Integrilin, solutie perfuzabila

Informatii prospect Integrilin, solutie perfuzabila

Ce este Integrilin si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

INTEGRILIN este conceput pentru a fi utilizat impreuna cu acidul acetilsalicilic si heparina
nefractionata.

INTEGRILIN este indicat pentru prevenirea infarctului miocardic acut la adultii cu angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q, care au prezentat un episod de durere toracica in ultimele 24 de
ore si modificari ale electrocardiogramei (ECG) si/sau valori crescute ale enzimelor cardiace.
Cel mai probabil, pacientii care beneficiaza de tratamentul cu INTEGRILIN sunt cei cu risc crescut de
aparitie a infarctului miocardic in primele 3-4 zile de la debutul simptomatologiei de angina pectorala,
inclusiv a celor care necesita, de exemplu, angioplastie coronariana transluminala percutanata (ACTP)
de prima necesitate.

Mod de administrare

Acest medicament se utilizeaza numai in mediu spitalicesc. Trebuie administrat de catre medici
specialisti cu experienta in tratarea sindroamelor coronariene acute.

INTEGRILIN solutie perfuzabila trebuie utilizat in asociere cu INTEGRILIN solutie injectabila.
Este recomandata administrarea concomitenta a heparinei, cu exceptia cazului in care aceasta este
contraindicata din motive, cum sunt antecedente de trombocitopenie asociata cu utilizarea heparinei. INTEGRILIN este, de asemenea, destinat pentru utilizarea concomitenta cu acid acetilsalicilic, deoarece este parte a terapiei standard a pacientilor cu sindroame coronariene acute, cu exceptia cazurilor in care utilizarea sa este contraindicata.

Doze
Adulti (cu varsta ≥ 18 ani) care prezinta angina pectorala instabila (AI) sau infarct miocardic non-Q
(IMNQ)
Doza recomandata este de 180 μg/kg administrata in bolus intravenos, cat mai curand dupa stabilirea
diagnosticului, urmata de administrarea in perfuzie continua a 2 micrograme/kg si min timp de pana la 72 de ore, fie pana in momentul interventiei chirurgicale de bypass aorto-coronarian (CABG), fie pana in
momentul externarii (in functie de caz). Daca interventia coronariana percutanata (ICP) este efectuata
in cursul tratamentului cu eptifibatida, perfuzia se continua timp de 20-24 de ore dupa ICP, astfel incat
durata maxima a terapiei sa nu depaseasca 96 de ore.

Interventii chirurgicale de urgenta sau partial elective
In cazul in care pacientul necesita interventie chirurgicala cardiaca de urgenta sau prompta, in cursul
tratamentului cu eptifibatida, trebuie intrerupta imediat perfuzia. In cazul in care pacientul necesita
interventie chirurgicala partial electiva, trebuie intrerupta in timp util perfuzia cu eptifibatida, pentru a
permite restabilirea functiei plachetare.

Insuficienta hepatica
Experienta utilizarii medicamentului la pacientii cu insuficienta hepatica este foarte limitata. Se
recomanda administrarea cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica, a caror functie de coagulare
poate fi afectata. Este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica semnificativa din punct de vedere clinic.

Insuficienta renala
In cazul pacientiilor cu insuficienta renala moderata (clearance creatinina ≥ 30 - < 50 ml/min), trebuie
administrata o doza de 180 micrograme/kg in bolus intravenos urmata de administrarea in perfuzie continua a 1,0 microgram/kg si min pe intreaga durata a tratamentului. Aceasta recomandare este bazata pe date farmacodinamice si farmacocinetice. Cu toate acestea, dovezile clinice disponibile nu pot confirma ca aceasta modificare a dozei duce la o mentinere a beneficiului. Utilizarea medicamentului la pacientii cu insuficienta renala mai severa este contraindicata.

