Introna, solutie injectabila sau perfuzabila

Informatii prospect Introna, solutie injectabila sau perfuzabila

Ce este IntronA si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Hepatita cronica B
Tratamentul pacientilor adulti cu hepatita cronica B asociata cu dovezi de replicare a virusului
hepatitic B [prezenta ADN-ului virusului hepatitic B (ADN-VHB) si a antigenului hepatitei B (AgHBe)], valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) si inflamatie hepatica activa si/sau fibroza dovedite histologic.

Hepatita cronica C
inainte de initierea tratamentului cu IntronA, trebuie luate in considerare rezultatele din cadrul
studiilor clinice ce au comparat IntronA cu interferon pegilat.

Adulti
IntronA este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu hepatita cronica C, care prezinta valori
crescute ale transaminazelor, fara decompensare hepatica si care sunt pozitivi pentru ARN-ul virusului hepatitic C (ARN-VHC).

Pentru aceasta indicatie cea mai buna utilizare a IntronA este in asociere cu ribavirina.

Copii cu varsta de 3 ani si peste si adolescenti
IntronA este indicat, in asociere cu ribavirina, in tratamentul copiilor cu varsta de 3 ani si peste si
adolescentilor cu hepatita cronica C, netratati anterior, fara decompensare hepatica si care au ARNVHC
pozitiv.

Cand este luata decizia de a nu amana tratamentul pana la varsta adulta, este important de luat in
considerare faptul ca terapia in asociere induce o inhibare a cresterii ce are ca rezultat o inaltime
finala redusa la unii pacienti adulti. Decizia de tratament trebuie luata pentru fiecare caz in parte.

Leucemie cu celule paroase
Tratamentul pacientilor cu leucemie cu celule paroase.

Leucemie mieloida cronica

Monoterapie
Tratamentul pacientilor adulti cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloida cronica cu
translocatie bcr/abl pozitiva.

Experienta clinica arata ca, la majoritatea pacientilor tratati, se poate obtine un raspuns hematologic si
citogenetic major/minor. Un raspuns citogenetic major este definit de < 34% celule leucemice Ph+
prezente in maduva osoasa, in timp ce un raspuns citogenetic minor este definit de ≥ 34%, dar < 90%
celule Ph+ in maduva osoasa.

Tratament asociat
S-a demonstrat ca tratamentul asociat cu interferon alfa-2b si citarabina (Ara-C) administrat in cursul
primelor 12 luni de tratament a crescut in mod semnificativ rata raspunsurilor citogenetice majore si a
prelungit semnificativ durata supravietuirii globale la trei ani, in comparatie cu monoterapia cu
interferon alfa-2b.

Mielom multiplu
Ca terapie de intretinere, la pacientii la care s-a obtinut o remisiune obiectiva (o scadere cu peste 50%
a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei initiale de inductie.
Experienta clinica curenta arata faptul ca terapia de intretinere cu interferon alfa-2b prelungeste faza
de platou; cu toate acestea, nu au fost concluzionate efectele asupra supravietuirii globale.

Limfom folicular
Tratamentul limfomului folicular cu o incarcatura tumorala mare, ca terapie adjuvanta la chimioterapia de inductie intr-o asociere adecvata, cum ar fi o schema asemanatoare schemei CHOP.

Incarcatura tumorala mare este definita ca avand cel putin una dintre urmatoarele caracteristici: masa
tumorala mare (> 7 cm), implicarea unui numar de 3 sau mai multe determinari ganglionare
(fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere in greutate > 10%, febra > 38 grade Celsius, timp de peste opt zile sau transpiratii nocturne), splenomegalie depasind zona ombilicului, obstructie majora a organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitala sau epidurala, efuziune seroasa sau leucemie.

Tumora carcinoida
Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici sau al ficatului si cu
„sindrom carcinoid”.

Ca terapie adjuvanta la pacientii care dupa interventia chirurgicala nu mai prezinta tumora, dar la care
exista un risc crescut de recurenta sistemica, de exemplu pacientii cu interesare primara sau recurenta
(clinica sau patologica) a ganglionilor limfatici.

Mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in managementul afectiunii respective.
Nu toate formele de prezentare si concentratiile sunt potrivite pentru anumite indicatii. Trebuie
selectata forma de prezentare si concentratia potrivita.

Daca apar reactii adverse in cursul tratamentului cu IntronA pentru oricare indicatie, dozajul trebuie
modificat sau terapia va fi intrerupta temporar, pana la remiterea reactiilor adverse. Daca in urma
ajustarii corespunzatoare a dozei se dezvolta o intoleranta persistenta sau recurenta sau daca boala
progreseaza, tratamentul cu IntronA trebuie intrerupt. Medicul va decide daca in cazul schemelor de
tratament de intretinere cu injectii subcutanate pacientul isi poate autoadministra doza.

Hepatita cronica B
Doza recomandata este cuprinsa in intervalul 5 pana la 10 milioane UI, administrata subcutanat, de
trei ori pe saptamana (o data la doua zile), timp de 4 pana la 6 luni.

Doza administrata trebuie scazuta cu 50% in cazul aparitiei unor tulburari hematologice
(leucocite < 1500/mm3, granulocite < 1000/mm3, trombocite < 100000/mm3). Tratamentul trebuie
intrerupt in cazul aparitiei leucopeniei severe (< 1200/mm3), a neutropeniei severe (< 750/mm3) sau a
trombocitopeniei severe (< 70000/mm3).

Pentru toti pacientii, in cazul in care, dupa 3 – 4 luni de tratament (cu doza maxima tolerata), nu se
observa o imbunatatire a valorilor ADN-VHB seric, tratamentul cu IntronA trebuie intrerupt.

Hepatita cronica C

Adulti
IntronA se administreaza subcutanat in doza recomandata de 3 milioane UI, de trei ori pe saptamana
(o data la doua zile) la adulti, in monoterapie, sau in asociere cu ribavirina.

Copii cu varsta de 3 ani si peste si adolescenti
Se administreaza subcutanat IntronA 3 milioane UI/m2 de trei ori pe saptamana (o data la doua zile) in
asociere cu ribavirina, capsule sau solutie orala administrata oral, divizata in 2 prize zilnice, in timpul
meselor (dimineata si seara).

Pacienti cu recadere (adulti)
IntronA se administreaza in asociere cu ribavirina. Pe baza rezultatelor studiilor clinice, in cadrul
carora sunt disponibile date pentru 6 luni de tratament, se recomanda ca pacientii sa fie tratati cu
IntronA in asociere cu ribavirina timp de 6 luni.

Pacienti netratati anterior (adulti)
Eficacitatea IntronA este crescuta daca se administreaza in asociere cu ribavirina. IntronA trebuie
administrat in monoterapie in special in caz de intoleranta sau contraindicatie la ribavirina.

- IntronA in asociere cu ribavirina
Pe baza rezultatelor studiilor clinice in cadrul carora sunt disponibile date pentru 12 luni de tratament,
se recomanda ca pacientii sa fie tratati cu IntronA in asociere cu ribavirina, timp de cel putin 6 luni.

