In asociere cu ritonavir
Doza recomandata de Invirase este de 1000 mg (5 capsule a cate 200 mg), administrata de doua ori pe
zi, in asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de doua ori pe zi si cu alte medicamente antiretrovirale.
Pentru initierea tratamentului cu Invirase/ritonavir la pacienti care nu au fost tratati anterior, doza
initiala recomandata de Invirase este de 500 mg (1 comprimat filmat de 500 mg) administrata de doua
ori pe zi, in asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de doua ori pe zi si cu alte medicamente
antiretrovirale, primele 7 zile de tratament.

Dupa 7 zile, doza recomandata de Invirase este de 1000 mg, administrata de doua ori pe zi, in asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de doua ori pe zi si cu alte medicamente antiretrovirale. La pacientii care trec imediat de pe un tratament cu un alt inhibitor de proteaza in asociere cu ritonavir sau de pe o schema de administrare bazata pe un inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei, fara o perioada de pauza pentru eliminarea medicamentelor, tratamentul cu Invirase trebuie totusi initiat si continuat cu doza standard recomandata de 1000 mg administrata de doua ori pe zi, in asociere cu 100 mg ritonavir, administrat de doua ori pe zi.

Insuficienta renala:
Pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta renala usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozei. Sunt necesare precautii la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica:
Pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV cu insuficienta hepatica usoara, nu este necesara
ajustarea dozei. Pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta hepatica moderata, se pare ca nu este
necesara ajustarea dozei, luand in considerare datele limitate. Se recomanda monitorizarea atenta a
sigurantei (incluzand semne ale aritmiei cardiace) si a raspunsului virologic, datorita cresterii variabilitatii expunerii la aceasta populatie. Invirase/ritonavir este contraindicat la pacientii cu
insuficienta hepatica decompensata.

Copii si adolescenti:
Siguranta si activitatea saquinavir potentat cu ritonavir la pacientii infectati cu HIV cu varsta mai mica
de 2 ani nu au fost stabilite. La copiii cu varsta ≥2 ani nu pot fi stabilite recomandari privind dozele
care sa fie atat eficiente, cat si sub pragurile de ingrijorare privind prelungirea intervalelor QT si PR.
Adulti cu varsta peste 60 de ani:
Experienta administrarii Invirase la pacientii adulti cu varsta peste 60 de ani este limitata.

Mod de administrare
Invirase capsule trebuie inghitit intreg si trebuie administrat in acelasi timp cu ritonavir, in timpul mesei sau dupa masa.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Invirase este contraindicat la pacientii cu:
• hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti
• afectiune hepatica decompensata
• prelungirea intervalului QT congenitala sau dobandita diagnosticata
• tulburari electrolitice, in special hipokaliemia necorectata
• bradicardie relevanta clinic
• insuficienta cardiaca relevanta clinic cu scaderea fractiei de ejectie a ventricului stang
• antecedente de aritmie simptomatica
• tratament concomitent cu oricare dintre urmatoarele medicamente cu care poate interactiona si poate determina efecte adverse care pot pune viata in pericol:
- medicamente care prelungesc intervalul QT si/sau PR
- midazolam administrat oral, triazolam (potential de sedare prelungita sau crescuta, deprimare respiratorie)
- simvastatina, lovastatina (risc crescut de miopatie incluzand rabdomioliza)
- alcaloizii din corn de secara (de exemplu ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina si metilergonovina) (potential de toxicitate acuta la alcaloizii din corn de secara)
- rifampicina (risc de toxicitate hepatocelulara severa)
- quetiapina.

Precautii

Informatii care trebuie cunoscute la inceperea tratamentului cu Invirase: Invirase nu trebuie utilizat
ca unic inhibitor de proteaza. Invirase trebuie administrat numai in asociere cu ritonavir.
Nu este recomandata utilizarea Invirase in asociere cu cobicistat, intrucat recomandarile de dozare
pentru aceasta asociere nu au fost stabilite.

Pacientii trebuie informati ca saquinavirul nu vindeca infectia cu HIV si ca se pot dezvolta in
continuare infectii sau alte boli asociate cu infectia cu HIV avansata, inclusiv infectii oportuniste. Desi
s-a demonstrat ca supresia virala eficienta cu tratament antiretroviral reduce substantial riscul de
transmitere pe cale sexuala, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate masuri de precautie in conformitate cu ghidurile nationale.

De asemenea, pacientii trebuie informati ca pot prezenta reactii adverse datorate medicamentelor
administrate simultan.

Tulburari de conducere cardiaca si repolarizare:
La voluntarii sanatosi carora li s-a administrat Invirase potentat cu ritonavir au fost observate
prelungiri ale intervalelor QT si PR dependente de doza. Prin urmare, este contraindicata administrarea concomitenta de Invirase potentat cu ritonavir cu alte medicamente care pot prelungi intervalul QT si/sau PR.

Deoarece amploarea prelungirii intervalelor QT si PR creste odata cu cresterea concentratiilor de
saquinavir, doza recomandata de Invirase potentat cu ritonavir nu trebuie depasita. Administrarea
Invirase in doza de 2000 mg, o data pe zi, potentat cu ritonavir 100 mg, o data pe zi, nu a fost studiata
in ceea ce priveste riscul prelungirii intervalului QT si nu este recomandata. Alte medicamente care
determina cresterea concentratiilor plasmatice de Invirase potentat cu ritonavir trebuie utilizate cu
precautie.

Femeile si pacientii varstnici pot fi mai sensibili la efectele determinate de medicament asupra
intervalelor QT si/sau PR.

• Abordarea clinica:
Trebuie acordata atentie efectuarii electrocardiogramei la momentul initial si in perioada de urmarire
dupa initierea tratamentului, de exemplu la pacientii care iau concomitent medicamente care pot creste
expunerea la saquinavir. Daca apar semne sau simptome care sugereaza aparitia aritmiei cardiace, trebuie realizata monitorizarea continua a ECG. Trebuie intrerupta administrarea de Invirase potentat cu ritonavir daca apar aritmii sau prelungirea intervalului QT sau PR.
Pacientii la care se initiaza tratamentul cu Invirase potentat cu ritonavir:

- Trebuie efectuata o ECG la toti pacientii inaintea initierii tratamentului: pacientii cu o valoare a intervalului QT > 450 ms nu trebuie sa utilizeze Invirase potentat cu ritonavir. in cazul pacientilor cu o valoare a intervalului QT< 450 msec, se recomanda efectuarea unei ECG in timpul tratamentului.

- Pentru pacientii netratati anterior initierii tratamentului cu Invirase/ritonavir 500/100 mg de doua ori pe zi pentru primele 7 zile de tratament urmate de administrarea de Invirase 1000 mg de doua ori pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi dupa 7 zile și cu o valoare initiala a intervalului QT< 450 msec, se recomanda efectuarea unei ECG in timpul tratamentului dupa aproximativ 10 zile de terapie.