Copii si adolescenti
Nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita lipsei datelor
privind siguranta si eficacitatea.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

INTEGRILIN nu trebuie utilizat in terapia pacientilor care prezinta:
− hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti
− semne clinice de hemoragie gastro-intestinala, hemoragie genito-urinara masiva sau alta sangerare
activa, anormala, intr-un interval de 30 de zile inainte de inceperea tratamentului
− antecedente de accident vascular cerebral de tip ischemic in ultimele 30 de zile sau orice antecedente de accident vascular cerebral de tip hemoragic
− antecedente cunoscute de boli cu localizare intracraniana (neoplasme, malformatii arterio-venoase,
anevrisme)
− interventie chirurgicala majora sau traumatism sever in ultimele 6 saptamani
− diateza hemoragica in antecedente
− trombocitopenie (sub 100000 trombocite/mm3)
− timp de protrombina > 1,2 ori timpul martor sau INR (International Normalized) ≥ 2,0
− hipertensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica > 200 mm Hg sau tensiune arteriala
diastolica > 110 mm Hg sub tratament antihipertensiv)
− insuficienta renala severa (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau dependenta de dializa renala
− insuficienta hepatica semnificativa clinic
− administrare concomintenta sau ulterioara a unui alt inhibitor parenteral al receptorilor glicoproteici
(GP) IIb/IIIa.

Precautii

INTEGRILIN este un medicament antitrombotic care actioneaza prin inhibarea agregarii plachetare; de
aceea, pacientul trebuie atent supravegheat pentru depistarea semnelor de hemoragie pe durata
tratamentulu. Femeile, varstnicii, persoanele cu greutate mica sau cu insuficienta renala
moderata (clearance al creatininei > 30 - < 50 ml/min) pot avea un risc crescut de sangerare. Acesti
pacienti trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste hemoragia.

Un risc crescut de sangerare a fost observat, de asemenea, in studiul clinic EARLY-ACS in cazul
pacientilor carora li se administreaza precoce INTEGRILIN (de exemplu dupa stabilirea diagnosticului),
comparativ cu administrarea acestuia imediat inainte de ICP. Spre deosebire de modul de administrare al dozelor aprobat in UE, la toti pacientii din acest studiu clinic s-au administrat in bolus doua doze inainte de perfuzie.

In cazul pacientilor care necesita interventii vasculare percutanate, hemoragia apare cel mai frecvent la
nivelul zonelor de abord arterial. Trebuie examinate cu atentie toate zonele potential hemoragice (de
exemplu, locul de insertie a cateterului; locul de punctie arteriala, venoasa sau al unei injectii; taieturile;
tracturile gastro-intestinal si genito-urinar). De asemenea, trebuie avute in vedere alte zone potential
hemoragice cum sunt sistemul nervos central si periferic si spatiul retroperitoneal.

Deoarece INTEGRILIN inhiba agregarea plachetara, se impune prudenta atunci cand se administreaza
concomitent cu alte medicamente care influenteaza hemostaza, inclusiv ticlopidina, clopidogrel,
trombolitice, anticoagulante orale, dextran solutie, adenozina, sulfinpirazona, prostaciclina, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau dipiridamol.
Nu exista experienta privind utilizarea concomitenta de INTEGRILIN si heparine cu greutate moleculara
mica.

Experienta clinica privind utilizarea medicamentului INTEGRILIN la pacientii in cazul carora tratamentul
trombolitic este in general recomandat (de exemplu infarct miocardic acut transmural cu unde Q
patologice nou aparute sau supradenivelare de segment ST sau bloc major de ramura stanga pe ECG) este limitata. Prin urmare, utilizarea medicamentului INTEGRILIN nu este recomandata in aceste situatii.

Perfuzia cu INTEGRILIN trebuie intrerupta imediat daca apar situatii care necesita tratament trombolitic
sau daca pacientul necesita de urgenta o interventie chirugicala de CABG sau introducere a unui balon
intraaortic cu sistem de control.
In cazul in care apare o hemoragie masiva, care nu poate fi controlata prin presiune externa, perfuzia cu
INTEGRILIN trebuie intrerupta imediat si oricare alte heparine nefractionate care se administreaza
concomitent.