Tratamentul trebuie continuat pe o perioada de inca 6 luni (adica in total 12 luni) la pacientii care
prezinta ARN-VHC negativ la 6 luni, cu genotip viral 1 (determinat intr-o proba prelevata anterior
tratamentului) si o incarcatura virala ridicata anterior tratamentului.

In vederea extinderii tratamentului la 12 luni, trebuie sa se ia in considerare si alti factori de
prognostic negativ (varsta > 40 ani, sexul masculin, fibroza in punti).

In timpul studiilor clinice, pacientii care nu au obtinut un raspuns virologic dupa 6 luni de tratament
(ARN-VHC sub limita inferioara de detectie) nu au obtinut raspuns virologic sustinut (ARN-VHC sub
limita inferioara de detectie la sase luni de la intreruperea tratamentului).

- IntronA administrat in monoterapie
Durata optima a monoterapiei cu IntronA nu a fost deocamdata stabilita definitiv; se recomanda insa
ca tratamentul sa aiba o durata cuprinsa intre 12 - 18 luni.

Se recomanda ca pacientii sa fie tratati cu IntronA administrat in monoterapie timp de cel putin 3 -
4 luni, moment in care trebuie sa se determine statusul ARN-VHC. Tratamentul trebuie continuat de
catre pacientii care prezinta ARN-VHC negativ.

Pacienti netratati anterior (copii si adolescenti)
Eficacitatea si siguranta IntronA in asociere cu ribavirina s-au studiat la copii si adolescenti cu hepatita cronica C, netratati anterior.

Durata tratamentului la copii si adolescenti
- Genotip 1: Durata recomandata a tratamentului este 1 an. Pacientii la care nu se observa raspuns
virologic la 12 saptamani este foarte putin probabil sa prezinte raspuns virologic sustinut (valoare
predictiva negativa 96%). Ca urmare, se recomanda intreruperea tratamentului cu asocierea IntronA/ribavirina la copii si adolescenti daca ARN-VHC la saptamana 12 a scazut < 2 log10 comparativ cu perioada anterioara tratamentului sau daca prezinta ARN-VHC detectabil la saptamana 24 de tratament.
- Genotip 2/3: Durata recomandata a tratamentului este de 24 saptamani.

Leucemie cu celule paroase
Doza recomandata este de 2 milioane UI/m2, administrata subcutanat, de trei ori pe saptamana (o data
la doua zile), atat pentru pacientii care au fost, cat si pentru cei care nu au fost supusi splenectomiei.
La majoritatea pacientilor cu leucemie cu celule paroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile
hematologice apare intr-o perioada cuprinsa intre una pana la doua luni de tratament cu IntronA.
Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numarul de granulocite, numarul de trombocite si
nivelul de hemoglobina) pot necesita sase luni sau mai mult. Daca boala nu prezinta o evolutie rapida
sau daca nu se manifesta o intoleranta severa, trebuie mentinuta aceasta schema de tratament.

Leucemie mieloida cronica
Doza recomandata de IntronA este de 4 pana la 5 milioane UI/m2, administrate zilnic, subcutanat. S-a
demonstrat ca unii pacienti obtin un beneficiu in urma tratamentului cu IntronA 5 milioane UI/m2,
administrat zilnic, subcutanat, in asociere cu citarabina (Ara-C) 20 mg/m2, administrata zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe luna (pana la o doza maxima zilnica de 40 mg). Cand numarul de
leucocite este sub control, pentru a mentine remisia hematologica se administreaza doza maxima
tolerata de IntronA (4 – 5 milioane UI/m2 si zi).

Tratamentul cu IntronA trebuie intrerupt dupa 8 – 12 saptamani, daca nu se realizeaza cel putin o
remisie hematologica partiala sau o citoreductie relevanta din punct de vedere clinic.

Mielom multiplu
Terapie de intretinere
La pacientii care se afla in faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) dupa
chimioterapia initiala de inductie, interferon alfa-2b poate fi administrat in monoterapie, subcutanat,
in doza de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe saptamana (o data la doua zile).

Limfom folicular
Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, in doza de
5 milioane UI, de trei ori pe saptamana (o data la doua zile), timp de 18 luni. Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar experienta clinica este disponibila numai pentru schemele de
tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamida, doxorubicina, tenipozida si prednisolona).

Tumora carcinoida
Doza uzuala este de 5 milioane UI (3 – 9 milioane UI), administrata subcutanat, de trei ori pe
saptamana (o data la doua zile). Pentru pacientii cu boala avansata poate fi necesara o doza zilnica de
5 milioane UI. Tratamentul trebuie intrerupt temporar in timpul si dupa interventia chirurgicala.
Tratamentul poate continua atat timp cat pacientul raspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.

Melanom malign
Ca terapie de inductie, interferon alfa-2b se administreaza intravenos, in doza de 20 milioane UI/m2,
zilnic, timp de cinci zile pe saptamana, pe o perioada de patru saptamani; doza de interferon alfa-2b
calculata se adauga in solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) si se administreaza sub
forma unei perfuzii cu o durata de 20 minute. Ca tratament de intretinere, doza recomandata este de 10 milioane UI/m2, administrata subcutanat, de trei ori pe saptamana (o data la doua zile), timp de 48 saptamani.

Daca in timpul tratamentului cu interferon alfa-2b apar reactii adverse severe, indeosebi daca
granulocitele scad la < 500/mm3 sau daca alanin aminotransferaza/aspartat aminotransferaza
(ALT/AST) cresc la > 5 x limita superioara a valorii normale, tratamentul trebuie intrerupt temporar
pana cand se remite reactia adversa. Tratamentul cu interferon alfa-2b se va relua la 50% din doza
anterioara. Daca intoleranta persista dupa ajustarea dozei sau daca granulocitele scad la < 250/mm3
sau daca ALT/AST cresc la > 10 x limita superioara a valorii normale, tratamentul cu interferon alfa-
2b trebuie intrerupt.

Desi nu se cunoaste doza optima (minima) pentru un beneficiu clinic maxim, pacientilor trebuie sa li
se administreze doza recomandata, aceasta putand fi redusa asa cum a fost descris, daca apar
manifestari toxice.
IntronA poate fi administrat utilizand seringi de unica folosinta din sticla sau din plastic.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
- Antecedente de afectiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficienta cardiaca
congestiva necontrolata, infarct miocardic recent, tulburari de ritm cardiac severe.
- Disfunctie renala sau hepatica severa; incluzand cea produsa de metastaze.
- Epilepsie si/sau functie compromisa a sistemului nervos central (SNC).
- Hepatita cronica cu ciroza hepatica decompensata.
- Hepatita cronica la pacienti care sunt sau au fost tratati recent cu medicamente imunosupresoare, excluzand intreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.
- Hepatita autoimuna; o boala autoimuna in antecedente; sau pacienti cu transplant cu tratament
imunosupresor.
- Afectiune tiroidiana preexistenta, cu excep.ia cazului in care aceasta poate fi controlata prin tratament conventional.
- Administrarea asociata de IntronA si telbivudina.

Copii si adolescenti
- Existenta sau antecedente de boala psihica severa, in special depresie severa, ideatie suicidara sau tentativa de suicid.