- Pacientii la care se observa o crestere ulterioara a intervalului QT la > 480 ms sau o prelungire in urma tratamentului cu > 20 ms trebuie sa opreasca administrarea Invirase potentat cu ritonavir.
Pacientii stabilizati cu Invirase potentat cu ritonavir si care necesita medicatie concomitenta care poate creste expunerea la saquinavir sau pacientii tratati cu medicamente care pot creste expunerea la saquinavir si care necesita medicatie concomitenta cu Invirase potentat cu ritonavir cand nu exista terapie alternativa, iar beneficiile depasesc riscurile:

- Trebuie efectuata o ECG inaintea initierii tratamentului concomitent: pacientii cu o valoare a intervalului QT > 450 ms nu trebuie sa urmeze tratamentul concomitent.

- Pacientii cu o valoare a intervalului QT la momentul initial < 450 ms trebuie sa efectueze o ECG dupa initierea tratamentului. Pentru pacientii la care se observa o crestere ulterioara a intervalului QT la > 480 ms sau o prelungire in urma initierii tratamentului concomitent cu > 20 ms, medicul trebuie sa evalueze beneficiile discontinuarii fie a tratamentului cu Invirase potentat cu ritonavir, fie a tratamentului concomitent, fie a ambelor tratamente.

Informatii esentiale pentru pacient

Medicii trebuie sa se asigure ca pacientii primesc toate informatiile urmatoare, referitoare la
tulburarile de conducere cardiaca si repolarizare:
- Pacientii la care se initiaza tratamentul cu Invirase potentat cu ritonavir trebuie avertizati
asupra riscului aritmogen asociat prelungirii intervalelor QT si PR si sfatuiti sa raporteze
medicului orice semn sau simptom suspect al aritmiei cardiace (de exemplu palpitatii la
nivelul toracelui, sincopa, presincopa).
- Medicii trebuie sa intrebe pacientii despre orice antecedente familiale cunoscute de
moarte subita in tinerete, deoarece acestea pot sugera prelungirea congenitala a
intervalului QT.
- Pacientilor trebuie sa li se explice importanta de a nu depasi doza recomandata.
- Fiecarui pacient (sau apartinatorului acestuia) trebuie sa i se reaminteasca sa citeasca Prospectul inclus in cutia de Invirase.

Boala hepatica: Siguranta si eficacitatea saquinavir nu au fost stabilite la pacientii cu tulburari
hepatice semnificative preexistente, ca urmare, saquinavir/ritonavir trebuie utilizate cu precautie la
aceasta categorie de pacienti. Invirase/ritonavir este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica
decompensata. Pacientii cu hepatita cronica de tip B sau C si care sunt tratati cu terapie antiretrovirala asociata prezinta un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe si cu potential letal. In cazul unui tratament antiviral concomitent pentru hepatita de tip B sau C, va rugam sa tineti seama, de asemenea, de informatiile relevante despre aceste medicamente.

Pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, incluzand hepatita cronica activa, prezinta o frecventa
crescuta a anomaliilor functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale asociate si acestia trebuie
monitorizati conform practicii standard. Daca la acesti pacienti exista dovada inrautatirii afectiunii
hepatice, trebuie avuta in vedere intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

Pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta hepatica moderata se pare ca nu este necesara ajustarea
dozei, luand in considerare datele limitate. Se recomanda monitorizarea atenta a sigurantei (incluzand
semne ale aritmiei cardiace) si a raspunsului virologic, datorita cresterii variabilitatii expunerii la
aceasta populatie. S-au raportat cazuri de exacerbare a disfunctiilor hepatice cronice, inclusiv hipertensiune portala, la pacientii cu hepatita virala de tip B sau de tip C, ciroza si alte tulburari hepatice.

Insuficienta renala: Clearance-ul renal reprezinta numai o cale minora de eliminare, principala cale
de metabolizare si excretie a saquinavirului fiind la nivel hepatic. Prin urmare, nu este necesara
reducerea dozei initiale la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, pacientii cu insuficienta
renala severa nu au fost studiati si se impune prudenta in cazul prescrierii saquinavir la acesti pacienti.

Pacienti cu diaree cronica sau malabsorbtie: Pentru pacientii cu diaree cronica sau malabsorbtie nu
este disponibila nicio informatie privind administrarea saquinavir in asociere cu un medicament care ii
potenteaza efectul; informatia disponibila este limitata si se refera la siguranta si eficacitatea
administrarii saquinavir neasociat cu un medicament care ii potenteaza efectul. Nu se cunoaste daca
pacientii cu aceste afectiuni pot fi tratati cu concentratii subterapeutice de medicament.

Copii si adolescenti: Siguranta si activitatea saquinavir potentat cu ritonavir la pacientii infectati cu
HIV cu varsta mai mica de 2 ani nu au fost stabilite. La copiii cu varsta ≥2 ani nu pot fi stabilite
recomandari privind dozele care sa fie atat eficiente cat si sub pragurile de ingrijorare privind
prelungirea intervalelor QT si PR. De aceea, utilizarea nu este recomandata la aceasta categorie de
pacienti.

Adulti cu varsta peste 60 de ani: Experienta administrarii Invirase la pacientii adulti cu varsta peste 60
de ani este limitata. Pacientii varstnici pot fi mai susceptibili la reactii adverse asociate
medicamentului asupra intervalului QT si/sau PR.

Intoleranta la lactoza: Invirase capsule 200 mg contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de
intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu
trebuie sa utilizeze acest medicament.

Pacienti cu hemofilie: S-au raportat sangerare crescuta, inclusiv hematoame cutanate spontane si
hemartroze la pacientii cu hemofilie de tip A si B care au fost tratati cu inhibitori de proteaza. La unii
pacienti s-a administrat suplimentar factor VIII. in mai mult de jumatate dintre cazurile raportate,
tratamentul cu inhibitori de proteaza a fost continuat sau a fost reintrodus daca tratamentul fusese
intrerupt. S-a mentionat existenta unei relatii cauzale, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat.
Pacientii hemofilici trebuie prin urmare atentionati despre posibilitatea sangerarii crescute.

Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei
lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii
si cu stilul de viata. in cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect
ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi
convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroza: Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au
raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere
indelungata la terapie antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul
medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Sindrom de reactivare imuna: La pacientii infectati cu HIV cu imunodeficienta severa in momentul
initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie la germeni
patogeni asimptomatici sau reziduali oportunisti si sa determine conditii clinice grave sau sa agraveze
simptomele. in mod tipic, asemenea tip de reactii au fost observate in primele cateva saptamani sau
luni de la initierea TARC. Exemple relevante au fost retinite cu citomegalovirus, infectii focale si/sau
generalizate cu micobacterii si pneumonie cu Pneumocystis Carinii. Trebuie evaluate orice simptome
inflamatorii si, daca este necesar, trebuie instituit tratamentul.

