Glubrava

Informatii prospect Glubrava

Ce este Glubrava si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Glubrava este indicat ca tratament de a doua intentie la pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2, mai
ales la cei supraponderali, care nu pot obtine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim
tolerata de metformina administrata pe cale orala.

Raspunsul pacientilor la tratament trebuie evaluat dupa 3 pana la 6 luni de la initierea tratamentului cu
pioglitazona (de exemplu scaderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie intrerupta la pacientii
care nu raspund corespunzator la acest tratament. in contextul riscului posibil existent in cazul
tratamentului indelungat, la vizitele de rutina ulterioare medicii trebuie sa analizeze daca tratamentul
si-a pastrat beneficiile.

Mod de administrare

Doze
Doza recomandata de Glubrava este de 30 mg/zi pioglitazona plus 1700 mg/zi clorhidrat de
metformina (aceasta doza se obtine cu un comprimat de Glubrava 15 mg/850 mg, administrat de doua
ori pe zi).

Inainte ca pacientului sa i se administreze Glubrava trebuie luata in considerare cresterea treptata a
dozei de pioglitazona (adaugata dozei optime de metformina).

Daca este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua in considerare trecerea directa de la
monoterapia cu metformina la Glubrava.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
Deoarece metformina este excretata prin rinichi, iar pacientii varstnici prezinta o tendinta de reducere
a functiei renale, trebuie avuta in vedere monitorizarea cu regularitate a functiei renale la pacientii
varstnici carora li se administreaza Glubrava.

Medicii trebuie sa initieze tratamentul cu cea mai mica doza disponibila si sa creasca doza treptat, in special in cazul in care pioglitazona este asociata cu insulina.

Insuficienta renala
Glubrava nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta sau cu disfunctie renala (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).

Insuficienta hepatica
Glubrava nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Glubrava la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Comprimatele trebuie inghitite cu un pahar cu apa. Administrarea de Glubrava in timpul mesei sau imediat dupa aceasta poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Glubrava este contraindicat la pacientii cu:
- Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti.
- Insuficienta cardiaca sau antecedente de insuficienta cardiaca (stadiile NYHA de la I la IV)
- Neoplasm de vezica urinara confirmat in prezent sau antecedente de neoplasm de vezica urinara
- Hematurie macroscopica neinvestigata
- Boala cronica sau acuta , care ar putea determina hipoxie tisulara, cum ar fi insuficienta cardiaca sau respiratorie, infarct miocardic recent, soc
- Insuficienta hepatica
- Intoxicatie acuta cu alcool, alcoolism
- Cetoacidoza diabetica sau precoma diabetica
- Insuficienta sau disfunctie renala (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
- Afectiuni acute cu potential de deteriorare a functiei renale, cum ar fi:
- Deshidratare
- Infectie severa
- Soc
- Administrare intravasculara de substante de contrast cu iod
- Alaptare.

Precautii

Nu exista experienta clinica cu pioglitazona in asociere tripla cu alte medicamente antidiabetice orale.

Acidoza lactica
Acidoza lactica este o complicatie metabolica foarte rara, dar grava, care poate aparea in urma acumularii de metformina. Cazurile de acidoza lactica raportate la pacientii tratati cu metformina au aparut in principal la pacientii diabetici cu insuficienta renala semnificativa. Incidenta acidozei lactice poate fi si trebuie redusa si prin evaluarea altor factori de risc asociati, cum este diabetul insuficient tinut sub control, cetoza, repausul alimentar prelungit, consumul excesiv de alcool, insuficienta hepatica si orice stare asociata cu hipoxie.

Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidozica, durere abdominala si hipotermie, urmate de coma. Constatarile de laborator in scop diagnostic sunt scaderea pH-ului sanguin, concentratii plasmatice de lactat de peste 5 mmol/l si cresterea deficitului anionic si a proportiei lactat/piruvat. Daca se suspecteaza acidoza metabolica, tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt, iar pacientul trebuie spitalizat imediat.

