Holoxan, pulbere injectabila

Informatii prospect Holoxan, pulbere injectabila

Ce este Holoxan si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Tumori testiculare

In cadrul polichimioterapiei la pacienti cu tumori avansate, in stadiile II – IV conform clasificarii TNM (seminoame si non-seminoame), care raspund insuficient sau deloc la chimioterapia initiala.

Carcinom ovarian

In cadrul polichimioterapiei la pacientele cu tumori avansate (stadiile FIGO III si IV) dupa esecul chimioterapiei initiale, inclusiv cu derivati de platina.

Carcinom de col uterin

Ca monoterapie la pacientele cu tumori avansate (FIGO III si IV) si recurente.

Cancer mamar

Terapia paleativa a cancerului mamar avansat, refractar sau recurent.

Carcinom bronsic cu alt tip de celula decat celula mica

Ca monoterapie sau in cadrul polichimioterapiei la pacienti cu tumori metastatice sau inoperabile.

Carcinom bronsic cu celula mica (microcelular)

In cadrul polichimioterapiei.

Sarcoame ale tesuturilor moi (inclusiv osteosarcom si rabdomiosarcom)

Ca monoterapie sau in cadrul polichimioterapiei pentru rabdomiosarcom sau osteosarcom dupa esecul tratamentelor standard. Ca monoterapie sau in cadrul polichimioterapiei pentru alte sarcoame ale tesuturilor moi, dupa esecul terapiei chirurgicale si radioterapiei.

Sarcomul Ewing

In cadrul polichimioterapiei dupa esecul terapiei citostatice primare.

Carcinom pancreatic

Ca monoterapie sau in cadrul polichimioterapiei pentru tumori avansate, dupa esecul altor forme de tratament.

Limfoame non-Hodgkin

In cadrul polichimioterapiei la pacientii cu limfoame non-Hodgkin cu grad inalt de malignitate, care raspund insuficient sau deloc la terapia initiala. in cadrul polichimioterapiei la pacienti cu tumori recurente.

Boala Hodgkin

In chimioterapia combinata dupa esecul terapiei citostatice primare, la pacienti cu limfoame recurente sau refractare.

Mod de administrare

Holoxan trebuie administrat exclusiv de medici cu experienta in tratamentul chimioterapic.

Este necesara atentie pentru ca solutia preparata de ifosfamida sa nu depaseasca concentratia de 4%.

Dozele trebuie intotdeauna adaptate individual, luind in considerare starea generala a pacientului si hemoleucograma.

Daca nu se prescrie altfel, urmatoarele recomandari de doze trebuie aplicate:

Administrarea fractionata: 1,2 – 2,4 g m2 (=30 - 60 mg/kg), zilnic, timp de 5 zile consecutive.

In general, doza totala pentru o cura atinge 6 -12 g/m2 (= 150 – 300 mg/kg). Administrarea se face in perfuzie intravenoasa cu durata scurta, pe o perioada variind intre 30 minute si doua ore, in functie de volumul perfuziei.

Administrarea continua: 5 g/m2 (= 125 g/kg) in doza unica, de obicei sub forma unei perfuzii continue de 24 ore.

Doza totala pentru o cura nu trebuie sa depaseasca 8 g/m2 (=200 mg/kg).

Comparativ cu administrarea fractionata,administrarea de ifosfamida in doza unica mare poate determina efecte toxice hematologice, urologice, nefrologice si asupra SNC mai severe.

Nota: Recomandarile privind dozele mentionate mai sus se aplica in principal monoterapiei cu ifosfamida. Cand se utilizeaza in polichimioterapie, impreuna cu alte citostatice, trebuie respectate instructiunile de doze din schema terapeutica indicata.

In cazul utilizarii in asociere cu alte chimioterapice cu toxicitate similara pot fi necesare reducerea dozei si/sau prelungirea intervalelor dintre cure.

Durata tratamentului

Ciclurile terapeutice pot fi repetate la fiecare 3 – 4 saptamani. Durata tratamentului si/sau intervalele depind de indicatia terapeutica, de schema asocierii terapeutice, de starea generala a pacientului, de parametrii de laborator ca si de refacerea tabloului sanguin.