Interventiile arteriale
In cursul tratamentului cu eptifibatida apare o crestere semnificativa a riscului de sangerare, in special in regiunea arterei femurale, unde se introduce teaca cateterului. Se recomanda prudenta astfel incat sa fie punctionat doar peretele anterior al arterei femurale. Tecile arteriale pot fi indepartate atunci cand functia de coagulare a revenit la parametrii normali (de exemplu, cand timpul de coagulare activata (TCA) este mai mic de 180 de secunde (in general, dupa 2-6 ore de la intreruperea administrarii heparinei). Dupa indepartarea tecii arteriale, trebuie realizata o hemostaza riguroasa, sub control permanent.

Trombocitopenia si imunogenitatea asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa
INTEGRILIN inhiba agregarea plachetara, dar nu pare sa afecteze viabilitatea trombocitelor. Asa cum s-a
demonstrat in cursul studiilor clinice, incidenta trombocitopeniei a fost mica si similara la pacientii tratati
cu eptifibatida sau cu placebo. Trombocitopenia, inclusiv trombocitopenia acuta severa, a fost observata in timpul administrarii de eptifibatida dupa punerea pe piata.

Nu este pe deplin inteles mecanismul prin care eptifibatida poate induce trombocitopenia, si anume daca este mediat imun si/sau neimun. Cu toate acestea, tratamentul cu eptifibatida a fost asociat cu anticorpi care recunosc receptorii GP IIb/IIIa de care s-a legat eptifibatida, sugerand un mecanism mediat imun.

Trombocitopenia care apare dupa prima expunere la un inhibitor al GP IIb/IIIa poate fi explicata prin
faptul ca la unele persoane normale sunt prezenti anticorpi in mod obisnuit.

Din moment ce, fie expunerea repetata la orice medicament mimetic al ligandului GP IIb/IIIa (ca de
exemplu abciximab sau eptifibatida), fie prima expunere la un inhibitor al GP IIb/IIIa, pot fi asociate cu
raspunsuri trombocitopenice mediate imun, se recomanda monitorizarea, adica numarul de trombocite
trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului, in primele 6 ore de administrare, cel putin o data pe zi in timpul tratamentului si imediat dupa aparitia semnelor clinice de diateza hemoragica neasteptata.

Daca, fie se confirma o scadere a numarului de trombocite pana la < 100000/mm3, fie se observa
trombocitopenie acuta severa, trebuie luata imediat in considerare intreruperea administrarii oricarei
medicatii care are efecte trombocitopenice cunoscute sau suspectate, incluzand eptifibatida, heparina sau clopidogrel. Decizia utilizarii transfuziilor de masa trombocitara trebuie luata in functie de situatia clinica a fiecarui caz in parte. La pacientii cu trombocitopenie anterioara mediata imun, aparuta in urma utilizarii altor inhibitori parenterali ai receptorilor GP IIb/IIIa, nu exista date privind utilizarea INTEGRILIN. Prin urmare, nu se recomanda administrarea eptifibatidei la pacienti care au prezentat anterior trombocitopenie mediata imun cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, incluzand eptifibatida.

Administrarea heparinei
In cazul in care nu exista o contraindicatie (cum sunt antecedentele de trombocitopenie asociata cu
utilizarea heparinei), administrarea heparinei este recomandata.
AI/IMNQ: Pentru un pacient cu greutate = 70 kg, se recomanda administrarea in bolus a unei doze de
5000 de unitati, urmata de o perfuzie intravenoasa continua cu 1000 unitati/ora. Daca greutatea pacientului este < 70 kg, se recomanda administrarea in bolus a unei doze de 60 unitati/kg, urmata de o perfuzie cu 12 unitati/kg si ora. Timpul de tromboplastina partial activata (aPTT) trebuie monitorizat pentru a fi mentinut intre 50 si 70 de secunde; peste 70 de secunde poate exista un risc crescut de sangerare.