Precautii

Tulburari psihice si ale sistemului nervos central (SNC)
in cursul tratamentului cu IntronA si chiar dupa intreruperea tratamentului mai ales in perioada de
urmarire de 6 luni, la unii pacienti s-au observat efecte severe la nivelul SNC, in special depresie, ideatie suicidara si tentativa de suicid. Ideatia suicidara sau tentativele de suicid s-au raportat mai
frecvent la copii si adolescenti tratati cu IntronA in asociere cu ribavirina comparativ cu pacientii adulti (2,4% comparativ cu 1%) in timpul tratamentului si a celor 6 luni de urmarire. Similar pacientilor adulti, copiii si adolescentii au prezentat si alte reactii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emotionala si somnolenta).

Alte efecte la nivelul SNC, incluzand comportament agresiv (uneori indreptat impotriva altora, cum ar fi ideatie de omucidere), tulburari bipolare, manie, stare de confuzie sau tulburari ale starii mintale au fost observate cu interferoni alfa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru orice semne sau simptome de tulburari psihice. Daca apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie sa aiba in vedere gravitatea potentiala a acestor reactii adverse, precum si necesitatea instituirii unor masuri terapeutice adecvate. Daca simptomele psihice persista sau se agraveaza sau se semnaleaza ideatie suicidara sau de omucidere, se recomanda intreruperea tratamentului cu IntronA, iar pacientul trebuie urmarit si tratat psihiatric daca este nevoie.

Pacienti cu tulburari psihice severe prezente sau in antecedente:
Daca tratamentul cu interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienti adulti cu tulburari psihice
severe prezente sau in antecedente, acesta poate fi initiat numai dupa un diagnostic individualizat
corespunzator si un control terapeutic al tulburarii psihice.
- Utilizarea de interferon alfa-2b la copii si adolescenti cu tulburari psihice severe prezente sau in
antecedente este contraindicata.

Pacientii care utilizeaza/consuma abuziv o substanta
Pacientii infectati cu VHC care au concomitent o tulburare legata de consumul unei substante (alcool,
canabis etc.) prezinta un risc crescut pentru dezvoltarea tulburarilor psihice sau exacerbarea tulburarilor
psihice preexistente atunci cand sunt tratati cu interferon alfa.

Daca tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la acesti pacienti, prezenta tulburarilor psihice asociate si potentialul de consum al altor substante trebuie evaluate cu atentie si trebuie avuta in vedere o abordare terapeutica adecvata inaintea initierii tratamentului. Daca este necesar, trebuie luata in considerare o abordare interdisciplinara incluzand un profesionist din domeniul sanatatii mintale sau un specialist in dependenta de substante pentru a evalua, trata si urmari pacientul.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului si chiar dupa terminarea acestuia. Se recomanda interventia precoce in cazul reaparitiei sau dezvoltarii tulburarilor psihice sau a tulburarilor legate de consumul unei substante.

Copii si adolescenti: cresterea si dezvoltarea (hepatita cronica de tip C)
in timpul tratamentului cu asocierea ribavirina/interferon (standard si pegilat) care dureaza pana la 48 de
saptamani, la pacienti cu varsta cuprinsa intre 3 si 17 ani au fost observate frecvent scadere in greutate si inhibare a cresterii. Datele pe termen lung disponibile la copii tratati cu asocierea interferon standard/ribavirina indica, de asemenea, o intarziere substantiala a cresterii (o scadere > 15 percentile a percentilei inaltimii corespunzatoare varstei, comparativ cu valorile de referinta) la 21% dintre copii (n=20), desi acestia nu mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani. Inaltimea finala la adult a fost disponibila la 14 dintre acesti copii si s-a demonstrat faptul ca 12 au continuat sa prezinte deficiente de crestere in inaltime > 15 percentile, timp de 10 pana la 12 ani dupa incheierea tratamentului.
Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii, in functie de fiecare caz in parte:

Beneficiul asteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atentie in functie de datele de siguranta observate
la copii si adolescenti in studiile clinice
- Este important de luat in considerare faptul ca tratamentul asociat a indus o inhibare a cresterii ce
are ca rezultat o inaltime finala redusa la unii pacienti adulti.
- Riscul trebuie evaluat in functie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt dovezile de progresie a
bolii (in special fibroza), afectiuni concomitente care pot influenta negativ progresia bolii (cum este
infectia concomitenta cu HIV), precum si factorii de prognostic ai raspunsului la tratament (genotipul VHC si incarcarea virala).

Oricand este posibil, copilul trebuie tratat dupa debutul cresterii pubertale, pentru a reduce riscul de
inhibare a cresterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturarii sexuale.

Reactiile de hipersensibilitate
Reactiile de hipersensibilitate acuta (de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstrictie, anafilaxie)
la interferon alfa-2b s-au constatat rar in timpul tratamentului cu IntronA. Daca apare o astfel de
reactie, administrarea acestui medicament trebuie intrerupta si se va institui imediat un tratament
medical adecvat. Eruptiile cutanate temporare nu necesita intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse, incluzand valori prelungite ale parametrilor de coagulare si anomalii ale functiei
hepatice

Reactiile adverse moderate pana la severe pot impune modificarea schemei de tratament a pacientului
sau, in unele cazuri, intreruperea tratamentului cu IntronA. IntronA cre.te riscul de decompensare
hepatica .i deces la pacien.ii cu ciroza hepatica.

Tratamentul cu IntronA trebuie intrerupt la pacientii cu hepatita cronica care prezinta valori prelungite ale parametrilor de coagulare, care pot indica o decompensare hepatica.

Orice pacient care dezvolta disfunctii hepatice in timpul tratamentului cu IntronA trebuie monitorizat
cu atentie, iar tratamentul trebuie intrerupt daca se constata o evolutie a semnelor si a simptomelor
bolii.
Enzimele hepatice - in functia hepatica trebuie monitorizate cu atentie la pacientii cu ciroza hepatica.

Hipotensiunea arteriala
Hipotensiunea arteriala poate sa apara in cursul tratamentului cu IntronA sau in timp de pana la doua
zile post-tratament si poate necesita tratament de sustinere.

Necesitatea hidratarii adecvate
La pacientii tratati cu IntronA, trebuie sa se mentina o hidratare adecvata, intrucat la unii dintre
pacienti s-a observat hipotensiune arteriala determinata de depletie lichidiana. Poate fi necesara
reechilibrarea hidrica.

Febra
Deoarece febra poate fi asociata cu sindromul pseudogripal, semnalat in mod frecvent in timpul
tratamentului cu interferon, trebuie eliminate alte posibile cauze ale febrei persistente.

Pacientii cu afectiuni medicale debilitante
IntronA se va utiliza cu precautie la pacientii debilitati, cum ar fi cei cu antecedente de boli pulmonare (de exemplu, bronhopneumopatie obstructiva cronica) sau diabet zaharat cu predispozitie la cetoacidoza. Totodata, este necesara prudenta la pacientii care prezinta tulburari de coagulare (de
exemplu tromboflebita, embolie pulmonara) sau mielosupresie severa.