Functia renala
Deoarece metformina este excretata prin rinichi, concentratiile serice de creatinina trebuie determinate periodic:
- cel putin o data pe an la pacientii cu functie renala normala
- cel putin de doua pana la patru ori pe an la pacientii cu concentratii serice de creatinina la limita superioara a valorilor normale si la persoanele varstnice.

Scaderea functiei renale la pacientii varstnici este frecventa si asimptomatica. Trebuie luate masuri speciale de precautie in situatiile in care functia renala se poate deteriora, de exemplu la initierea unui tratament cu antihipertensive sau a unui tratament cu diuretice si a unui tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Retentia lichidiana si insuficienta cardiaca
Pioglitazona poate determina retentie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienta cardiaca. Cand sunt tratati pacienti care au cel putin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic in antecedente sau boala arteriala coronariana simptomatica sau varstnici), medicii trebuie sa initieze tratamentul cu cea mai mica doza disponibila si sa creasca doza gradat. Pacientii trebuie tinuti sub observatie, mai ales cei cu fractie de ejectie redusa, pentru depistarea semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca, crestere in greutate sau aparitia edemelor. Au existat cazuri de insuficienta cardiaca raportate dupa punerea pe piata, cand pioglitazona s-a utilizat in asociere cu insulina sau la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca. Deoarece insulina si pioglitazona sunt ambele asociate cu retentia de lichide, administrarea concomitenta de insulina si Glubrava poate creste riscul de edem. De asemenea, dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de edeme periferice si insuficienta cardiaca la pacientii tratati concomitent cu pioglitazona si antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Administrarea de Glubrava trebuie intrerupta daca apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienti sub 75 ani cu diabet de tip 2 si boala preexistenta severa la nivelul vaselor mari. Pioglitazona sau placebo au fost adaugate la medicatia antidiabetica si cardiovasculara pentru pana la 3,5 ani. Acest studiu a aratat o crestere a rapoartelor referitoare la insuficienta cardiaca, totusi aceasta nu a dus la o crestere a mortalitatii in acest studiu.

Varstnici
Asocierea pioglitazonei cu insulina trebuie facuta cu precautie la varstnici din cauza riscului crescut de insuficienta cardiaca grava.

Avand in vedere riscurile specifice varstei (in special neoplasmul de vezica urinara, fracturile si insuficienta cardiaca), raportul dintre beneficii si riscuri trebuie evaluat cu atentie atat inainte cat si in timpul tratamentului la varstnici.

Neoplasm de vezica urinara
intr-o analiza a unui grup de studii clinice randomizate (o meta-analiza) s-au raportat mai multe cazuri de neoplasm de vezica urinara (19 cazuri din cei 12506 pacienti carora li se administra pioglitazona; 0,15%), in comparatie cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienti carora nu li se administra pioglitazona; 0,07%) RR= 2,64 (Ii 95% 1,11-6,31, p=0,029). in urma excluderii din studiu a pacientilor care fusesera tratati timp de mai putin de un an cu medicatia de studiu la momentul diagnosticarii neoplasmului de vezica urinara, au ramas 7 cazuri (0,06%) in grupul cu pioglitazona si 2 cazuri (0,02%) in grupul de control. Datele epidemiologice disponibile demonstreaza existenta unui risc usor crescut de neoplasm de vezica urinara la pacienti diabetici tratati cu pioglitazona, in mod deosebit la pacientii tratati cu dozele cele mai mari cumulativ si pe perioadele cele mai indelungate. La tratamentul de scurta durata nu poate fi totusi exclusa posibilitatea unui risc.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezica urinara trebuie evaluati inaintea initierii tratamentului cu pioglitazona (factorii de risc includ varsta, antecedente legate de statutul de fumator, expunerea la anumiti factori ocupationali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamida sau radioterapie anterioara in zona pelviana). Orice hematurie macroscopica trebuie investigata inaintea initierii tratamentului cu pioglitazona.