Recomadari speciale de doze

-Copii si adolescenti

Pe baza schemelor terapeutice stabilite, la copii si adolescenti vor fi utilizate doze similare celor indicate la adulti.

-Varstnici si pacienti slabiti

In general, alegerea dozei la pacientii virstnici se face cu prudenta, datorita frecventei mai mari a disfunctiilor hepatice, renale sau cardiace, a bolilor asociate sau tratamentelor concomitente.

-Pacienti cu insuficienta renala

Utilizarea ifosfamidei este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala. Prin urmare nu exista recomandari de doze (stabilite) pentru acest grup pacientii si, cu toate acestea, doza trebuie redusa, dat fiind ca ifosfamida si metabolitii sai sunt excretati in principal pe cale renala.

-Pacienti cu insuficienta hepatica

Ifosfamida este metabolizata de enzimele microsomale hepatice. Dat fiind ca nu au fost efectuate studii la pacienti cu insuficienta hepatica, nu exista recomandari de doze la acesti pacienti.

Indicatii privind ajustarea dozei la pacientii cu mielosupresie

> 4000 Leucocite/microlitru; > 100000 Trombocite/microlitru = 100% din doza planificata

4000 – 2500 Leucocite/microlitru; 100000 – 50000 Trombocite/microlitru = 50% din doza planificata

< 2500 Leucocite/microlitru; < 50000 Trombocite/microlitru = Amanare pana la normalizare sau decizie individuala.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Ifosfamida este contraindicata la pacientii cu:

- hipersensibilitate cunoscuta la ifosfamida

- deprimare severa a functiei maduvei osoase (in special la pacientii tratati anterior cu agenti citotoxici sau radioterapie)

- inflamatia vezicii urinare (cistita)

- insuficienta renala si/sau obstructie urinara

- infectii acute

- sarcina si alaptare.

Precautii

Afectiuni hematologice si ale sistemului limfatic/Investigatii

Pina la normalizare, tabloul hematologic trebuie controlat cu regularitate. Mielosupresia severa este de asteptat la pacientii cu tratament chimioterapic anterior si/sau radioterapie sau la cei cu insuficienta renala. in consecinta, este recomandata monitorizarea hematologica atenta.

Numarul de leucocite, de trombocite si valoarea hemoglobinei se determina inaintea fiecarei administrari si, daca este necesar, zilnic la intervale corespunzatoare. Daca nu este absolut necesar, ifosfamida nu trebuie administrata la pacienti cu un numar de leucocite mai mic de 2500/mm3. in caz de febra si/sau leucopenie se recomanda administrarea profilactica de antibiotice si/sau antimicotice.

Afectiuni gastro-intestinale

Pentru reducerea frecventei stomatitei trebuie acordata o atentie speciala igienei cavitatii orale.

Este necesara administrarea la momentul oportun a antiemeticelor, pentru a reduce frecventa si severitatea greturilor si varsaturilor.

Sistemul de reproducere si afectiuni mamare/Boli congenitale, familiale si genetice

Ifosfamida are un potential mutagen si efect genotoxic. Barbatii care vor face tratament cu ifosfamida trebuie informati despre modalitatile de conservare a spermei inainte de initierea tratamentului si nu trebuie sa conceapa in timpul tratamentului sau pana la sase luni dupa incheierea acestuia.

Tulburari generale si reactii la locul de administrare

Deoarece efectul citostatic al ifosfamidei se instaleaza numai dupa activarea sa la nivel hepatic, nu exista riscuri de aparitie a leziunilor tisulare in caz de administrare paravenoasa a unei solutii de ifosfamida. Totusi, in caz de extravazare se recomanda intreruperea imediata a perfuziei, aspirarea substantei extravazate cu acul de la locul administrarii, spalarea cu ser fiziologic si imobilizarea extremitatii.

Investigatii

La pacientii diabetici, nivelul glicemiei trebuie determinat cu regularitate, pentru ajustarea tratamentului antidiabetic.