Afectiuni pulmonare
La pacientii tratati cu interferon alfa, incluzand la cei tratati cu IntronA, s-au raportat rar aparitia de
infiltrate pulmonare, pneumonita si pneumonie, care ocazional au fost letale. Nu s-a putut stabili o etiologie certa. Aceste simptome au fost semnalate mai frecvent cand shosaikoto, un medicament chinezesc pe baza de plante, s-a administrat concomitent cu interferon alfa. La pacientii care prezinta febra, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie sa se efectueze radiografii toracice. Daca radiografia arata prezenta infiltratelor pulmonare sau daca exista dovezi ale afectarii functiei pulmonare, pacientul trebuie monitorizat cu atentie, iar daca este cazul, tratamentul cu interferon alfa trebuie intrerupt.

Desi s-au semnalat mai frecvent la pacientii cu hepatita cronica C tratati cu interferon alfa, acestea s-au observat si la pacientii cu afectiuni oncologice, tratati cu interferon alfa. Intreruperea prompta a administrarii interferonului alfa si tratamentul cu corticosteroizi par fie asociate cu remiterea evenimentelor adverse pulmonare.

Reactiile adverse oculare
Rareori, dupa tratamentul cu interferoni alfa s-au raportat evenimente adverse oculare, incluzand hemoragii retiniene, exudate moi vatuite, dezlipire de retina seroasa si obstructie de artera sau vena retiniana. inainte de initierea tratamentului, la toti pacientii trebuie efectuat un examen oftalmologic. Toti pacientii care acuza modificarea acuitatii vizuale sau a campului vizual sau care prezinta alte simptome de natura oftalmologica in timpul tratamentului cu IntronA trebuie sa efectueze imediat un examen oftalmologic complet. in timpul tratamentului cu IntronA se recomanda controlul periodic al vederii, mai ales la pacientii care prezinta boli ce pot fi asociate cu retinopatie, cum ar fi diabetul zaharat sau hipertensiunea arteriala. La pacientii la care apar afectiuni oftalmologice noi sau la care se agraveaza cele preexistente trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu IntronA.

Obnubilarea, coma si encefalopatia
Starea de obnubilare semnificativa si coma, inclusiv cazuri de encefalopatie, s-au observat la unii
pacienti, de obicei varstnici, carora li s-au administrat doze mai mari. Desi aceste efecte sunt in
general reversibile, la cativa pacienti remiterea lor a necesitat o perioada de timp de pana la trei
saptamani. Foarte rar, la doze mari de IntronA s-au semnalat crize convulsive.

Pacientii cu boli cardiace preexistente
Pacientii adulti care prezinta in antecedente insuficienta cardiaca congestiva, infarct miocardic si/sau
aritmii anterioare sau curente si care necesita tratament cu IntronA trebuie monitorizati cu atentie.
Este recomandat ca pacientilor cu tulburari cardiace preexistente si/sau care sunt in stadii avansate de
cancer sa li se efectueze electrocardiograma inainte si in timpul tratamentului. Aritmiile cardiace
(indeosebi supraventriculare) raspund, de obicei, la terapia conventionala, insa pot impune
intreruperea tratamentului cu IntronA. Nu sunt disponibile date la copii si adolescenti cu antecedente
de boala cardiaca.

Hipertrigliceridemia
S-au semnalat hipertrigliceridemia si agravarea hipertrigliceridemiei, uneori severa. De aceea, se
recomanda monitorizarea nivelului lipidelor.

Pacientii cu psoriazis si sarcoidoza
Avand in vedere datele privind exacerbarea bolilor psoriazice preexistente si a sarcoidozei in urma
administrarii de interferon alfa, se recomanda utilizarea de IntronA la pacientii cu psoriazis sau
sarcoidoza numai daca beneficiul potential justifica potentialele riscuri.

Rejectia grefei hepatice si renale
Datele preliminare sugereaza faptul ca tratamentul cu interferon alfa poate fi asociat cu o rata crescuta
a rejetului de grefa in transplantul de rinichi. Rejetul de grefa de ficat a fost, de asemenea, raportat.

Autoanticorpi si boli autoimune
In timpul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat aparitia autoanticorpilor si a bolilor autoimune.
Pacientii predispusi la aparitia bolilor autoimune pot prezenta un risc mai mare. Pacientii cu semne
sau simptome compatibile cu tulburarile autoimune trebuie evaluati cu atentie, iar la acestia trebuie
reevaluat raportul risc-beneficiu al continuarii tratamentului cu interferon.

La pacientii cu hepatita cronica C tratati cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-
Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afectiune inflamatorie granulomatoasa care
afecteaza ochii, aparatul auditiv, meningele si pielea. Daca se suspecteaza sindromul VKH,
tratamentul antiviral trebuie intrerupt si trebuie luat in considerare tratamentul cu corticosteroizi.

Chimioterapie concomitenta
Administrarea IntronA in asociere cu alte chimioterapice (de exemplu Ara-C, ciclofosfamida,
doxorubicina, tenipozida) poate duce la cresterea riscului de toxicitate (din punct de vedere al
severitatii si duratei), care poate pune in pericol viata pacientului sau poate fi letala, ca rezultat al
administrarii concomitente a medicamentului. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate si care
prezinta potential de a pune viata in pericol sau pot fi letale, includ: mucozita, diaree, neutropenie,
insuficienta renala si tulburari electrolitice. Din cauza riscului de toxicitate crescuta, se impun ajustari
atente ale dozelor de IntronA si ale dozelor medicamentelor chimioterapice administrate concomitet. Atunci cand IntronA este utilizat in asociere cu hidroxiuree, poate creste frecventa si severitatea vasculitei cutanate.

Hepatita cronica C
Terapia asociata cu ribavirina
A se vedea si RCP pentru ribavirina in cazul in care IntronA urmeaza sa se administreze in asociere cu
ribavirina pacientilor cu hepatita cronica C.

La toti pacientii in studiile cu hepatita cronica C s-a efectuat o punctie biopsie hepatica inainte de
includere, dar in unele cazuri (adica la pacientii cu genotip 2 si 3) tratamentul poate fi posibil si fara a
avea confirmarea histologica. Trebuie consultate recomandarile de tratament actuale pentru a se
stabili daca este necesara efectuarea punctiei biopsie hepatica inainte de inceperea tratamentului.

Monoterapie
Rar, pacientii adulti tratati pentru hepatita cronica C cu IntronA au dezvoltat tulburari tiroidiene, fie
hipotiroidie, fie hipertiroidie.. in studiile clinice utilizand tratament cu IntronA, 2,8% dintre pacienti
au dezvoltat tulburari tiroidiene. Tulburarile au fost controlate prin administrarea terapiei conventionale pentru disfunctii tiroidiene. Nu se cunoaste mecanismul prin care IntronA poate modifica statusul tiroidian. inaintea initierii tratamentului cu IntronA pentru tratarea hepatitei cronice C, trebuie evaluate valorile concentratiei plasmatice a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH).

Orice tulburare tiroidiana detectata la acel moment trebuie tratata prin terapie conventionala. Tratamentul cu IntronA poate fi initiat daca valorile TSH pot fi mentinute, prin medicatie, in limite normale.