Pacientii trebuie sfatuiti sa se adresesze medicului curant daca in timpul tratamentului apar hematuria macroscopica sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasa de a urina.

Monitorizarea functiei hepatice
S-au raportat cazuri rare de cresteri ale valorilor enzimelor hepatice si disfunctie hepatocelulara in cadrul experientei dobandite dupa punerea pe piata a pioglitazonei. Desi in cazuri foarte rare s-a raportat decesul, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.

Prin urmare, se recomanda ca pacientii tratati cu Glubrava sa fie periodic monitorizati din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toti pacientii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate inainte de inceperea tratamentului cu Glubrava. Tratamentul cu Glubrava nu trebuie inceput la pacientii cu valori initiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 X limita superioara a valorilor normale) sau care prezinta oricare alte semne de boala hepatica.

Dupa inceperea tratamentului cu Glubrava, se recomanda ca valorile enzimelor hepatice sa fie monitorizate periodic, in functie de recomandarea medicului. In cazul in care in timpul tratamentului cu Glubrava valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cat mai curand posibil. Daca valorile ALAT raman > 3 X limita superioara a valorilor normale, tratamentul trebuie intrerupt. In cazul in care un pacient prezinta simptome care sugereaza o disfunctie hepatica, simptome care pot include greata inexplicabila, varsaturi, durere abdominala, oboseala, anorexie si/sau urina hipercroma, trebuie verificate valorile enzimelor hepatice. Decizia continuarii sau nu a tratamentului cu Glubrava trebuie luata de catre medic, in functie de rezultatele testelor de laborator. In cazul in care se observa aparitia icterului, administrarea medicamentului trebuie intrerupta.

Cresterea ponderala
In cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazona, au existat dovezi de crestere in greutate dependenta de doza, care poate fi datorata acumularii de tesut adipos si in unele cazuri asociata cu retentia de fluide. in unele cazuri cresterea in greutate poate fi un simptom al insuficientei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie tinuta sub supraveghere atenta.

Tulburari hematologice
In timpul tratamentului cu pioglitazona, a existat o usoara scadere a valorii medii de hemoglobina (reducere relativa de 4 %) si a hematocritului (reducere relativa de 4,1 %), in functie de hemodilutie. Modificari similare au fost observate la pacientii tratati cu metformina (reduceri relative de 3-4 % a valorii de hemoglobina si de 3,6-4,1 % a hematocritului) in cadrul studiilor clinice controlate comparative cu pioglitazona.

Hipoglicemia
Pacientii carora li se administreaza pioglitazona in dubla asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependenta de doza si, o scadere a dozei de sulfoniluree poate fi necesara.

Tulburarile oculare
Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de prima aparitie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scaderea acuitatii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazona. Multi dintre acesti pacienti au raportat si edem periferic concomitent. Nu este clar daca exista sau nu o asociere directa intre pioglitazona si edemul macular, insa medicul care prescrie medicamentul trebuie sa ia in considerare posibilitatea aparitiei edemului macular, in cazul in care pacientii raporteaza tulburari de acuitate vizuala; trebuie luata in considerare efectuarea unui consult oftalmologic adecvat.

Interventia chirurgicala
Deoarece Glubrava contine clorhidrat de metformina, tratamentul trebuie intrerupt cu 48 de ore inainte de o interventie chirurgicala la alegerea pacientului, cu anestezie generala, si de regula nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dupa aceea.

Administrarea unei substante de contrast care contine iod
Administrarea intravasculara a unor substante de contrast care contin iod, in cadrul investigatiilor radiologice, poate determina insuficienta renala. De aceea, datorita substantei active metformina, administrarea de Glubrava trebuie intrerupta inainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuarii analizei, si nu trebuie reluata mai devreme de 48 de ore dupa aceea si numai dupa ce functia renala a fost reevaluata si s-a constatat ca este normala.