Interactiuni medicamentoase

- Trebuie luata in considerare potentarea mielotoxicitatii datorita interactiunii cu alte citostatice sau cu iradierea. Administrarea concomitenta de ifosfamida si alopurinol sau hidroclorotiazida poate creste, de asemenea, efectul mielosupresor.

- Datorita efectului imunosupresor al ifosfamidei este de asteptat un raspuns redus la vaccinuri. in cazul vaccinurilor vii exista pericolul aparitiilor infectiilor determinate de vaccin.

- Administrarea concomitenta de ifosfamida si warfarina poate creste efectul anticoagulant al warfarieni, cu risc crescut de hemoragie.

- Administrarea anterioara sau concomitenta de medicamente nefrotoxice, cum ar fi cisplatina, aminoglicozide, aciclovir sau amfotericina B poate potenta nefrotoxicitatea ifosfamidei si consecutiv hematotoxicitatea si toxicitatea SNC.

- Medicamentele cu actiune asupra SNC (de exemplu, antiemetice, tranchilizante, narcotice sau antihistaminice) trebuie utilizate cu deosebita prudenta in caz de encefalopatie indusa de ifosfamida sau, daca este posibil, intrerupte.

- Ifosfamida poate potenta efectului hipoglicemiant al derivatilor de sulfoniluree.

- Observatiile din experimente in vitro au indicat ca bupropiona este metabolizata, in principal, de enzimele microsomale ale citocromul P450, IIB6 (CYP2B6). De aceea, este necesara prudenta in cazul administrarii concomitente de bupropiona si preparate cu actiune asupra izoenzimei CYP2B6 (ca orfenadrina, ciclofosfamida si ifosfamida). in caz de tratament anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoina sau cloralhidrat exista un risc de inductie a izoenzimelor microzomale CYP, prezente in mod special la nivel hepatic.

- Fructele de grapefruit contin o substanta care inhiba izoenzimele CYP si, de aceea, pot reduce activarea metabolica a ifosfamidei si, consecutiv, eficacitatea sa. Din acest motiv, pacientii tratati cu ifosfamida trebuie sa evite consumul de grapefruit si/sau alimente sau bauturi ce contin acest fruct.

- Ifosfamida poate intensifica reactia dermica la iradiere

- Urmatoarele interactiuni sunt posibile, prin analogie cu ciclofosfamida: efect terapeutic si toxicitate intensificate la administrarea concomitenta de clorpromazina, triiodotironina sau inhibitori de aldehiddehidrogenaza, ca disulfiramul (Antabus); potentarea efectului miorelaxant al suxametoniului.

Atentionari speciale

Afectiuni ale sistemului imunitar

Pacientii cu imunitate redusa (de exemplu in diabet zaharat sau afectiuni renale sau hepatice cronice) necesita monitorizare atenta.

Afectiuni psihiatrice/Afectiuni ale sistemului nervos

Pacientii cu metastaze si/sau simptome cerebrale trebuie monitorizati cu regularitate.

Riscul aparitiei unor efecte toxice ale ifosfamidei asupra SNC impun monitorizarea atenta a pacientului. In cazul aparitiei encefalopatiei, tratamentul trebuie intrerupt, fara a mai fi reluat ulterior.

Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei sunt deteriorarea functiei renale (creatinina > 1,5 mg/dl), tratamentul anterior cu medicamente nefrotoxice (de exemplu cisplatina) si obstructii postrenale (de exemplu, tumori pelvine). Factori de risc suplimentari pentru encefalopatie sunt starea generala precara de sanatate, varsta inaintata, istoric de consum de alcool, concentratie plasmatica scazuta a albuminelor sau hidrocarbonatilor, acidoza si disfunctia hepatica.

Medicamentele care actioneaza la nivelul SNC (cum ar fi antiemeticele, tranchilizantele, narcoticele sau antihistaminicele) trebuie utilizate cu deosebita prudenta in cazul encefalopatiei indusa de ifosfamida sau intrerupta, daca este posibil.