Daca in timpul tratamentului cu IntronA, pacientii dezvolta simptome care indica o posibila disfunctie tiroidiana, trebuie sa se evalueze valorile TSH. In prezenta disfunctiei tiroidiene, tratamentul cu IntronA poate fi continuat daca valorile TSH pot fi mentinute in limite normale prin medicatie. Intreruperea tratamentului cu IntronA nu a condus la rezolvarea disfunctiei tiroidiene, aparute in timpul tratamentului.

Monitorizare tiroidiana suplimentara specifica pentru copii si adolescenti
Aproximativ 12% din copiii tratati cu tratamentul asociat cu interferon alfa-2b si ribavirina au prezentat cresteri ale valorilor hormonului de stimulare tiroidiana (TSH). Alti 4% au avut o scadere temporara sub limita inferioara a valorilor normale. inainte de initierea tratamentului cu IntronA, trebuie evaluate valorile TSH si orice tulburare tiroidiana detectata la acel moment trebuie tratata cu terapia conventionala.

Tratamentul cu IntronA poate fi initiat daca valorile TSH pot fi mentinute in limite normale prin medicatie. S-au observat disfunctii tiroidiene pe durata tratamentului cu interferon alfa-2b si ribavirina. Daca se depisteaza tulburari tiroidiene, statusul tiroidian al pacientului trebuie evaluat si tratat clinic adecvat. Copiii si adolescentii trebuie monitorizati la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfunctii tiroidiene (de exemplu TSH).

Infectie concomitenta VHC/HIV
Pacientii care prezinta infectie concomitenta cu HIV si la care se administreaza terapie antiretrovirala cu
activitate intensa (TARAI) pot prezenta un risc mai mare de dezvoltare a acidozei lactice. Este necesara
prudenta la adaugarea de IntronA si ribavirina la tratamentul TARAI.
Pacientii tratati cu IntronA si ribavirina, tratament asociat si cu zidovudina pot prezenta un risc crescut
de a dezvolta anemie.

Pacientii care prezinta infectie concomitenta cu ciroza in stadiu avansat si carora li se administreaza
TARAI pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatica si deces. Suplimentarea tratamentului
cu interferoni alfa in monoterapie sau in asociere cu ribavirina poate creste riscul la acest subgrup de
pacienti.

Tulburari dentare si parodontale
Tulburarile dentare si parodontale care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacientii
la care s-a administrat IntronA asociat cu ribavirina. In plus, uscaciunea gurii poate avea un efect
daunator asupra danturii si mucoasei bucale in timpul administrarii pe termen lung a tratamentului
asociat cu IntronA si ribavirina. Pacientii trebuie sa se spele pe dinti de doua ori pe zi si sa faca
examene dentare regulate. In plus, unii pacienti pot prezenta varsaturi. Daca aceasta reactie apare,
pacientii trebuie sfatuiti sa isi clateasca bine gura dupa episod.

Teste de laborator
Testele hematologice standard si analizele de biochimie a sangelui (numarul total si diferentiat de
elemente sanguine, numarul de trombocite, electroliti, enzime hepatice, proteine serice, bilirubina
serica si creatinina serica) trebuie efectuate la toti pacientii inainte si apoi periodic in timpul
tratamentului sistemic cu IntronA.

In timpul tratamentului pentru hepatita B si C, se recomanda efectuarea de teste in
saptamanile 1, 2, 4, 8, 12, 16, si apoi din doua in doua luni, pe intreg parcursul tratamentului. Daca in
timpul tratamentului cu IntronA, se observa o crestere brusca a ALT la valori mai mari sau egale cu
de doua ori valoarea initiala, tratamentul cu IntronA poate fi continuat, numai daca nu se constata
semne sau simptome de insuficienta hepatica. In timpul cresterii bruste a ALT, trebuie monitorizate o
data la doua saptamani urmatoarele teste functionale hepatice: ALT, timpul de protrombina, fosfataza
alcalina, albumina si bilirubina.

La pacientii tratati pentru melanom malign, functia hepatica, numarul de leucocite si formula
leucocitara trebuie sa fie monitorizate saptamanal in timpul fazei de inductie a terapiei si lunar in
timpul fazei de intretinere a terapiei.

Efecte asupra fertilitatii
Interferonul poate avea efecte negative asupra fertilitatii.
Informatii importante referitoare la anumite componente ale IntronA
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 0,5 ml, adica practic „nu contine
sodiu”.

Interactiuni medicamentoase

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Narcoticele, hipnoticele sau sedativele trebuie administrate cu precautie cand sunt folosite
concomitent cu IntronA.

Nu au fost inca evaluate complet interactiunile dintre IntronA si alte medicamente. Trebuie sa se
manifeste precautie la administrarea IntronA in asociere cu alte medicamente cu potential
mielosupresor.

Interferonii pot afecta procesele metabolice oxidative. Acest aspect trebuie avut in vedere in timpul
tratamentului concomitent cu medicamente metabolizate pe aceasta cale, cum ar fi derivatii xantinici
teofilina sau aminofilina. in timpul terapiei concomitente cu derivati xantinici, trebuie monitorizate
concentratiile de teofilina din ser, iar doza trebuie ajustata, daca este cazul.

Infiltratele pulmonare, pneumonita si pneumonia, avand uneori drept consecinta decesul pacientului,
au fost observate rar la pacientii tratati cu interferon alfa, inclusiv la cei carora li s-a administrat
IntronA. Nu a fost definita etiologia. Aceste simptome s-au semnalat mai frecvent in cazul
administrarii concomitente de interferon alfa si shosaikoto, un medicament chinezesc pe baza de
plante.

Administrarea IntronA impreuna cu alte chimioterapice (de exemplu, Ara-C, ciclofosfamida,
doxorubicina, tenipozida) poate sa determine un risc crescut de toxicitate (din punct de vedere al
severitatii si duratei).

Vezi de asemenea RCP pentru ribavirina, in cazul in care IntronA se administreaza in asociere cu
ribavirina la pacientii cu hepatita cronica C.

Un studiu clinic care a investigat administrarea asociata de telbivudina, 600 mg pe zi, cu interferon
alfa-2a pegilat, 180 micrograme administrat subcutanat o data pe saptamana, indica faptul ca aceasta
asociere implica un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul
care sta la baza acestor evenimente. Mai mult, siguranta si eficacitatea administrarii de telbivudina in asociere cu interferonii in tratamentul hepatitei cronice tip B nu au fost demonstrate. Prin urmare, administrarea asociata de IntronA si telbivudina este contraindicata.

Sarcina si alaptarea

Femei aflate la varsta fertila/contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul
tratamentului. La pacientele tratate cu interferon leucocitar uman, s-au observat concentratii
plasmatice scazute de estradiol si progesteron.
IntronA trebuie utilizat cu prudenta la barbatii aflati la varsta fertila.

Tratamentul asociat cu ribavirina
Ribavirina determina malformatii congenitale grave atunci cand se administreaza in timpul sarcinii.
Atunci cand se administreaza IntronA in asociere cu ribavirina, pentru a evita sarcina, este necesara
precautie extrema la pacientii de sex feminin si la partenerii lor de sex masculin. In timpul
tratamentului si 4 luni dupa terminarea acestuia, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o
metoda contraceptiva eficace. Pacientii de sex masculin sau partenerele lor trebuie sa utilizeze o
metoda contraceptiva eficace pe durata tratamentului si timp de 7 luni dupa terminarea tratamentului.