Ovarele polichistice
Ca urmare a imbunatatirii actiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazona la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulatiei. Aceste paciente pot deveni gravide. Pacientele trebuie atentionate asupra riscului de sarcina si, daca o pacienta doreste sa devina gravida ori daca apare o sarcina, tratamentul trebuie intrerupt.

Altele
Intr-o analiza globala a reactiilor adverse referitoare la fractura osoasa din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienti tratati cu pioglitazona si 7400 de pacienti tratati cu un comparator pe o perioada de pana la 3,5 ani, s-a observat o incidenta crescuta a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6 % dintre femeile carora li s-a administrat pioglitazona fata de 1,7 % dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,3 %), fata de comparator (1,5 %).

Incidenta calculata a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazona si de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, cresterea riscului observata pentru femeile tratate cu pioglitazona este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

In studiul PROactive, desfasurat pe durata a 3,5 ani, in vederea evaluarii riscului cardiovascular, 44/870 (5,1 %; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazona au prezentat fracturi, fata de 23/905 (2,5 %; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,7 %), fata de comparator (2,1 %). Conform acestui studiu, cresterea riscului observata pentru femeile tratate cu pioglitazona este de 0,5 fracturi la 100 pacient ani de utilizare.

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atat la barbati cat si la femei.
Riscul de fractura trebuie avut in vedere in cazul pacientilor carora li se administreaza pioglitazona in cadrul unui tratament pe perioada indelungata.

Pioglitazona trebuie folosita cu precautie in cazul administrarii concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicina) ai citocromului P450 2C8. Glicemia trebuie monitorizata indeaproape. Trebuie luata in considerare ajustarea dozei de pioglitazona in limitele de dozaj recomandate sau modificarea tratamentului antidiabetic.

Interactiuni medicamentoase

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu Glubrava. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile cu privire la substantele active luate individual (pioglitazona si metformina).

Pioglitazona
S-a raportat ca administrarea concomitenta de pioglitazona si gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) determina o crestere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece exista un potential de crestere a frecventei reactiilor adverse legate de doza, poate fi necesara o reducere a dozei de pioglitazona in cazul administrarii concomitente de gemfibrozil. Trebuie luat in considerare controlul atent al glicemiei. S-a raportat ca administrarea concomitenta de pioglitazona si rifampicina (un inductor al citocromului P450 2C8) determina o scadere cu 54 % a ASC a pioglitazonei. Poate fi necesara cresterea dozei de pioglitazona in cazul administrarii concomitente de rifampicina. Trebuie luat in considerare controlul atent al glicemiei.

Glucocorticoizii (administrati pe cale sistemica si locala), beta-2-agonistii si diureticele au o activitate hiperglicemica intrinseca. Pacientul trebuie informat in acest sens, iar glicemia trebuie monitorizata mai frecvent, mai ales la inceputul tratamentului. Daca este necesar, doza de medicament antihiperglicemiant trebuie ajustata pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau intreruperea acestuia.

Inhibitorii ECA pot reduce concentratiile de glucoza din sange. Daca este necesar, doza de medicament antihiperglicemiant trebuie ajustata pe parcursul tratamentului cu alt medicament sau intreruperea acestuia.

Studiile cu privire la interactiune au aratat ca pioglitazona nu are nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau a farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonului si metforminei. Studiile efectuate la om nu sugereaza nici un efect inductor la nivelul principalului citocrom P450, 1A, 2C8/9 si 3A4. Studiile in vitro nu arata nici o inhibare a unui subtip de citocrom P450. Nu sunt de asteptat interactiuni cu substantele metabolizate de catre aceste enzime, de exemplu contraceptivele orale, ciclosporina, blocante ale canalelor de calciu si inhibitori ai HMGCoA reductazei.

Metformina
Administrarea intravasculara de substante de contrast care contin iod in cadrul investigatiilor radiologice poate determina insuficienta renala, care produce acumularea de metformina si un risc de acidoza lactica. Administrarea de metformina trebuie intrerupta inainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuarii analizei, si nu trebuie reluata mai devreme de 48 de ore dupa aceasta si numai dupa ce functia renala a fost reevaluata si s-a constatat ca este normala.