Afectiuni cardiace/Investigatii

La pacientii cu afectiuni cardiace preexistente se impune o atentie speciala. Este necesar controlul periodic al ionogramei. Mai mult, exista dovezi ca efectul cardiotoxic al ifosfamidei poate fi amplificat la pacientii care au facut anterior radioterapie in regiunea cordului si/sau tratament adjuvant cu antracicline.

Afectiuni hepatobiliare

Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica preexistenta se va face in functie de evaluarea individuala a cazului. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor. Consumul de alcool poate creste riscul de aparitie a unei disfunctii hepatice.

Afectiuni ale aparatului reno-urinar

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala preexistenta se va face in functie de evaluarea individuala a cazului. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor.

Sub tratament cu ifosfamida este necesar controlul regulat al functiei renale, statusului urinar si sedimentului urinar. inainte de fiecare doza de ifosfamida se recomanda efectuarea unui examen sumar de urina. Tulburarile fluxului in tractul urinar eferent, cistita si infectiile ca si dezechilibrele electrolitice trebuie excluse inainte de instituirea terapiei. In cazul aparitiei cistitei insotite de hematurie macroscopica sau microscopica in timpul tratamentului cu ifosfamida, terapia trebuie intrerupta pana la normalizare.

Sub tratament cu ifosfamida este necesara o atentie speciala privind hidratarea suficienta, drenajul regulat al vezicii urinare si utilizarea mesna.

Asigurarea unei diureze suficiente si controlul regulat al functiei renale vor fi necesare in mod special in cazul tratamentului de lunga durata cu ifosfamida. In particular, aceasta cerinta se aplica mai ales la copii. in cazul instalarii nefropatiei sunt de asteptat leziuni renale ireversibile daca se continua tratamentul cu ifosfamida. Este necesara o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc.

Factorii predispozanti pentru nefrotoxicitate includ dozele cumulate mari de ifosfamida (mai ales la copii sub 3 ani). Din aceasta, cauta functia renala glomerulara si tubulara trebuie evaluate si controlate inainte de initierea tratamentului, precum si in timpul si dupa tratament.

Este necesara prudenta in cazul administrarii la pacienti nefrectomizati, cu functie renala deteriorata si la cei pre-tratati cu medicamente neforotixice (de exemplu cisplatina). La acesti pacienti frecventa si intensitatea mielotoxicitatii, nefrotoxicitatii si toxicitatii cerebrale sunt crescute.

Sarcina si alaptarea

Femeile trebuie sa evite sarcina in timpul tratamentului cu ifosfamida.

Studiile efectuate la animale au aratat ca tratamentul cu ifosfamida poate avea un efect genotoxic si poate determina malformatii fetale daca este administrat la gravide.

Consultatia medicala privind oportunitatea avortului reprezinta o indicatie vitala in primul trimestru de sarcina. Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi amanata, chimioterapia poate fi efectuata dupa informarea pacientei privind riscurile minore, dar posibile, de efecte teratogene.

Daca tratamentul este necesar la femei de varsta fertila, o metoda contraceptiva sigura trebuie utilizata in cursul terapiei precum si pana la sase luni dupa incheierea tratamentului. Daca ifosfamida este utilizata in timpul sarcinii sau daca pacienta ramine gravida in timpul tratamentului cu ifosfamida, pacienta trebuie informata despre riscuri.

Nu se stie daca ifosfamida este excretata in laptele matern. Cu toate acestea, datorita potentialului de producere a unor reactii adverse severe si a carcinogenitatii demonstrate pentru ifosfamida in studii la animale, trebuie luata o decizie privind intreruperea alaptarii sau a tratamentului, luand in consideratie importanta medicamentului pentru mama.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Ifosfamida poate determina scaderea capacitatii de a conduce un vehicul sau de a utiliza echipamente, in mod direct prin inducerea encefalopatiei si indirect prin inducerea de greata si varsaturi – mai ales in cazul administrarii concomitente de medicamente cu actiune asupra SNC sau alcool.