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea interferon alfa-2b la femeile gravide. Studiile la animale au
evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Riscul potential pentru om este necunoscut. IntronA se va utiliza in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.

Tratamentul asociat cu ribavirina
Tratamentul cu ribavirina este contraindicat la femeile gravide.

Alaptarea
Nu se stie daca componentele acestui medicament se excreta in laptele uman.
Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse ale IntronA la sugari, trebuie sa se intrerupa
alaptarea inainte de initierea tratamentului.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Pacientii trebuie avertizati ca pot dezvolta oboseala, somnolenta sau stare de confuzie in timpul
tratamentului cu IntronA si de aceea este recomandat sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor.

Reactii adverse posibile

Vezi RCP-ul pentru ribavirina – reactii adverse, in cazul in care IntronA urmeaza sa se administreze
in asociere cu ribavirina, la pacientii cu hepatita cronica C.

In studiile clinice efectuate pentru o gama larga de afectiuni si utilizand o gama variata de doze (de la
6 milioane UI/m2 si saptamana in leucemia cu celule paroase, pana la 100 milioane UI/m2 si
saptamana in melanom), cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost: febra, oboseala, cefalee si
mialgie. Febra si oboseala au fost adesea reversibile in decurs de 72 ore dupa intreruperea sau sistarea tratamentului.

Adulti
In studiile clinice efectuate la pacienti cu hepatita C, acestia au fost tratati cu IntronA in monoterapie
sau in asociere cu ribavirina, timp de un an. Tuturor pacientilor din aceste studii li s-au administrat
3 milioane UI IntronA, de trei ori pe saptamana. In Tabelul 1 este prezentata frecventa reactiilor
adverse (legate de tratament) raportate in studiile clinice, la pacienti netratati anterior, tratati timp de
un an. Severitatea a fost, in general, usoara pana la moderata.

Reactiile adverse mentionate in Tabelul 1 se bazeaza pe experienta acumulata din studiile clinice si
din cea de dupa punerea pe piata a medicamentului. in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe,
reactiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecventa, utilizand urmatoarele grupe: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100);
rare (≥ 1/10000 si 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecventa necunoscuta. in cadrul fiecarei grupe
de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Reactii adverse raportate in timpul studiilor clinice sau ca urmare a utilizarii dupa
punerea pe piata a IntronA in monoterapie sau in asociere cu ribavirina

Infectii si infestari
Foarte frecvente: Faringita1), infectii virale2)
Frecvente: Bronsita, sinuzita, herpes simplex (rezistent), rinita
Mai putin frecvente: Infectie bacteriana
Rare: Pneumonie2), sepsis.

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: Leucopenie
Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie
Foarte rare: Anemie aplastica
Cu frecventa necunoscuta: Aplazia pura a seriei eritrocitare, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombocitopenica trombotica.

Tulburari ale sistemului imunitar2)
Foarte rare: Sarcoidoza, exacerbarea sarcoidozei
Cu frecventa necunoscuta: Lupus eritematos sistemic, vasculita, artrita reumatoida (noua sau agravata), sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, reactii de hipersensibilitate acuta incluzand urticarie, angioedem, bronhoconstrictie, anafilaxie2).

Tulburari endocrine
Frecvente: Hipotiroidism2), hipertiroidism2)
Foarte rare: Diabet zaharat, agravarea diabetului zaharat.

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Hipocalcemie, deshidratare, hiperuricemie, sete
Foarte rare: Hiperglicemie, hipertrigliceridemie2), cresterea apetitului alimentar

Tulburari psihice2)
Foarte frecvente: Depresie, insomnie, anxietate, labilitate emotionala1), agitatie, nervozitate
Frecvente: Stare de confuzie, tulburari de somn, libido scazut
Rare: Ideatie suicidara
Foarte rare:
Suicid, tentative de suicid, comportament agresiv (uneori indreptat impotriva altora), psihoza, incluzand halucinatii
Cu frecventa necunoscuta: Ideatie homicida, modificari ale starii mintale, manie, tulburari bipolare.

Tulburari ale sistemului nervos2)
Foarte frecvente: Ameteli, cefalee, tulburari de concentrare, xerostomie
Frecvente: Tremor, parestezie, hipoestezie, migrena, hiperemie faciala, somnolenta, pervertirea gustului
Mai putin frecvente: Neuropatie periferica
Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculara, ischemie cerebrovasculara, convulsii, afectarea starii de constienta, encefalopatie
Cu frecventa necunoscuta: Mononeuropatie, coma2).

Tulburari oculare
Foarte frecvente: Vedere incetosata
Frecvente: Conjunctivita, vedere anormala, tulburari ale glandelor lacrimale, durere oculara
Rare: Hemoragii retiniene2), retinopatii (incluzand edem macular), obstructie de artera sau vena retiniana2), nevrita optica, edem papilar, scaderea acuitatii vizuale sau micsorarea campului vizual, exudate moi vatuite2)
Cu frecventa necunoscuta: Dezlipire de retina seroasa.

Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente: Vertij, tinitus
Foarte rare: Pierderea auzului, tulburari auditive.

Tulburari cardiace
Frecvente: Palpitatii, tahicardie
Rare: Cardiomiopatie
Foarte rare: Infarct miocardic, ischemie cardiaca
Cu frecventa necunoscuta: Insuficienta cardiaca congestiva, revarsat pericardic, aritmie.

Tulburari vasculare
Frecvente: Hipertensiune arteriala
Foarte rare: Ischemie periferica, hipotensiune arteriala2).

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte frecvente: Dispnee1), tuse1)
Frecvente: Epistaxis, tulburari respiratorii, congestie nazala, rinoree, tuse neproductiva
Foarte rare: Infiltrate pulmonare2), pneumonita2)
Cu frecventa necunoscuta: Fibroza pulmonara, hipertensiune arteriala pulmonara3).

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greata/varsaturi, durere abdominala, diaree, stomatita, dispepsie
Frecvente: Stomatita ulcerativa, durere in hipocondrul drept, glosita, gingivita, constipatie, scaune moi
Foarte rare:
Pancreatita, colita ischemica, colita ulcerativa, sangerari gingivale
Cu frecventa necunoscuta: Tulburari parodontale NOS, tulburari dentare NOS2)

Tulburari hepatobiliare
Frecvente: Hepatomegalie
Foarte rare: Hepatotoxicitate, (incluzand deces).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, prurit1), xerodermie1), eruptie cutanata1),
transpiratii abundente
Frecvente: Psoriazis (nou sau agravat)2), eruptie cutanata maculopapulara, eruptie cutanata eritematoasa, eczeme, eritem, afectiuni cutanate
Foarte rare: Sindrom Steven-Jonson, necroliza toxica epidermica, eritem polimorf.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Mialgii, artralgii, dureri musculo-scheletice
Frecvente: Artrita
Foarte rare: Rabdomioliza, miozita, crampe musculare, dureri de spate.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: Mictiuni frecvente
Foarte rare: Anurie, insuficienta renala, sindrom nefrotic.