Exista un risc crescut de acidoza lactica in intoxicatia acuta cu alcool (mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica) datorita substantei active metformina din Glubrava. Trebuie evitat consumul de alcool si de medicamente care contin alcool.

Medicamentele cationice care se elimina prin secretie tubulara renala (de exemplu cimetidina) pot interactiona cu metformina, concurand pentru sistemele comune de transport tubular renal. Un studiu efectuat la sapte voluntari sanatosi a demonstrat ca cimetidina, administrata in doza de 400 mg de doua ori pe zi, a crescut expunerea sistemica a metforminei (ASC) cu 50 % si Cmax cu 81 %. De aceea, trebuie luata in considerare monitorizarea atenta a glicemiei, ajustarea dozei in limitele de dozare recomandate si modificarea tratamentului antidiabetic in cazul administrarii concomitente de medicamente cationice care se elimina prin secretie tubulara renala.

Sarcina si alaptarea

Femei aflate la varsta fertila / Contraceptia la barbati si femei
Glubrava nu este recomandat la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Daca o pacienta doreste sa ramana gravida, tratamentul cu Glubrava trebuie intrerupt.

Sarcina
Pioglitazona
Nu exista date adecvate privind utilizarea de pioglitazona la femeile gravide. Studiile cu pioglitazona efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Potentialul risc pentru om nu este cunoscut.

Metformina
Datele provenite din utilizarea metforminei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au relevat efecte teratogene sau nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere.

Glubrava nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. In cazul aparitiei unei sarcini, tratamentul cu Glubrava trebuie intrerupt.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca pioglitazona si metformina se excreta in laptele uman. Datele toxicologice obtinute la animale au evidentiat excretia pioglitazonei si a metforminei in laptele femelelor de sobolani. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.
Glubrava este contraindicat in timpul alaptarii.

Fertilitatea
Studiile cu pioglitazona la animale nu au evidentiat efecte asupra indicilor copulatiei, fecundatiei sau fertilitatii.

Fertilitatea masculilor si femelelor de sobolan nu a fost afectata de metformina atunci cand aceasta a fost administrata in doze de pana la 600 mg/kg si pe zi, ceea ce reprezinta de aproximativ trei ori doza zilnica maxima recomandata la om, folosind ca baza de comparatie suprafata corporala.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Glubrava nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, pacientii care prezinta tulburari vizuale trebuie sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse posibile

Rezumatul profilului de siguranta
Au fost efectuate studii clinice cu Glubrava comprimate si pioglitazona asociata cu metformina. De asemenea, a fost demonstrata bioechivalenta Glubrava cu pioglitazona asociata cu metformina. La inceperea tratamentului pot aparea dureri abdominale, diaree, pierderea apetitului alimentar, greata si varsaturi, aceste reactii sunt foarte frecvente dar, de obicei, dispar spontan in cele mai multe cazuri. Acidoza lactica este o reactie adversa grava care poate aparea foarte rar (< 1/10000, iar alte reactii cum sunt fracturile osoase, cresterea ponderala si edemele pot aparea frecvent (≥ 1/100 si < 1/10).

Lista a reactiilor adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice dublu-orb si dupa punerea pe piata sunt enumerate mai jos, folosindu-se termenul preferat MedDRA, pe categorii de aparate, sisteme si organe si cu o frecventa absoluta. Frecventele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100); rare (≥ 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei clasificari pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a incidentei urmata de ordinea descrescatoare a gravitatii.