Reactii adverse posibile

La pacientii care primesc monoterapie cu ifosfamida, reactiile adverse toxice care limiteaza doza sunt mielosupresia si urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna, hidratarea abundenta si fractionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenta hematuriei, in special macroscopice, asociata cu cistita hemoragica. Daca apare, leucopenia este, de obicei, usoara sau moderata. Alte reactii adverse semnificative includ alopecia, greata, varsaturile si toxicitatea la nivelul sistemului nervos central.

Incidenta reactiilor adverse
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100 - < 1/10
Mai putin frecvente: >1/1000 – Rare: > 1/10000 - < 1/1000
Foarte rare: > 1/10000

Infectii si infestari
Mai putin frecvente: Pneumonie, stare septicemica.

Tumori benigne si maligne (inclusiv chisturi si polipi)
Mai putin frecvente: Tumori secundare, carcinom de tract urinar, sindrom mielodisplazic, leucemie acuta.

Tulburari hematologice si ale sistemului limfatic
Foarte frecvente: Mielosupresie, leucopenie, neutropenie
Frecvente: Trombocitopenie
Rare: Anemie
Soarte rare: Sindrom hemolitic-uremic, coagulare intravasculara diseminata.

Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Reactii de hipersensibilitate
Foarte rare: Soc anafilactic.

Tulburari endocrine
Mai putin frecvente: Afectarea ireversibila a ovulatiei
Rare: SIADH (Sindromul secretiei inadecvate de ADH).

Tulburari de metabolism si nutritie
Frecvente: Acidoza metabolica
Mai putin frecvente: Anorexie
Rare: Hiponatremie, deshidratare, retentie de apa, dezechilibru electrolitic
Foarte rare: Hipokaliemie.

Tulburari psihiatrice
Mai putin frecvente: Halucinatii, psihoza depresiva, dezorientare, anxietate, confuzie.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Encefalopatie, letargie
Mai putin frecvente: Somnolenta, pierderea memoriei, ameteala
Rare: Sindrom cerebelos
Foarte rare: Coma, convulsii, polineuropatie.

Tulburari oftalmologice
Rare: Vedere neclara
Foarte rare: Scaderea acuitatii vizuale.

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Aritmii, aritmii ventriculare, aritmii supraventriculare, insuficienta cardiaca
Foarte rare: Stop cardiac, infarct miocardic.

Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hemoragii
Rare: Hipotensiune arteriala
Foarte rare: Tromboembolism.

Tulburari respiratorii
Rare: Afectiuni pulmonare, tuse, dispnee
Foarte rare: Pneumonie interstitiala, fibroza pulmonara interstitiala, insuficienta respiratorie, edem pulmonar alergic toxic.

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greata, varsaturi
Mai putin frevcente: Diaree, constipatie
Rare: Stomatita, incontinenta fecala
Foarte rare: Pancreatita acuta.

Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecente: Tulburari functionale hepatice.

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie
Rare: Rash, dermatita
Foarte rare: Reactii cutanate toxice.

Tulburari osteomusculare si ale tesutului conjunctiv
Rare: Crampe
Foarte rare: Rahitism, osteomalacie, rabdomioliza.

Tulburari reno-urinare
Foarte frecvente: Hematurie, microhematurie
Frecvente: Cistita hemoragica, nefropatii, disfunctie tubulara, macrohematurie
Mai putin frecvente: Incontinenta, disurie, perturbarea frecventei mictiunilor, iritatie vezicala
Mai putin frecvente: Disfunctii glomerulare, acidoza tubulara, proteinurie, insuficienta renala acuta, insuficienta renala cronica, incontinenta urinara
Foarte rare: Sindrom Fanconi.

Tulburari ale sistemului de reproducere si glandei mamare
Frecvente: Reducerea spermatogenezei
Mai putin frecvente: Amenoree, reducerea nivelului hormonilor sexuali feminini
Rare: Azoospermie, oligospermie persistenta.

Tulburari generale si reactii la locul administrarii
Foarte frecvente: Febra
Frecvente: Astenie, oboseala, slabiciune, disconfort general
Rare: Mucozite, reactii la locul injectarii
Foarte rare: Deces.