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: Amenoree, mastodinie, dismenoree, menoragie, tulburari menstruale, tulburari vaginale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Inflamatie la locul injectarii, reactie la locul injectarii1),oboseala, frison, febra2), simptome pseudogripale2), astenie, iritabilitate, durere toracica, stare generala de rau
Frecvente: Durere la locul injectarii
Foarte rare: Necroza la locul injectarii, edem facial.

Investigatii diagnostice
Foarte frecvente: Scadere in greutate

1) Aceste evenimente au fost frecvente doar cu IntronA in monoterapie
2) Efect de clasa pentru medicamentele care contin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arteriala
pulmonara
3) Aceste reactii adverse au fost raportate si in cazul monoterapiei cu IntronA.

Reactiile adverse raportate in cazul hepatitei C sunt reprezentative si pentru situatiile in care IntronA
este administrat pentru alte indicatii, cu anumite cresteri anticipate ale incidentei dependente de doza.
De exemplu, intr-un studiu in care s-a analizat tratamentul adjuvant cu IntronA in doza mare la pacienti cu melanom, incidenta oboselii, febrei, mialgiilor, neutropeniei/anemiei, anorexiei, starii de greata si varsaturi, diareii, frisoanelor, sindromului pseudogripal, depresiei, alopeciei, tulburarilor de gust si ametelilor a fost mai mare decat in studiile efectuate la pacienti cu hepatita C. De asemenea, severitatea a crescut (OMS gradele 3 si 4, la 66 % si, respectiv, 14 % din pacienti) in contextul unui
tratament cu doze mai mari, in comparatie cu severitatea usoara pana la moderata inregistrata de
obicei la doze mici. Reactiile adverse s-au rezolvat de obicei prin ajustarea dozei.

Evenimentele adverse cardiovasculare (CV), in special aritmiile, par sa se coreleze in cea mai mare
parte cu o afectiune CV preexistenta si cu un tratament anterior cu medicamente cardiotoxice.

Cardiomiopatia, care poate fi reversibila prin intreruperea tratamentului cu interferon alfa, a
fost raportata rar la pacienti care nu prezentau in antecedente semne de boala cardiaca.

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arteriala pulmonara (HAP) asociate cu administrarea de
medicamente care contin interferon alfa, in special la pacientii cu factori de risc pentru HAP (cum
sunt hipertensiune portala, infectie cu HIV, ciroza). Evenimentele au fost raportate la intervale de
timp diferite, de obicei dupa cateva luni de la initierea tratamentului cu interferon alfa.

In cadrul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat aparitia unui spectru larg de afectiuni
autoimune si mediate imun, incluzand tulburari tiroidiene, lupus eritematos sistemic, artrita
reumatoida (noua sau agravata), purpura trombocitopenica idiopatica si trombotica, vasculita,
neuropatii, incluzand mononeuropatii.

Valorile anormale ale testelor de laborator, semnificative din punct de vedere clinic, care s-au
inregistrat mai frecvent in cazul administrarii unor doze mai mari de 10 milioane UI zilnic, includ:
scaderea numarului de granulocite si de leucocite; scaderi ale concentratiei de hemoglobina si ale
numarului de trombocite; cresteri ale valorilor fosfatazei alcaline, LDH si ale creatininei serice si
azotului ureic din ser. A fost raportata pancitopenie moderata si de cele mai multe ori reversibila.
Cresterea concentratiilor plasmatice de ALT/AST (SGPT/SGOT) a fost observata ca o anomalie la
unii pacienti care nu prezentau hepatita, precum si la pacienti cu hepatita cronica B, care a coincis cu
clearance-ul ADNp viral.

Copii si adolescenti
Hepatita cronica C – Tratamentul in asociere cu ribavirina
In studiile clinice, din 118 pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 si 16 ani), 6% au
intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse. In general, profilul reactiilor adverse la populatia
limitata de copii si adolescenti studiata a fost similar cu cel observat la adulti, desi exista un motiv de
ingrijorare specific pediatric, referitor la inhibarea cresterii, deoarece pe durata tratamentului s-a
observat scaderea percentilei corespunzatoare inaltimii (scadere medie a percentilei de 9 percentile) si
a percentilei greutatii (scadere medie a percentilei de 13 percentile). In decursul perioadei de urmarire
de 5 ani dupa tratament, copiii au avut o inaltime medie corespunzatoare celei de-a 44-a percentila,
care este sub mediana populatiei standard si mai mica decat cresterea initiala medie (a 48-a
percentila). Douazeci (21%) din 97 copii au avut o scadere a percentilei corespunzatoare inaltimii > 15 percentile, iar dintre acesti 20 de copii, 10 au avut o scadere a percentilei corespunzatoare inaltimii > 30 percentile de la debutul tratamentului pana la terminarea perioadei de urmarire (pana la 5 ani). Inaltimea finala la adult a fost disponibila la 14 dintre acesti copii si s-a demonstrat faptul ca 12 au continuat sa prezinte deficiente de crestere in inaltime > 15 percentile, timp de 10 pana la 12 ani dupa incheierea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociat cu IntronA si ribavirina pentru o perioada de pana la 48 de saptamani, a fost observata inhibarea cresterii ce are ca rezultat o inaltime finala redusa la unii pacienti adulti. in particular, scaderea valorii medii a percentilei corespunzatoare inaltimii, de la valorile initiale pana la terminarea perioadei de urmarire, a fost mai marcata la copiii de varsta prepubertara.

In plus, ideatia suicidara sau tentativa de suicid s-au raportat mai frecvent comparativ cu pacientii
adulti (2,4% comparativ cu 1%) pe durata tratamentului si pe parcursul perioadei de 6 luni de urmarire dupa tratament. Similar pacientilor adulti, copiii si adolescentii au manifestat si alte reactii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emotionala si somnolenta). In plus, tulburarile de la locul de injectarii, febra, anorexia, varsaturile si labilitatea emotionala au aparut mai frecvent la copii si adolescenti comparativ cu pacientii adulti. La 30% din pacienti au fost necesare modificari ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie si neutropenie.

Reactiile adverse mentionate in Tabelul 2 se bazeaza pe experienta acumulata din doua studii clinice
multicentrice la copii si adolescenti. in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecventa, utilizand urmatoarele grupe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 2 Reactii adverse raportate foarte frecvent si frecvent in studiile clinice la copii si adolescenti
tratati cu IntronA in asociere cu ribavirina

Infectii si infestari
Foarte frecvente: Infectii virale, faringita
Frecvente: Infectii fungice, infectii bacteriene, infectii pulmonare, otita medie, abcese dentare, herpes simplex, infectii ale tractului urinar, vaginita, gastroenterita.

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Frecvente: Neoplasm (nespecificat).

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie.

Tulburari endocrine
Foarte frecvente: Hipotiroidism
Frecvente: Hipertiroidism, virilizare.

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie, cresterea apetitului alimentar.

Tulburari psihice
Foarte frecvente: Depresie, labilitate emotionala, insomnie
Frecvente: Ideatie suicidara, reactii agresive, confuzie, tulburari de comportament, agitatie, somnambulism, anxietate, nervozitate, tulburari de somn, vise anormale, apatie.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameteli
Frecvente: Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie, hipoestezie, hiperestezie, afectarea concentrarii, somnolenta.