Daca la aparitia AI/IMNQ urmeaza a fi efectuata ICP, trebuie monitorizat timpul de coagulare activata
(TCA) pentru a fi mentinut la o valoare de 300-350 de secunde. Se recomanda intreruperea administrarii
heparinei daca TCA depaseste 300 de secunde; administrarea nu trebuie reluata pana cand TCA nu scade sub 300 de secunde.

Efectuarea testelor de laborator
Inainte de a administra INTEGRILIN, se recomanda efectuarea urmatoarelor teste de laborator, pentru a
identifica tulburarile de coagulare preexistente: timp de protrombina (TP) si aPTT, creatininemie, numar
de trombocite, valorile hemoglobinei si hematocritului. De asemenea, valorile hemoglobinei,
hematocritului si numarul trombocitelor trebuie monitorizate in primele 6 ore de la inceperea
tratamentului si cel putin o data pe zi in timpul tratamentului (sau mai frecvent daca rezultatele testelor
indica o scadere marcata). In cazul in care numarul trombocitelor scade sub 100000/mm3, sunt necesare determinari suplimentare ale numarului de trombocite pentru a exclude pseudotrombocitopenia. Trebuie intrerupta administrarea heparinei nefractionate. De asemenea, in cazul pacientilor supusi ICP, trebuie determinat TCA.

Interactiuni medicamentoase

Warfarina si dipiridamol
Utilizarea concomitenta a medicamentului INTEGRILIN cu warfarina si dipiridamol nu pare sa creasca
riscul de hemoragie minora si majora. Pacientii tratati cu INTEGRILIN, al caror timp de protrombina (TP)
era > 14,5 secunde si care au primit concomitent warfarina, nu par sa aiba un risc crescut de hemoragie.

INTEGRILIN si medicamente trombolitice
Datele privind utilizarea medicamentului INTEGRILIN la pacientii tratati cu medicamente trombolitice
sunt limitate. in cursul studiilor privind ICP sau infarctul miocardic acut, nu au existat dovezi concludente
care sa ateste faptul ca asocierea eptifibatidei cu activatorul tisular al plasminogenului creste riscul de
hemoragie minora sau majora. In cursul unui studiu privind infarctul miocardic acut, administrarea
concomitenta de eptifibatida si streptokinaza pare sa creasca riscul de hemoragie. Asocierea dintre doze reduse de tenecteplaza si eptifibatida comparativ cu placebo si eptifibatida a crescut semnificativ riscul de hemoragie majora si minora atunci cand au fost administrate concomitent intr-un studiu privind infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST.

In cursul unui studiu privind infarctul miocardic acut, care a inclus 181 de pacienti, eptifibatida (in doza
de pana la 180 μg/kg administrata injectabil in bolus, urmata de o perfuzie cu pana la 2,0 μg/kg si min
timp de pana la 72 de ore) a fost administrata concomitent cu streptokinaza (1,5 milioane de unitati intr-un interval de 60 de minute). La valorile maxime studiate ale ratei de perfuzie (1,3 micrograme/kg si min si 2,0 micrograme/kg si min), eptifibatida a fost asociata cu o incidenta crescuta a hemoragiilor si transfuziilor, comparativ cu incidenta inregistrata la utilizarea streptokinazei ca monoterapie.

Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea de eptifibatida la femeile gravide. Studiile la animale cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale sunt insuficiente. Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
INTEGRILIN nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca eptifibatida se excreta in laptele uman. Pe durata tratamentului se recomanda
intreruperea alaptarii la san.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu sunt relevante, deoarece INTEGRILIN este conceput pentru a fi utilizat numai la pacientii spitalizati.

Reactii adverse posibile

Majoritatea reactiilor adverse aparute la pacientii tratati cu eptifibatida au fost, in general, legate de
hemoragie sau evenimente cardiovasculare, care apar frecvent la aceasta categorie de pacienti.