Investigatii
Mai putin frecvente: Supradenivelarea segmentului ST, cresterea enzimelor hepatice, cresterea SGOT, cresterea SGPT, cresterea gamma-GT, cresterea FA, hiperbilirubinemie
Rare: Fosfaturie.

Complicatii procedurale
Foarte rare: Hiperreactivitate la radioterapie

Tulburari congenitale, familiale si genetice
Rare: Aminoacidurie.

Infectii si infestari/ Tulburari respiratorii

Putin frecvent s-a raportat pneumonie.

Pneumonita interstitiala si fibroza pulmonara interstitiala cronica pot apare foarte rar.

Rareori, tulburarile pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse si dispnee, foarte rar evoluind spre insuficienta respiratorie.

Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic.

Tumori benigne, maligne si neprecizate (inclusiv chisturi si polipi)

Ca in cazul tuturor agentilor alchilanti, tratamentul cu ifosfamida implica un mic risc de dezvoltare a tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au fost raportate carcinoamele de tract urinar si sindroamele mielodisplazice cu evolutie finala spre leucemie acuta. Studiile la animale au dovedit ca riscul de cancer al vezicii urinare poate fi marcat redus prin administrarea corespunzatoare de mesna.

Tulburari hematologice si ale sistemului limfatic/Infectii si infestari/Afectiuni vasculare/Afectiuni generale si reactii la locul injectarii

Mielosupresia este foarte frecventa, corelata cu doza si limitand doza. Consta in principal in leucopenie si, in mai mica masura, trombocitopenie asociata cu risc crescut de hemoragii. La doze mai mari leucopenia este aproape intotdeauna prezenta. n general anemia este o complicatie rara si nu se dezvolta decat dupa administrarea mai multor cure terapeutice.

De obicei mielosupresia este reversibila, tratamentul putand fi administrat la intervale de 4 – 5 saptamini. Cand ifosfamida se utilizeaza in asociere cu alti agenti mielosupresori poate fi necesara ajustarea dozei. Febra poate apare in contextul neutropeniei si poate insoti infectiile.

Pacientii cu mielosupresie severa au un risc crescut de infectii care pot evolua catre septicemie cu risc vital.

Exista anumite complicatii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculara diseminata) sau sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boala asociata, dar care se pot manifesta cu o frecventa crescuta in cazul chimioterapiei care include ifosfamida.

Tulburari ale sistemului imunitar/ Tulburari vasculare/ Tulburari ale tegumentului si tesutului subcutanat

In rare cazuri au fost raportate reactii de hipersensibilitate. Semnele clinice obisnuite sunt rash, febra, hipotensiune arteriala, etc. Foarte rar reactiile alergice pot evolua catre soc anafilactic.

Tulburari endocrine/Tulburari de metabolism si nutritie

In rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic), cu hiponatremie si retentie de apa si simptomele asociate (confuzie, crampe).

Tulburari osteomusculare si ale tesutului conjunctiv

In cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzand ifosfamida poate reprezenta un factor care contribuie la declansarea rabdomiolizei.

Tulburari psihiatrice/ Tulburari ale sistemului nervos

Encefalopatia poate apare foarte frecvent si se poate instala in interval de citeva ore sau zile de la instituirea tratamentului cu ifosfamida. Encefalopatia si simptomele asociate sunt, de obicei, reversibile si dispar spontan in cateva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamida.

Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de la somnolenta pana la coma. Alte simptome infrecvente includ tulburarile de memorie, psihoza depresiva, dezorientarea, anxietatea, ameteala, confuzia, halucinatiile si rareori sindromul cerebelos si incontinenta (fecala si urinara). Convulsiile si coma cu deznodament fatal au fost raportate extrem de rar.

S-a raportat ameliorarea mai rapida a simptomelor in cazul administrarii albastrului de metilen la pacientii cu encefalopatie indusa de ifosfamida. Totusi, alte rapoarte nu sustin utilizarea albastrului de metilen in aceasta situatie. In consecinta, administrarea albastrului de metilen trebuie luata in considerare ca optiune terapeutica numai la pacientii cu encefalopatie foarte severa indusa de ifosfamida, dupa analiza raportului risc-beneficiu.