Tulburari oculare
Frecvente: Conjunctivita, dureri oculare, anomalii de vedere, tulburari ale glandelor lacrimale

Tulburari vasculare
Frecvente: Hiperemie faciala, paloare.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazala, iritatie nazala, rinoree, stranut

Tulburari gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree, varsaturi, greata, dureri abdominale
Frecvente: Ulceratii orale, stomatita ulcerativa, stomatita, durere in hipocondrul drept, dispepsie, glosita, reflux gastroesofagian, afectiuni rectale, tulburari gastrointestinale, constipatie, scaune moi, dureri dentare, afectiuni ale dintilor.

Tulburari hepatobiliare
Frecvente: Anomalii ale functiei hepatice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, eruptii cutanate
Frecvente: Reactii de fotosensibilitate, eruptie cutanata maculopapulara, eczema, acnee, afectiuni cutanate, afectiuni ale unghiilor, depigmentari ale pielii, prurit, xerodermie, eritem, echimoze, transpiratii abundente.

Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgii, mialgii, dureri musculo-scheletice.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: Enurezis, tulburari ale mictiunii, incontinenta urinara.

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburari menstruale, afectiuni vaginale; Barbati: dureri testiculare.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Inflamatie la locul injectarii, reactie la locul injectarii, oboseala, frisoane, febra, simptome pseudogripale, stare generala de rau, iritabilitate
Frecvente: Dureri toracice, astenie, edem, durere la locul injectarii.

Investigatii diagnostice
Foarte frecvente: Scaderea ratei de crestere (inaltime si/sau greutate scazute pentru varsta respectiva.

Leziuni si intoxicatii
Frecvente: Leziuni cutanate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj care sa determine manifestari clinice acute. Cu toate acestea,
similar altor compusi activi din punct de vedere farmacologic, se recomanda tratamentul simptomatic,
cu monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientului.

Informatii suplimentare

Compozitie

Un flacon cu solutie injectabila sau perfuzabila, contine interferon alfa-2b recombinant produs de E. coli prin tehnologia ADN recombinant 3 milioane UI in 0,5 ml solutie.

Lista excipientilor
Fosfat disodic anhidru
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Edetat disodic
Clorura de sodiu
M-crezol
Polisorbat 80
Apa pentru preparate injectabile

Ambalaj

Solutie injectabila sau perfuzabila.
Solutie limpede si incolora.
0,5 ml solutie (corespunzator la 5 milioane UI) sunt continuti intr-un flacon cu doza unica (sticla tip I)
cu un dop (cauciuc halobutilic), sigiliu (aluminiu) si capac (polipropilena).
IntronA este disponibil in:
- Cutie cu 1 flacon
- Cutie cu 1 flacon, 1 seringa pentru injectie a 1 ml, 1 ac pentru injectie si 1 tampon dezinfectant
- Cutie cu 6 flacoane, 6 seringi pentru injectie a 1 ml, 6 ace pentru injectie si 6 tampoane
dezinfectante
- Cutie cu 12 flacoane, 12 seringi pentru injectie a 1 ml, 12 ace pentru injectie si 12 tampoane
dezinfectante
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Nu toate formele de ambalare si concentratiile sunt potrivite pentru anumite indicatii. Va rugam sa
selectati cu grija forma de dozare si concentratia potrivita.
IntronA solutie injectabila sau perfuzabila poate fi injectata direct dupa extragerea dozei necesare din
flacon cu o seringa sterila pentru injectie.
Instructiuni detaliate pentru administrarea subcutanata a medicamentului sunt furnizate in prospect.

Prepararea solutiei perfuzabile de IntronA pentru administrare intravenoasa: Perfuzia trebuie pregatita
imediat inaintea administrarii. Pentru a masura doza necesara se poate utiliza orice marime a flaconului; cu toate acestea, concentratia finala de interferon din solutia de clorura de sodiu nu trebuie
sa fie mai mica de 0,3 milioane UI/ml. Doza necesara de IntronA se extrage din flacon (flacoane), se
 adauga la 50 ml solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) intr-o punga de PVC sau
flacon din sticla pentru administrare intravenoasa si se administreaza in interval de 20 minute.
Nu se administreaza niciun alt medicament prin perfuzie concomitent cu IntronA.

La fel ca in cazul tuturor medicamentelor cu administrare parenterala, se verifica vizual solutia
injectabila sau perfuzabila de IntronA inainte de administrare, pentru a se observa daca exista
particule si daca apar modificari de culoare. Solutia trebuie sa fie limpede si incolora.
Dupa extragerea dozei orice medicament neutilizat trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile
locale.

Date preclinice de siguranta

Desi interferonul este, in general, recunoscut ca fiind specific speciei, s-au efectuat studii de toxicitate
la animale. Injectiile cu interferon alfa-2b recombinant uman, administrate timp de pana la trei luni,
nu au scos in evidenta semne de toxicitate la soareci, sobolani si iepuri. Administrarea zilnica de
20 x 106 UI/kg si zi, timp de 3 luni, la maimutele cynomolgus, nu a condus la instalarea unor semne
importante de toxicitate. Toxicitatea a aparut la maimutele care au primit 100 x 106 UI/kg si zi, timp
de 3 luni.

In studiile privind utilizarea interferonului la alte primate decat omul au aparut tulburari ale ciclului
menstrual.

Rezultatele studiilor privind reproducerea la animale arata ca interferon alfa-2b recombinant nu a fost
teratogen la sobolan sau iepure si nici nu a afectat negativ sarcina, dezvoltarea fetala sau capacitatea
de reproducere la puii sobolanilor tratati. Interferonul alfa-2b a demonstrat ca are efecte abortive la
Macaca mulatta (maimute rhesus) la doze de 90 si 180 ori doza recomandata de 2 milioane UI/m2,
administrate intramuscular sau subcutanat. Efectele abortive s-au observat la toate grupele de doze
(7,5 milioane, 15 milioane si 30 milioane UI/kg) si au fost semnificative din punct de vedere statistic
in comparatie cu grupele martor, carora li s-au administrat doze medii si mari (corespunzand la 90 si
180 ori doza recomandata de 2 milioane UI/m2, administrata intramuscular sau subcutanat). Se
cunoaste ca dozele mari de alte forme de interferoni alfa si beta produc efecte anovulatoare si abortive
dependente de doza, la maimutele rhesus.
Studiile de mutagenitate pentru interferon alfa-2b nu au aratat reactii adverse.

IntronA plus ribavirina
Nu au fost efectuate studii la animalele tinere pentru a examina efectele tratamentului cu interferon
alfa-2b asupra cresterii, dezvoltarii, maturizarii sexuale si comportamentului. Rezultatele studiilor
preclinice de toxicitate juvenila au demonstrat o scadere minora, dependenta de doza, a ratei generale
de crestere la sobolanii nou-nascuti la care s-a administrat ribavirina (vezi pct. 5.3 al RCP-ului pentru
Rebetol, in cazul in care IntronA se administreaza in asociere cu ribavirina).