De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) in stabilirea
reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.

Interactiuni cu substraturi ale CYP3A4: Saquinavir poate interactiona si modifica farmacocinetica
medicamentelor care sunt substraturi pentru CYP3A4 si/sau gp-P si de aceea trebuie utilizat cu
precautie. Viceversa, alte medicamente care induc CYP3A4 pot de asemenea sa reduca concentratiile
plasmatice de saquinavir. Poate fi indicata monitorizarea concentratiilor plasmatice de saquinavir.

Interactiunea cu ritonavir: Doza recomandata de Invirase si ritonavir este de 1000 mg Invirase plus
100 mg ritonavir, administrata zilnic in doua prize. S-a demonstrat ca dozele mai mari de ritonavir
s-au asociat cu o incidenta crescuta a evenimentelor adverse. Administrarea concomitenta de
saquinavir si ritonavir a determinat reactii adverse grave, in special cetoacidoza diabetica si tulburari
hepatice, mai ales la pacientii cu tulburari hepatice preexistente.

Interactiunea cu tipranavir: Utilizarea concomitenta de saquinavir accelerat si tipranavir,
coadministrat cu doze mici de ritonavir in cadrul schemei terapeutice dublu-accelerate, determina o
scadere semnificativa a concentratiilor plasmatice de saquinavir. Ca urmare, administrarea concomitenta de saquinavir accelerat si tipranavir, coadministrat cu doze mici de ritonavir, nu este recomandata.

Interactiunea cu inhibitorii HMG-CoA reductazei: Este necesara prudenta daca Invirase/ritonavir
este utilizat concomitent cu atorvastatina, care este metabolizata mai putin de catre CYP3A4. in
aceasta situatie, trebuie avuta in vedere o doza redusa de atorvastatina. Daca este indicat tratamentul
cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomanda administrarea pravastatinei sau fluvastatinei,
insotita de monitorizare atenta .

Contraceptive orale: Cand contraceptivele orale pe baza de estrogeni sunt utilizate concomitent cu
Invirase/ritonavir, trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare, deoarece
concentratia de etinilestradiol poate fi scazuta.

Glucocorticoizi: Nu este recomandata utilizarea concomitenta de saquinavir asociat cu un medicament
care ii potenteaza efectul si cu fluticazona sau alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4, cu exceptia cazurilor in care beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul de efecte corticosteroide sistemice, incluzand sindromul Cushing si supresia corticosuprarenaliana.

Interactiunea cu efavirenz: S-a constatat ca asocierea saquinavir si ritonavir cu efavirenz este insotita
de un risc crescut de toxicitate hepatica; functia hepatica trebuie monitorizata cand saquinavir si
ritonavir sunt coadministrate cu efavirenz. In studiile efectuate pe voluntari sanatosi sau pacienti
infectati cu HIV nu au fost observate modificari semnificative clinic ale concentratiilor de saquinavir
sau efavirenz.

Interactiuni medicamentoase

Majoritatea studiilor de interactiune cu saquinavir au fost efectuate cu Invirase sau saquinavir capsule
moi neasociat cu un medicament care ii potenteaza efectul. Un numar limitat de studii s-au efectuat cu
Invirase si ritonavir ca medicament asociat care ii potenteaza efectul sau cu saquinavir capsule moi si
ritonavir ca medicament asociat care ii potenteaza efectul.

Observatiile din studiile de interactiune efectuate cu saquinavir fara asocierea unui medicament care ii
potenteaza efectul pot sa nu fie reprezentative referitor la efectele observate in timpul tratamentului cu
saquinavir/ritonavir. in plus, rezultatele observate cu saquinavir capsule moi pot sa nu fie predictive
pentru intensitatea acestor interactiuni cu Invirase/ritonavir.

Metabolizarea saquinavirului este mediata de citocromul P450, cu izoenzima specifica CYP3A4, care
realizeaza 90% din metabolizarea hepatica. Suplimentar, studiile in vitro au demonstrat ca saquinavirul este substrat si inhibitor al glicoproteinei P (gp-P). De aceea, medicamentele care fie utilizeaza aceasta cale de metabolizare, fie modifica activitatea CYP3A4 si/sau a gp-P pot modifica farmacocinetica saquinavirului. Similar, saquinavirul poate, de asemenea, modifica farmacocinetica altor medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 sau gp-P.

Ritonavirul poate afecta farmacocinetica altor medicamente, deoarece el este un inhibitor potent al
CYP3A4 si al gp-P. De aceea, cand saquinavirul este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie
acordata atentie efectelor potentiale ale ritonavirului asupra altor medicamente (vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru medicamentul Norvir).

Pe baza constatarii prelungirilor intervalelor QT si PR dependente de doza, la voluntarii sanatosi tratati
cu Invirase/ritonavir pot aparea efecte aditive asupra prelungirii intervalelor QT si PR. Prin urmare, este contraindicata administrarea concomitenta a Invirase potentat cu ritonavir cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT si/sau PR. Nu este recomandata asocierea de Invirase/ritonavir cu alte medicamente care cresc expunerea la saquinavir si aceasta trebuie evitata cand sunt disponibile optiuni de tratament alternative. Daca administrarea concomitenta este considerata necesara deoarece beneficiul potential pentru pacient depaseste riscul, este justificata precautia particulara.

Tabelul 1: Interactiuni si recomandari privind schema dozelor in cazul asocierii cu alte medicamente
Medicamente in functie de aria terapeutica

Antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT)
- Zalcitabina si/sau
Zidovudina
Interactiune- Nu s-a efectuat niciun studiu de interactiune farmacocinetica.
- Utilizarea de saquinavir nepotentat in asociere cu zalcitabina si/sau zidovudina a fost studiata la adulti. Absorbtia, distributia si eliminarea fiecarui medicament raman neschimbate cand sunt administrate in asociere. Interactiunea cu zalcitabina este improbabila datorita cailor de metabolizare si eliminare diferite. Pentru zidovudina (200 mg la intervale de 8 ore) s-a raportat o scadere cu 25% a ASC cand este asociata cu ritonavir (300 mg la intervale de 6 ore). Farmacocinetica ritonavirului a ramas neschimbata.
Recomandari privind administrarea in asociere: - Nu este necesara ajustarea dozei.

Didanozina 400 mg in doza unica (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg zilnic)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↓ cu 30%
Cmax a saquinavirului ↓ cu 25%
Cmin a saquinavirului ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei.

Fumarat de disoproxil tenofovir 300 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune:ASC a saquinavirului ↓ 1%
Cmax a saquinavirului ↓ 7%
Cmin a saquinavirului ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
- Delavirdina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: - Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat.