Studii clinice
Sursele datelor utilizate pentru a determina descrierea frecventei reactiilor adverse au inclus doua studii
clinice de faza III (PURSUIT si ESPRIT). Aceste studii clinice sunt descrise pe scurt mai jos.
PURSUIT: acesta a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de evaluare a eficacitatii si sigurantei Integrilin
comparativ cu placebo in reducerea mortalitatii si reaparitiei infarctului miocardic la pacientii cu angina
instabila sau infarct miocardic non-Q.

ESPRIT: acesta a fost un studiu controlat placebo dublu-orb, cu grupuri paralele, randomizat, multicentric, care a evaluat siguranta si eficacitatea terapiei cu eptifibatida la pacientii programati pentru interventii coronariene percutanate (ICP) non-emergente cu implant de stent.

In studiul PURSUIT, evenimentele hemoragice si non-hemoragice au fost colectate in perioada dintre
externare si vizita la medic dupa 30 de zile. in studiul ESPRIT, evenimentele hemoragice au fost raportate la 48 ore si evenimentele non-hemoragice au fost raportate la 30 de zile. In timp ce criteriile de clasificare a hemoragiilor din Tromboliza in Infarctul Miocardic TIMI au fost utilizate pentru a clasifica incidenta hemoragiilor majore si minore atat in studiul PURSUIT, cat si in studiul ESPRIT, datele din studiul PURSUIT au fost colectate la 30 de zile, in timp ce datele din studiul ESPRIT au fost limitate la
evenimentele aparute in 48 ore sau pana la externare, oricare ar fi fost prima.

Reactiile adverse sunt enumerate in functie de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si (≥1/1000 si Se va avea in vedere ca nu a fost determinata cauza tuturor reactiilor adverse.

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente Hemoragie (hemoragie majora si minora, incluzand zona de abord a arterei femurale, in relatie cu CABG, gastro-intestinala, genito-urinara, retroperitoneala, intracraniana, hematemeza, hematurie, orala/orofaringiana, scadere a hemoglobinei/hematocritului si altele).
Mai putin frecvente: Trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Ischemie cerebrala.

Tulburari cardiace
Frecvente: Stop cardiac, fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara, insuficienta cardiaca congestiva, bloc atrio-ventricular, fibrilatie atriala.

Tulburari vasculare
Frecvente soc, hipotensiune arteriala, flebita.

Stopul cardiac, insuficienta cardiaca congestiva, fibrilatia atriala, hipotensiunea arteriala si socul, care au fost raportate frecvent in studiul PURSUIT, au fost evenimente legate de afectiunea subiacenta.
Administrarea eptifibatidei este asociata cu o crestere a hemoragiilor majore si minore, conform criteriilor de clasificare ale grupului de studiu TIMI. La doza terapeutica recomandata, administrata si in studiul PURSUIT care a inclus aproximativ 11000 de pacienti, hemoragia a fost cea mai frecventa complicatie intalnita pe durata tratamentului cu eptifibatida. Cele mai frecvente complicatii hemoragice au fost asociate cu procedurile invazive cardiace (in relatie cu interventia de bypass aorto-coronarian (CABG) sau la nivelul zonei de abord a arterei femurale).

In studiul PURSUIT, hemoragia minora a fost definita ca hematurie macroscopica spontana, hematemeza spontana, hemoragie de etiologie cunoscuta cu o scadere a hemoglobinei cu peste 3 g/dl sau cu peste 4 g/dl in absenta unei etiologii cunoscute. In timpul tratamentului cu Integrilin in acest studiu, hemoragia minora a fost o complicatie foarte frecventa (>1/10 sau 13,1% pentru Integrilin, comparativ cu 7,6% pentru placebo). Evenimentele hemoragice au fost mai frecvente la pacientii carora le-a fost administrata concomitent heparina in timpul ICP, cand TCA a depasit 350 de secunde.