Rareori poate surveni o polineuropatie.

Tulburari oftalmice

Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclara si scaderea acuitatii vizuale.

Tulburari cardiace/Investigatii

Rareori au fost raportate tulburari de ritm ventriculare si supraventriculare, supradenivelarea segmentului ST si insuficienta cardiaca, in special dupa administrarea unor doze foarte mari de ifosfamida. In cazuri foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal.

Infarctul miocardic a fost raportat foarte rar, neputand fi totusi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamida.

Tulburari gastro-intestinale/Tulburari metabolism si nutritie/Tulburari generale si la locul administrarii

Greata si varsaturile sunt reactii adverse dependente de doza. Forme moderate pana la severe apar in aproximativ 50% din cazuri si pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea si constipatia, ca si inflamatiile mucoasei orale de tip stomatita sau mucozita sunt destul de rare. in cazuri rare poate apare pancreatita acuta.

Tulburari hepatobiliare/Investigatii

Rareori pot apare tulburari functionale hepatice, cu cresterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA sau si/sau bilirubinei.

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat

Alopecia este o reactie adversa foarte frecventa. in functie de doza administrata si durata tratamentului, poate fi prezenta la 100% din pacienti, dar este in general reversibila.

Pot apare cazuri rare de dermatita si foarte rar reactie cutanata toxica.

Au fost raportate cazuri foarte rare de reactie cutanata intensificata post radioterapie (sindromul postradioterapie).

Tulburari reno-urinare/ Tulburari de metabolism si nutritie/ Tulburari osteoarticulare si ale tesutului conjunctiv/ Tulburari familiale, congenitale sau genetice

Vezica urinara

Hematuria dupa administrarea de ifosfamida este o complicatie foarte frecventa, dependenta de doza.

intreruperea tratamentului poate fi necesara in functie de severitatea hematuriei micro-sau macrosopice sau a cistitei hemoragice.

Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria si alte semne de iritatie vezicala.

Rinichi

Ifosfamida induce nefropatii care se manifesta de obicei ca disfunctii tubulare sau, mai rar, glomerulare. Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamida sunt reducerea clearance-ului creatininei sau cresterea, de obicei tranzitorie, a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei,

Disfunctia tubulara renala sub tratament cu ifosfamida este rareori acompaniata de aminoacidurie, fosfaturie, acidoza tubulara, proteinurie si/sau dezechilibru electrolitic.

Acidoza indusa de ifosfamida este frecvent raportata ca acidoza metabolica.

Cu toate acestea, in cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienti cu disfunctie tubulara renala cronica se poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la adulti. Nefropatiile cu evolutie spre insuficienta renala cronica sau acuta, in special in cazul asocierii de medicamente nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare.

Hipokaliemia a fost raportata foarte rar.

Tulburari la nivelul aparatului genital/Boli endocrine

Datorita mecanismului de actiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea spermatogenezei – rareori ireversibila – cu azoospermie sau oligospermie persistenta.

Tulburari de ovulatie ireversibile, cu amenoree si niveluri reduse ale hormonilor sexuali feminini au fost raportate in cazuri rare.

Tulburari generale si reactii la locul administrarii

Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamida, in contextul neutropeniei si in asociere cu infectiile sau in contextul reactiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscuta.

Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicatii frecvente la pacientii cu cancer. Ca si alte tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome.

Reactiile la locul injectarii apar rareori.

Supradozaj

Intrucat nu se cunoaste nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomanda utilizarea ei cu mare precautie. Tratamentul supradozajului include masuri suportive generale pe perioada in care ar fi posibila aparitia oricaror efecte toxice.