- Delavirdina (saquinavir nepotentat)
Interactiune: - ASC a saquinavirului ↑ cu 348%. Exista informatii limitate privind siguranta utilizarii acestei asocieri si nu exista date privind eficacitatea acestei asocieri. intrun studiu preliminar restrans, in cursul primelor cateva saptamani de tratament asociat cu delavirdina si saquinavir, s-au constatat cresteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice la 13% dintre subiecti (6% grad 3 sau 4).
Recomandari privind administrarea in asociere: - Modificarile hepatocelulare trebuie sa fie monitorizate frecvent, daca este prescrisa aceasta asociere.

Efavirenz 600 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg zilnic, sau saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi, sau saquinavir/ritonavir 1200/100 mg zilnic)
Interactiune: Saquinavir ↔
Efavirenz ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei. Functia hepatica trebuie monitorizata.

- Nevirapina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: - Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat.

- Nevirapina (saquinavir nepotentat)
Interactiune: - ASC a saquinavirului ↓ cu 24%
ASC a nevirapinei ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei.

Inhibitori ai proteazei HIV (IP)
Atazanavir 300 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg zilnic)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↑ cu 60%
Cmax a saquinavirului ↑ cu 42%
ASC a ritonavirului ↑ cu 41%
Cmax a ritonavirului ↑ cu 34%
Atazanavir ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu exista date clinice pentru combinatia saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi si atazanavir. Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg de doua ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↓ cu 15%
Cmax a saquinavirului ↓ cu 9%
Cmin a saquinavirului ↓ cu 24% (a ramas deasupra valorii prag stabilite ca tinta pentru o terapie eficace).
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru Invirase/ritonavir.

- Indinavir (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Doze mici de ritonavir cresc concentratiile de indinavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Concentratiile crescute de indinavir pot determina nefrolitiaza.

- Indinavir 800 mg de trei ori pe zi (saquinavir 600-1200 mg in doza unica)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↑ de 4,6-7,2 ori Indinavir ↔
Nu exista date disponibile referitoare la siguranta si eficacitatea utilizarii acestei asocieri. Nu au fost stabilite dozele adecvate ale acestei asocieri.

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de doua ori pe zi (saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi in asociere cu 2 sau 3 INRT)
Interactiune:Saquinavir ↔
Ritonavir ↓ (eficacitatea ca medicament potentator al efectului nu a fost modificata).
Lopinavir ↔ (pe baza comparatiei cu datele obtinute anterior, cu lopinavir nepotentat).
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

- Nelfinavir 1250 mg de doua ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↑ cu 13% (II 90%: 27↓ - 74↑)
Cmax a saquinavirului ↑ cu 9% (II 90%: 27↓ - 61↑)
ASC a nelfinavirului ↓ cu 6% (II 90%: 28↓ - 22↑)
Cmax a nelfinavirului ↓ cu 5% (II 90%: 23↓ - 16↑)
Recomandari privind administrarea in asociere: Asocierea nu este recomandata.

Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi (saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: Saquinavir ↑
Ritonavir ↔
La pacientii infectati cu HIV, Invirase sau saquinavir capsule moi in asociere cu ritonavir in doze de 1000/100 mg de doua ori pe zi realizeaza o expunere sistemica a saquinavir pentru o perioada de peste 24 ore similara sau mai mare decat cea care a fost obtinuta cu 1200 mg saquinavir capsule moi de trei ori pe zi.
Recomandari privind administrarea in asociere: Aceasta este asocierea terapeutica aprobata. Nu este recomandata ajustarea dozei.

Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Cmin a saquinavirului ↓ cu 78% la pacienti adulti HIV pozitivi cu tratamente anterioare multiple, la care s-a administrat terapie combinata cu inhibitori de proteaza cu dubla potentare.
Recomandari privind administrarea in asociere: Administrarea concomitenta de tipranavir, administrat in asociere cu doze mici de ritonavir, cu
saquinavir/ritonavir nu este recomandata. Daca asocierea este considerata necesara este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice de saquinavir.

Inhibitor al asamblarii HIV
Interactiune: Enfuvirtida (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Saquinavir ↔
Enfuvirtida ↔
Nu au fost constatate interactiuni semnificative clinic.
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei.

Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc 100 mg de doua ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC12 a maraviroc ↑ cu 8,77
Cmax a maraviroc: ↑ cu 3,78
Concentratiile de saquinavir/ritonavir nu au fost determinate, nu se asteapta niciun efect.
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei de saquinavir/ritonavir. Doza de maraviroc trebuie scazuta la 150 mg de doua ori pe zi si este necesara monitorizarea.

Medicamente care contin cobicistat
Cobicistat
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiata. Cobicistat nu este recomandat in asociere cu schemele terapeutice care contin ritonavir, datorita efectelor similare ale
cobicistat si ritonavir asupra CYP3A.
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este recomandata administrarea concomitenta a Invirase/ritonavir cu medicamente care contin cobicistat.

Alte medicamente
Antagonist al receptorilor alfa-1 adrenergici
Alfuzosin
Interactiune: Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de alfuzosin cu saquinavir/ritonavir sa creasca concentratiile plasmatice ale alfuzosin.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza cresterii potentiale a concentratiei de alfuzosin care poate determina hipotensiune arteriala, este contraindicata administrarea in asociere cu
Invirase/ritonavir.

Antiaritmice
Bepridil
Lidocaina (administrare
sistemica)
Chinidina
Hidrochinidina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale bepridilului, lidocainei administrata pe cale sistemica, chinidinei sau hidrochinidinei pot fi crescute daca sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Amiodarona
Flecainida
Propafenona (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale amiodaronei, flecainidei si propafenonei pot fi crescute daca sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Dofetilida (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Desi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitenta a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate, in special, pe calea CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Ibutilida
Sotalol (saquinavir/ritonavir)
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este
contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Anticoagulant
Warfarina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale warfarinei pot fi afectate atunci cand este administrata in asociere cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se recomanda monitorizarea INR (international normalised ratio).

Anticonvulsivante
- Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiata. Aceste medicamente vor avea efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 si, ca urmare, pot sa scada concentratiile plasmatice de saquinavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se utilizeaza cu precautie. Se recomanda monitorizarea
concentratiilor plasmatice de saquinavir.

Antidepresive
Antidepresive triciclice (de exemplu: amitriptilina, imipramina, clomipramina) (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Invirase/ritonavir poate sa creasca concentratiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Maprotilina
Interactiune: Metabolizarea maprotilinei pare sa implice izoenzimele CYP2D6 si CYP1A2 ale citocromului P450, asociata cu o prelungire a intervalelor QTc.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

- Nefazodona (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. Nefazodona inhiba CYP3A4. Aceasta poate creste concentratiile plasmatice de saquinavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Asocierea nu este recomandata. Se utilizeaza cu precautie din cauza posibilitatii aparitiei de aritmii cardiace. Se recomanda monitorizarea toxicitatii
saquinavirului.