In studiul PURSUIT, hemoragia majora a fost definita fie ca o hemoragie intracraniana, fie ca o scadere a concentratiei hemoglobinei cu peste 5 g/dl. Hemoragia majora a fost, de asemenea, foarte frecventa si raportata mai frecvent in cazul pacientilor tratati cu Integrilin fata de cei carora li s-a administrat placebo

In studiul PURSUIT (>1/10 sau 10,8% comparativ cu 9,3%), dar a fost rara la marea majoritate a
pacientilor care nu au fost supusi unui CABG in decursul celor 30 zile de includere in studiu. La pacientii
care au fost supusi unui CABG, incidenta hemoragiei nu a fost crescuta in urma tratamentului cu Integrilin comparativ cu pacientii tratati cu placebo. In subgrupul pacientilor care au necesitat ICP, hemoragia majora a fost observata frecvent, la 9,7% dintre pacientii tratati cu Integrilin, comparativ cu 4,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Incidenta evenimentelor hemoragice severe sau care pun viata in pericol a fost 1,9% pentru Integrilin,
comparativ cu 1,1% pentru placebo. Tratamentul cu Integrilin a crescut usor necesitatea transfuziilor de
sange (11,8%, comparativ cu 9,3% pentru placebo).

Modificarile aparute in cursul tratamentului cu eptifibatida rezulta din actiunea lui farmacologica
cunoscuta, adica inhibarea agregarii plachetare. Astfel, modificarile parametrilor de laborator asociate cu hemoragia (de exemplu, timp de sangerare) sunt frecvente si de asteptat. Nu au fost observate diferente evidente intre pacientii tratati cu eptifibatida si cei carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste parametrii functiei hepatice (GOT/ASAT, GPT/ALAT, bilirubina, fosfataza alcalina) sau ai functiei renale (creatinina serica, uree serica).

Experienta dupa punerea pe piata

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: Hemoragie letala (majoritatea au implicat tulburari la nivelul sistemului nervos
central si periferic: hemoragii cerebrale sau intracraniene); hemoragie pulmonara, trombocitopenie acuta severa, hematoame.

Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii anafilactice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte rare: Eruptie cutanata tranzitorie, tulburari la nivelul locului de administrare, cum este urticaria.

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Experienta la om privind supradozajul de eptifibatida este foarte limitata. Nu au existat date care sa indice aparitia reactiilor adverse severe asociate cu administrarea in bolus a unor doze accidentale mari, perfuzia rapida raportata ca doza mai mare decat doza terapeutica recomandata sau dozele mari cumulate.

In cadrul studiului PURSUIT au existat 9 pacienti carora le-au fost administrate in bolus si/sau perfuzie doze de peste doua ori mai mari decat doza recomandata sau care, din punctul de vedere al investigatorului, au primit o doza mai mare decat doza terapeutica recomandata. Niciunul dintre acesti pacienti nu a prezentat hemoragie masiva, insa hemoragia moderata a fost raportata in cazul unui pacient care a necesitat o interventie chirurgicala de CABG. in particular, niciun pacient nu a prezentat hemoragie intracraniana.

Teoretic, supradozajul cu eptifibatida poate determina hemoragie. Datorita timpului de injumatatire
plasmatica scurt si a clearance-ului rapid, actiunea eptifibatidei poate fi cu usurinta oprita prin intreruperea perfuziei. De aceea, desi eptifibatida poate fi eliminata prin dializa, necesitatea acesteia este putin probabila.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare ml de solutie perfuzabila contine eptifibatida 0,75 mg.
Un flacon de 100 ml de solutie perfuzabila contine eptifibatida 75 mg.Lista excipientilor
Acid citric monohidrat
Hidroxid de sodiu
Apa pentru preparate injectabile

Ambalaj

Solutie perfuzabila.
Solutie limpede, incolora.
Un flacon din sticla tip I, a 100 ml, inchis cu dop de cauciuc bromobutilic si capsa de aluminiu.