Ifosfamida este dializabila in vitro. De aceea, instituirea rapida a hemodializei este indicata in tratamentul oricarui caz de supradozaj accidental sau in scop de suicid sau in intoxicatie. Printre alte reactii, in cazul unei supradozaj este de asteptat mielosupresia, mai ales sub forma leucopeniei. Severitatea si durata mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt necesare controlul frecvent al hemogramei si monitorizarea pacientului. Daca se dezvolta neutropenia trebuie efectuata profilaxia infectiilor iar acestea trebuie tratate adecvat cu antibiotice. Daca se dezvolta trombocitopenia, substitutia masei trombocitare trebuie efectuata in functie de necesitati. in scopul evitarii efectelor urotoxice, administrarea de mesna este absolut necesara. In cazurile de encefalopatie indusa de ifosfamida poate fi luata in considerare administrarea albastrului de metilen.

Incompatibilitati

Nu se cunosc pana in prezent.

Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa

La prepararea solutiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agentilor citostatici.

Solutiile neutilizate, flacoanele goale si deseurile trebuie indepartate corespunzator.

Prepararea solutiei pentru perfuzie

Trebuie avut grija ca solutia preparata de ifosfamida sa nu depaseasca concentratia de 4%.

Pentru prepararea solutiei izotonice cu concentratia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se dizolva in apa pentru preparate injectabile, dupa cum urmeaza: Holoxan 500 mg in 13 ml, Holoxan 1 g in 25 ml, Holoxan 2 g in 50 ml.

Pulberea se dizolva rapid daca flacoanele sunt agitate energic timp de 1/2-1 minut dupa adaugarea solventului. Daca dizolvarea completa nu are loc imediat, substanta trebuie lasata in repaus cateva minute.

Pentru administrarea in perfuzie, se recomanda ca solutia reconsituita sa se dilueze in solutie de glucoza 5%, solutie de clorura de sodiu 0,9% sau solutie Ringer. Se recomanda urmatoarele dilutii: in 250 ml pentru o perfuzie cu durata de 30 – 60 minute si in 500 ml pentru o perfuzie administrata in 1-2 ore. Pentru perfuzie continua de 24 ore cu doze mari de Holoxan, se recomanda dilutia dozei totale (de exemplu 5 g/m2) in 3 litri de solutie de glucoza 5% si/sau clorura de sodiu 0,9%.

Atat pentru solutia reconstituita cit si pentru cea diluata s-a demonstrat o perioada de stabilitate chimica si fizica de 48 ore.

Din ratiuni de securitate microbiologica, se recomanda utilizarea solutiei reconstituite si/sau diluate imediat dupa preparare. Daca acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului ii revine responsabilitatea de a respecta instructiunile privind perioada de valabilitate si conditiile de depozitare; cu toate acestea, nu trebuie depasita o perioada de 24 ore la 2 grade Celsius - 8 grade Celsius.

Datorita actiunii alchilante, ifosfamida este o substanta cu efect mutagenic si, de asemenea, potential carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea si mucoasele.

La prepararea solutiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agentilor citostatici.

Solutiile neutilizate, flacoanele goale si orice reziduu trebuie indepartate corespunzator.

Cum se pastreaza Holoxan

A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj.

A nu se lasa la indemana copiilor.

A se pastra la temperaturi sub 25 grade Celsius, in ambalajul original (produsul finit).

A se pastra la temperaturi intre 2-8 grade Celsius (solutia reconstituita).

Informatii suplimentare

Compozitia

Holoxan 500 mg
Un flacon cu pulbere pentru solutie perfuzabila contine ifosfamida 500 mg.

Holoxan 1 g
Un flacon cu pulbere pentru solutie perfuzabila contine ifosfamida 1 g.

Holoxan 2 g
Un flacon cu pulbere pentru solutie perfuzabila contine ifosfamida 2 g.

Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice; agenti alchilanti; analogi de nitrogen mustard.

Ambalaj

Cutie cu un flacon din sticla incolora a 20 ml cu pulbere pentru solutie perfuzabila.

Cutie cu 10 flacoane din sticla incolora a 20 ml cu pulbere pentru solutie perfuzabila.

Fabricant

S.C. Sindan-Pharma S.R.L., Romania

Detinatorul autorizatiei de punere pe piata

Baxter Oncology GmbH
Daimlerstrasse 40, D-60314, Frankfurt, Germania

Data ultimei verificari a prospectului - Decembrie 2005