Trazodona (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale trazodonei pot creste. Au fost observate evenimente adverse, cum sunt greata, ameteli, hipotensiune arteriala si sincopa dupa administrarea concomitenta de trazodona si ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Medicament antigutos
Colchicina
Interactiune: Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de colchicina cu saquinavir/ritonavir sa creasca concentratiile plasmatice ale colchicinei din cauza inhibitiei de catre inhibitorul de proteaza a gp-P si/sau CYP3A4.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza cresterii potentiale a toxicitatii asociate colchicinei (evenimente neuromusculare, incluzand rabdomioliza), administrarea concomitenta cu
saquinavir/ritonavir nu este recomandata, in special in cazul pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica.

Antihistaminice
Terfenadina
Astemizol (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: ASC a terfenadinei ↑, asociat cu o prelungire a intervalelor QTc.
Sunt posibile interactiuni similare cu astemizol.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Mizolastina (saquinavir/ritonavir)
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Antiinfectioase
- Claritromicina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat.
Claritromicina este un substrat al CYP3A4 si este asociata cu o prelungire a intervalului QT.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir..

- Claritromicina 500 mg de doua ori pe zi (saquinavir nepotentat 1200 mg de trei ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↑ cu 177%
Cmax a saquinavirului ↑ cu 187%
ASC a claritromicinei ↑ cu 40%
Cmax a claritromicinei ↑ cu 40%
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

- Eritromicina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat.
Eritromicina este un substrat al CYP3A4 si este asociata cu o prelungire a intervalului QT.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

- Eritromicina 250 mg de patru ori pe zi (saquinavir nepotentat 1200 mg de trei ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↑ cu 99%
Cmax a saquinavirului ↑ cu 106%
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Acid fusidic (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Nu a fost studiata. Administrarea concomitenta de acid fusidic si Invirase/ritonavir poate determina cresterea concentratiei plasmatice atat a acidului fusidic, cat si a saquinavirului/ritonavirului.

- Antibiotice streptograminice (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. Antibioticele streptograminice, cum
sunt quinupristin/dalfopristin inhiba CYP3A4. Concentratiile plasmatice ale saquinavirului pot creste.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se utilizeaza cu precautie deoarece este posibil sa apara aritmii cardiace. Se recomanda monitorizarea toxicitatii saquinavirului.

- Halofantrina
Pentamidina
Sparfloxacina (saquinavir/ritonavir)
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Inviras.

Antifungice
Ketoconazol 200 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↔
Cmax a saquinavirului ↔
ASC a ritonavirului ↔
Cmax a ritonavirului ↔
ASC a ketoconazolului ↑ cu 168% (II 90%: 146%-193%)
Cmax a ketoconazolului ↑ cu 45%
(II 90%: 32%-59%)
Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este necesara ajustarea dozei cand saquinavir/ritonavir este asociat cu ≤ 200 mg ketoconazol pe zi. Nu sunt recomandate doze mari de ketoconazol (> 200 mg pe zi).

- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiata. Itraconazolul este un inhibitor cu potenta moderata al CYP3A4. Este posibila o interactiune.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se utilizeaza cu precautie deoarece este posibil sa apara aritmii cardiace. Se recomanda monitorizarea toxicitatii saquinavirului.

Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. Ambele medicamente sunt inhibitori ai CYP3A4 si pot creste concetratiile plasmatice de saquinavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se utilizeaza cu precautie deoarece este posibil sa apara aritmii cardiace. Se recomanda monitorizarea toxicitatii saquinavirului.

Antimicobacteriene
Rifampicina 600 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Intearactiune: Intr-un studiu clinic, 11 din 17 (65%) voluntari sanatosi au dezvoltat toxicitate hepatocelulara severa cu cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor de pana la > 20 ori limita superioara a valorilor normale dupa 1 pana la 5 zile de administrare concomitenta.
Recomandari privind administrarea in asociere: Rifampicina este contraindicata in asociere cu Invirase/ritonavir.

Rifabutina 150 mg de trei ori pe zi (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi) la voluntari sanatosi
Interactiune: ASC0-12 a saquinavirului ↓ cu 13% (II 90%: 31↓ - 9↑)
Cmax a saquinavirului ↓ cu 15% (II 90%: 32↓ - 7↑)
ASC0-12 a ritonavirului ↔ (II 90%: 10↓ - 9↑)
Cmax a ritonavirului ↔ (II 90%: 8↓ - 7↑)
Partea activa de rifabutina*
ASC0-72 ↑ cu 134% (II 90%: 109%-162%)
Partea activa de rifabutina*
Cmax ↑ cu 130% (II 90%: 98%-167%)
ASC0-72 a rifabutinei ↑ cu 53% (II 90%: 36%-73%)
Cmax a rifabutinei ↑ cu 86% (II 90%: 57%-119%)
* Suma de rifabutina + metabolitul 25-O-desacetil rifabutina
Recomandari privind administrarea in asociere: Pentru prevenirea posibilei aparitii a rezistentei la rifabutina in cazul pacientilor infectati concomitent cu tuberculoza si HIV, doza recomandata de rifabutina este de 150 mg o data la doua zile sau de trei ori pe saptamana, fara modificarea dozei de
saquinavir/ritonavir (1000/100 mg de doua ori pe zi). Se recomanda monitorizarea neutropeniei si valorilor enzimelor hepatice, din cauza unei cresteri anticipate a expunerii la rifabutina.

Antipsihotice
Quetiapina
Interactiune: Din cauza inhibarii CYP3A de catre saquinavir/ritonavir este de asteptat cresterea concentratiilor de quetiapina.
Recomandari privind administrarea in asociere: Administrarea concomitenta de Invirase si quetiapina este contraindicata deoarece poate creste toxicitatea legata de quetiapina. Concentratiile plasmatice crescute de quetiapina pot duce la coma.

Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg in doza unica (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC al midazolamului ↑ de 12,4 ori
Cmax a midazolamului ↑ de 4,3 ori
t1/2 al midazolamului ↑ de la 4,7 ore la 14,9 ore
Nu sunt disponibile date privind utilizarea asocierii midazolam administrat intravenos cu saquinavir potentat cu ritonavir. Studiile efectuate pentru alti modulatori ai CYP3A si midazolam i.v. sugereaza o posibila crestere de 3-4 ori a concentratiei plasmatice de midazolam.
Recomandari privind administrarea in asociere: Administrarea concomitenta de Invirase/ritonavir cu midazolam administrat oral este contraindicata. Este necesara precautie in cazul administrarii
concomitente de Invirase cu midazolam administrat parenteral. Daca Invirase este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta trebuie facuta intr-o sectie de terapie intensiva (ATI) sau intr-un cadru similar, care poate asigura monitorizarea clinica atenta si interventii medicale adecvate in cazul aparitiei deprimarii respiratorii si/sau sedarii prelungite. Trebuie luate in considerare ajustari ale
dozelor, in special daca se administreaza mai mult decat o singura doza de midazolam.

Alprazolam
Clorazepat
Diazepam
Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute
daca sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se impune monitorizarea atenta a pacientilor cu privire la efectele sedative. Poate fi necesara o scadere a dozei de benzodiazepina.

Triazolam (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale triazolamului pot fi crescute in cazul administrarii concomitente cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Este contraindicata administrarea concomitenta cu
saquinavir/ritonavir, datorita riscului potential de sedare prelungita sau crescuta si de deprimare respiratorie.

Blocante ale canalelor de calciu
Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil,
amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute daca sunt administrate concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se impune precautie si se recomanda monitorizarea clinica a pacientilor.

Corticosteroizi
- Dexametazona (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu s-a evaluat. Dexametazona are efect inductor enzimatic asupra CYP3A4 si poate sa scada concentratiile plasmatice de saquinavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se utilizeaza cu precautie. Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de saquinavir.

Propionat de fluticazona 50 mcg de patru ori pe zi, intranazal (ritonavir 100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: Propionatul de fluticazona ↑
Cortizolul endogen ↓ cu 86% (II 90%: 82%-89%)
Efecte mai mari pot fi asteptate daca propionatul de fluticazona este inhalat. La pacientii care au fost tratati cu ritonavir si li s-a administrat prin inhalare sau intranazal propionat de fluticazona, au fost raportate efecte corticosteroide sistemice, incluzand sindrom Cushing si inhibare corticosuprarenaliana; de asemenea, acestea pot sa apara si la alti corticosteroizi metabolizati prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450, cum este budesonida. Nu este inca cunoscut efectul expunerii sistemice mari la fluticazona asupra concentratiilor plasmatice de ritonavir. Recomandari privind administrarea in asociere: Nu este recomandata administrarea concomitenta de saquinavir potentat si propionat de fluticazona si alti corticosteroizi metabolizati prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450, (de exemplu budesonida) cu exceptia cazului in care beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul efectelor corticosteroide sistemice. Trebuie luata in considerare reducerea dozei glucocorticoidului, cu monitorizarea atenta a efectelor locale si sistemice sau schimbarea glucocorticoidului, cu administrarea unui glucocorticoid care sa nu fie substrat pentru CYP3A4 (de exemplu: beclometazona). In cazul intreruperii administrarii glucocorticoidului, reducerea progresiva a dozei poate sa se realizeze pe o perioada mai mare de timp.

Antagonist al receptorilor endotelinei
Bosentan
Interactiune: Nu a fost studiata. Administrarea concomitenta de bosentan cu saquinavir/ritonavir poate creste concentratiile plasmatice ale bosentan si poate scadea concentratiile plasmatice ale
saquinavir/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Poate fi necesara ajustarea dozei de bosentan. Cand bosentan este administrat concomitent cu saquinavir/ritonavir, trebuie monitorizata tolerabilitatea
pacientului la bosentan. De asemenea, se recomanda monitorizarea terapiei anti-HIV a pacientului.

Medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P
Glicozide digitalice
Digoxina 0,5 mg in doza unica (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC0-72 a digoxinei ↑ cu 49%
Cmax a digoxinei ↑ cu 27%
Concentratiile de digoxina pot sa difere de-a lungul timpului. Cresteri mari ale concentratiilor digoxinei
pot sa apara la inceperea administrarii saquinavir/ritonavir la pacientiii deja tratati cu digoxina.
Recomandari privind administrarea in asociere: Se impune precautie cand Invirase/ritonavir si digoxina se administreaza in asociere.Concentratia plasmatica a digoxinei trebuie monitorizata si, daca este necesar, trebuie avuta in vedere scaderea dozei.

Antagonisti ai receptorilor histaminergici H2
- Ranitidina (saquinavir/ritonavir)
- Ranitidina (saquinavir nepotentat)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluata. ASC a saquinavirului ↑ 67%
Recomandari privind administrarea in asociere: Cresterea nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic. Nu este recomandata ajustarea dozei de saquinavir.

Inhibitori de HMG-CoA reductaza
Pravastatina
Fluvastatina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Interactiunea nu a fost studiata. Metabolizarea pravastatinei si fluvastatinei nu este dependenta de CYP3A4. Nu pot fi excluse interactiunile pe calea efectelor pe proteinelor transportoare.
Recomandari privind administrarea in asociere: Interactiune necunoscuta. Daca nu exista tratament alternativ, se utilizeaza cu monitorizare atenta.

Simvastatina
Lovastatina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Simvastatina ↑↑
Lovastatina ↑↑
Concentratiile plasmatice sunt puternic dependente de metabolizarea prin intermediul CYP3A4.
Recomandari privind administrarea in asociere: Concentratiile crescute ale simvastatinei si lovastatinei au fost asociate cu rabdomioliza. Este contraindicata administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Invirase/ritonavir.

Atorvastatina (saquinavir/ritonavir)
Inetractiune: Atorvastatina este mai putin dependenta de CYP3A4 pentru metabolizare.
Recomandari privind administrarea in asociere: Daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir, trebuie administrata cea mai mica doza posibila de atorvastatina, iar pacientul trebuie atent monitorizat in vederea depistarii semnelor/simptomelor de miopatie (slabiciune musculara, durere
musculara, cresterea concentratiei plasmatice de creatin kinaza, vezi.

Imunosupresive
Tacrolimus
Interactiune: Tacrolimus este un substrat pentru CYP3A4 si glicoproteina-P. Este de asteptat ca administrarea concomitenta de tacrolimus si saquinavir/ritonavir sa determine cresterea concentratiilor plasmatice de tacrolimus. Tacrolimus poate fi asociat cu aparitia torsadei varfurilor.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Ciclosporina
Rapamicina (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale acestor medicamente cresc de cateva ori daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Este necesara o monitorizare atenta a concentratiei terapeutice a acestor imunosupresive daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir.

Agonist beta2-adrenergic cu durata lunga de actiune
Salmeterol
Interactiune: Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de salmeterol cu saquinavir/ritonavir sa creasca concentratiile plasmatice ale salmeterolului.
Recomandari privind administrarea in asociere: Asocierea nu este recomandata deoarece poate determina cresterea riscului de reactii adverse cardiovasculare asociate salmeterolului, incluzand
prelungirea intervalului QT, palpitatii si tahicardie sinusala.

Analgezice opioide
Metadona 60-120 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC a metadonei ↓ cu 19%
(II 90% 9% pana la 29%) Niciunul dintre pacienti nu a prezentat simptome de abstinenta.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Neuroleptice
Pimozida (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale pimozidei pot fi crescute daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir. Pimozida este un substrat al CYP3A4 si este asociata cu prelungirea intervalului QT.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Clozapina
Haloperidol
Clorpromazina
Mesoridazina
Fenotiazine
Sertindol
Sultoprida
Tioridazina
Ziprasidona (saquinavir/ritonavir)
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Contraceptive orale
Etinilestradiol (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratia plasmatica a etinilestradiolului poate fi scazuta daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Daca se administreaza concomitent contraceptive orale care contin estrogeni, trebuie utilizate masuri contraceptive alternative sau suplimentare.

Inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
Sildenafil 100 mg (in doza unica) (saquinavir nepotentat 1200 mg de trei ori pe zi)
Interactiune: Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluata.
Saquinavir ↔
Cmax a sildenafilului ↑ cu 140%
ASC a sildenafilului ↑ cu 210%
- Sildenafil este un substrat al CYP3A4.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale vardenafilului pot fi crescute daca
se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir..

Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale tadalafilului pot fi crescute daca se administreaza concomitent cu Invirase/ritonavir.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Inhibitorii pompei de protoni
Omeprazol 40 mg zilnic (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: ASC de saquinavir ↑ cu 82% (II 90% 44-131%)
Cmax de saquinavir ↑ cu 75% (II 90% 38-123%)
Ritonavir ↔
Recomandari privind administrarea in asociere: Asocierea nu este recomandata.

Alti inhibitori de pompa de protoni (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de doua ori pe zi)
Interactiune: Nu exista date despre administrarea concomitenta de Invirase/ritonavir si alti inhibitori de pompa de protoni. Asocierea nu este recomandata.

Alte interactiuni
Alcaloizi de ergot (de exemplu: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina si metilergonovina) (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Invirase/ritonavir poate creste expunerea la alcaloizi de ergot si, consecutiv, poate creste potentialul de toxicitate acuta al alcaloizilor de ergot.
Recomandari privind administrarea in asociere: Este contraindicata utilizarea concomitenta a Invirase/ritonavir cu alcaloizi de ergot.

- Suc de grepfrut (saquinavir/ritonavir)
Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluata.

- Suc de grepfrut (in doza unica) (saquinavir nepotentat)
Interactiune: Saquinavir ↑ cu 50% (concentratii normale de suc de grepfrut)
Saquinavir ↑ cu 100% (concentratii duble de suc de grepfrut)
Recomandari privind administrarea in asociere: Cresterea nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic. Nu este necesara ajustarea dozei.

- Capsule cu usturoi (saquinavir/ritonavir)
Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost studiata.

- Capsule cu usturoi (doze aproximativ echivalente cu de doua ori pe zi cate 4 g catei de usturoi)
(saquinavir nepotentat 1200 mg de trei ori pe zi)
Interactiune: ASC a saquinavirului ↓ cu 51%
Cmin a saquinavirului ↓ cu 49% (la 8 ore dupa administrarea dozei)
Cmax a saquinavirului ↓ cu 54%
Recomandari privind administrarea in asociere: Pacientii care sunt tratati cu saquinavir nu trebuie sa utilizeze capsule cu usturoi, datorita riscului de scadere a concentratiilor plasmatice ale saquinavir, riscului de pierdere a raspunsului virusologic si a posibilitatii aparitiei rezistentei la una sau mai multe componente ale schemei antiretrovirale.

- Sunatoare (saquinavir/ritonavir)
Interactiunea cu Invirase/ritonavir nu a fost evaluata.

- Sunatoare (saquinavir nepotentat)
Interactiune: Concentratiile plasmatice ale saquinavirului nepotentat pot fi reduse prin utilizarea concomitenta a produselor pe baza de plante medicinale care contin sunatoare (Hypericum perforatum). Acest efect se datoreaza inductiei enzimelor care metabolizeaza medicamentul si/sau deplasarii de pe proteinele de transport de catre sunatoare.
Recomandari privind administrarea in asociere: Preparatele pe baza de plante medicinale care contin sunatoare nu trebuie utilizate concomitent cu Invirase. Daca un pacient utilizeaza deja sunatoare, se opreste administrarea acesteia, se verifica concentratiile virale si, daca este posibil, concentratiile saquinavirului. Concentratiile saquinavirului pot creste la oprirea administrarii preparatelor cu sunatoare si poate fi necesara ajustarea dozei de Invirase. Efectul inductor enzimatic al sunatoarei poate persista timp de cel putin 2 saptamani dupa oprirea tratamentului.

Alte interactiuni potentiale
Medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 de exemplu: dapsona, disopiramida, chinina, fentanil si alfentanil
Interactiune: Desi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitenta a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate indeosebi pe calea CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Medicamente gastroenterologice
Metoclopramida
Interactiune: Nu se cunoaste daca medicamentele care reduc timpul de tranzit gastrointestinal ar putea determina concentratii plasmatice mai mici de saquinavir.

Cisaprida (saquinavir/ritonavir)
Interactiune: Desi nu s-au efectuat studii specifice, administrarea concomitenta a Invirase/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate, in special, pe calea CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavi.

Difemanil (saquinavir/ritonavir)
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir .

Vasodilatatoare (periferice)
Vincamina i.v.
Recomandari privind administrarea in asociere: Din cauza potentialului de producere a unei aritmii cardiace care pune in pericol viata, este contraindicata administrarea in asociere cu Invirase/ritonavir.

Legenda: ↓ scazut, ↑ crescut, ↔ nemodificat, ↑↑ crescut marcat

Sarcina si alaptarea

Sarcina: Evaluarea studiilor experimentale efectuate la animale nu indica efecte daunatoare directe
sau indirecte asupra dezvoltarii embrionului sau fatului, asupra evolutiei sarcinii si dezvoltarii perisau
postnatale. Experienta clinica la gravide este limitata: rar, la gravidele care au fost tratate cu saquinavir in asociere cu alte antiretrovirale s-au raportat malformatii congenitale, defecte la nastere si alte tulburari (fara o malformatie congenitala). Cu toate acestea, pana in prezent, datele disponibile sunt insuficiente si nu identifica riscuri specifice pentru copil inainte de nastere. Saquinavir trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential asupra fatului.

Alaptarea: Nu exista date de laborator disponibile obtinute la animal sau la om asupra excretiei
saquinavir in laptele matern. Deoarece potentialul pentru reactii adverse ale saquinavirului asupra
copiilor alaptati nu poate fi evaluat, alaptarea trebuie intrerupta inaintea inceperii tratamentului cu
saquinavir. Se recomanda ca femeile infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii in nicio circumstanta,
pentru a evita transmiterea HIV.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Invirase poate avea o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. in
timpul tratamentului cu Invirase au fost raportate ameteli, oboseala si afectarea vederii. Nu s-au
efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse posibile

a. Sumar al profilului de siguranta
Sunt disponibile date limitate provenind din doua studii clinice in care a fost studiata siguranta
saquinavirului capsule moi (1000 mg de doua ori pe zi) administrat in asociere cu o doza mica de
ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) timp de cel putin 48 saptamani la 311 pacienti.
Urmatoarele evenimente adverse cu cel putin o relatie posibila cu administrarea de saquinavir potentat
de ritonavir (adica, reactii adverse) au fost raportate cel mai frecvent: greata, diaree, fatigabilitate,
varsaturi, flatulenta si durere abdominala.

Urmatoarele evenimente adverse au fost raportate ca fiind de cea mai mare severitate (gradele 3 si 4):
anemie, diabet zaharat, diaree, greata, varsaturi si fatigabilitate.

Pentru recomandari detaliate privind ajustarea dozei si pentru reactiile adverse determinate de
medicament ale ritonavirului sau altor medicamente utilizate in asociere cu saquinavir, medicii trebuie
sa consulte si Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.

b. Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse provenind din doua studii pivot in care s-a utilizat saquinavir capsule moi (1000 mg
de doua ori pe zi) administrat in asociere cu o doza mica de ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) timp
de cel putin 48 saptamani, sunt prezentate pe scurt in Tabelul 2. Sunt de asemenea incluse reactiile
adverse grave si non-grave provenind din raportarile spontane dupa punerea pe piata, pentru care nu
poate fi exclusa o relatie de cauzalitate cu saquinavir.

Reactiile adverse sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Grupele
de frecventa conform conventiei MedDRA sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si
cu frecventa necunoscuta (frecventa care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 2: Incidenta reactiilor adverse si a valorilor anormale marcate ale parametrilor de laborator la
pacientii adulti observate in studiile clinice si in experienta de dupa punerea pe piata.

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: Scaderea numarului de trombocite
Frecvente: Anemie, scaderea hemoglobinei, scaderea numarului de limfocite, scaderea numarului de leucocite
Mai putin frecvente: Neutropenie.

Tulburari oculare
Mai putin frecvente: Afectarea vederii.

Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: Hipersensibilitate.

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Cresterea valorii serice a colesterolului, cresterea valorii serice a trigliceridelor
Frecvente Diabet zaharat, anorexie, crestere a apetitului alimentar
Mai putin frecvente: Scadere a apetitului alimentar.

Tulburari psihice
Frecvente: Scadere a libidoului, tulburari ale somnului

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Parestezie, neuropatie periferica, ameteli, disgeuzie, cefalee
Mai putin frecvente: Somnolenta, convulsii.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee.

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: Diaree, greata
Frecvente: Varsaturi, distensie abdominala, durere abdominala, durere la nivelul superior al
abdomenului, constipatie, xerostomie, dispepsie, eructatii, flatulenta, uscare a buzelor, scaune moi
Mai putin frecvente: Pancreatita.

Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: Cresterea valorilor alanin aminotransferazei, cresterea valorilor aspartat aminotransferazei, cresterea valorilor lipoproteinelor de joasa densitate
Frecvente: Cresterea valorii serice a bilirubinei, cresterea amilazei sanguine
Mai putin frecvente: Hepatita, icter.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: Cresterea creatininei serice
Mai putin frecvente: Insuficienta renala.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: Alopecie, uscaciune a pielii, eczeme, lipoatrofie, prurit, eruptie cutanata tranzitorie
Mai putin frecvente: Sindrom Stevens Johnson, dermatita buloasa.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: Spasme musculare.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Astenie, fatigabilitate, crestere a tesutului adipos, stare generala de rau
Mai putin frecvente: Ulceratii ale mucoasei.

c. Descrierea reactiilor adverse selectate
Parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei
lipidelor plasmatice si a glicemiei.

S-a raportat sangerare crescuta, inclusiv hematoame cutanate spontane si hemartroze, la pacientii cu
hemofilie tip A si B tratati cu inhibitori de proteaza.

La administrarea inhibitorilor de proteaza, in special in combinatie cu analogi nucleozidici s-au
raportat cresteri ale CPK, mialgie, miozita si, rar, rabdomioliza.

Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti,
infectie cu HIV avansata sau dupa expunere indelungata la terapia combinata antiretrovirala (TARC).

Frecventa acestora este necunoscuta.
La pacientii infectati cu HIV cu imunodeficienta severa in momentul initierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC) se poate produce o reactie inflamatorie mergand pana la infectii asimptomatice sau
infectii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi
boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este mai variabil, iar
aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.

d. Copii si adolescenti
Sunt disponibile date de siguranta limitate provenind dintr-un studiu pediatric (NV20911, n=18) in
care a fost investigata siguranta saquinavir capsule (50 mg/kg de doua ori pe zi, fara sa se depaseasca
1000 mg de doua ori pe zi) administrat in asociere cu o doza mica de ritonavir solutie orala (3 mg/kg
de doua ori pe zi pentru o greutate corporala de la 5 pana la o greutate corporala de la 15 pana la 40 kg si 100 mg de doua ori pe zi pentru o greutate corporala >40
kg) la pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 4 luni si 6 ani.

Patru pacienti din studiu au prezentat cinci evenimente adverse considerate a avea legatura cu
tratamentul din studiul clinic. Aceste evenimente au fost varsaturi (3 pacienti), durere abdominala (1
pacient) si diaree (1 pacient). In acest studiu nu s-au observat evenimente adverse neasteptate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Exista o experienta limitata despre supradozajul cu saquinavir. In timp ce supradozajul acut sau cronic
de saquinavir administrat in monoterapie nu determina complicatii majore, in asociere cu alti inhibitori
de proteaza au fost observate simptome si semne de supradozaj, cum sunt slabiciune generala,
fatigabilitate, diaree, greata, varsaturi, cadere a parului, uscare a gurii, hiponatremie, pierdere in
greutate si hipotensiune arteriala ortostatica. Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu
saquinavir. Tratamentul supradozajului cu saquinavir trebuie sa contina masuri de sustinere generale,
care includ monitorizarea semnelor vitale si a ECG si observarea starii clinice a pacientului. Daca este
indicat, se poate avea in vedere prevenirea absorbtiei ulterioare. Deoarece saquinavir se leaga in
proportie mare de proteine, nu este sigur ca dializa este benefica in eliminarea semnificativa a
substantei active.

Informatii suplimentare

Compozitie

O capsula contine saquinavir 200 mg sub forma de mesilat de saquinavir.
Excipient cu efect cunoscut: Lactoza anhidra: 63,3 mg

Lista excipientilor
Continutul capsulei
Lactoza (anhidra)
Celuloza microcristalina
Povidona
Amidonglicolat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatina
Oxid negru, rosu si galben de fer (E 172)
Indigotina (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Cerneala de inscriptionare
Dioxid de titan (E 171)
Shellac
Lecitina de soia
Polidimetilsiloxan

Ambalaj

Capsula
Capsula opaca, de culoare maro deschis si verde, cu inscriptia „ROCHE” si codul „0245” pe fiecare
jumatate a invelisului capsulei.
Flacoane din sticla bruna cu capac de plastic filetat care contin 270 capsule de Invirase.