Infectii si infestari
Pioglitazona: frecvente: infectii ale cailor respiratorii superioare
Glubrava: frecvente: infectii ale cailor respiratorii superioare
Pioglitazona: mai putin frecventa: sinuzita
Glubrava: mai putin frecventa: sinuzita

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Pioglitazona: mai putin frecvent: neoplasm de vezica urinara
Glubrava: mai putin frecvent: neoplasm de vezica urinara

Tulburari hematologice si limfatice
Glubrava: frecventa: anemie

Tulburari ale sistemului imunitar
Pioglitazona: cu frecventa necunoscuta: hipersensibilitate si reactii alergice(1)
Glubrava: cu frecventa necunoscuta: hipersensibilitate si reactii alergice(1)

Tulburari metabolice si de nutritie
Metformina: foarte rara: scaderea absorbtiei de vitamina B12(2)
Glubrava: foarte rara: scaderea absorbtiei de vitamina B12(2)
Metformina: foarte rara: acidoza lactica
Glubrava: foarte rara: acidoza lactica

Tulburari ale sistemului nervos
Pioglitazona: frecventa: hipoestezie
Glubrava: frecventa: hipoestezie
Pioglitazona: mai putin frecventa: insomnie
Glubrava: mai putin frecventa: insomnie
Glubrava: frecventa: cefalee
Metformina: frecventa: disgeuzie

Tulburari oculare
Pioglitazona: frecventa: tulburare a vederii(3)
Glubrava: frecventa: tulburare a vederii(3)
Pioglitazona: cu frecventa necunoscuta: edem macular
Glubrava: cu frecventa necunoscuta: edem macular

Tulburari gastrointestinale(4)
Metformina: foarte frecventa: durere abdominala
Glubrava: foarte frecventa: durere abdominala
Metformina: foarte frecventa: diaree
Glubrava: foarte frecventa: diaree
Glubrava: mai putin frecventa: flatulenta
Metformina: foarte frecventa: pierderea apetitului alimentar
Glubrava: foarte frecventa: pierderea apetitului alimentar
Metformina: foarte frecventa: greata
Glubrava: foarte frecventa: greata
Metformina: foarte frecventa: varsaturi
Glubrava: foarte frecventa: varsaturi

Tulburari hepatobiliare
Metformina: cu frecventa necunoscuta: hepatita5
Glubrava: cu frecventa necunoscuta: hepatita5

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Metformina: foarte rara: eritem
Glubrava: foarte rara: eritem
Metformina: foarte rara: prurit
Glubrava: foarte rara: prurit
Metformina: foarte rara: urticarie
Glubrava: foarte rara: urticarie

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Pioglitazona: frecventa: fractura osoasa(6)
Glubrava: frecventa: fractura osoasa(6)
Glubrava: frecventa: artralgii

Tulburari renale si ale cailor urinare
Glubrava: frecventa: hematurie

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Glubrava: frecventa: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Glubrava: frecventa: edem(7)

Investigatii diagnostice
Pioglitazona: frecventa: crestere ponderala(8)
Glubrava: frecventa: crestere ponderala(8)
Metformina: cu frecventa necunoscuta: crestere a valorilor alaninamino-transferazei(9)
Metformina: cu frecventa necunoscuta: valori anormale ale probelor hepatice(5)

Descrierea unor reactii adverse selectate
(1) Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de reactii de hipersensibilitate la pacientii tratati cu pioglitazona. Aceste reactii includ anafilaxie, angioedem si urticarie.

(2)Tratamentul pe termen lung cu metformina a fost asociat cu diminuarea absorbtiei de vitamina B12, insotita de reducerea concentratiilor serice ale acesteia. Se recomanda sa se ia in considerare aceasta etiologie daca un pacient prezinta anemie megaloblastica.

(3) Tulburarile de vedere s-au raportat in principal la inceputul tratamentului si sunt legate de modificarile glicemiei, datorita unei modificari temporare a tumefierii tesuturilor si a indicelui de refractie al cristalinului.

(4) Tulburarile gastrointestinale apar cel mai frecvent la inceperea tratamentului si dispar spontan in cele mai multe cazuri.

(5) Cazuri izolate: valori anormale ale testelor functiei hepatice sau hepatita, care se rezolva la intreruperea administrarii de metformina.

(6) S-a efectuat o analiza globala a raportarilor privind reactiile adverse referitoare la fractura osoasa din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienti tratati cu pioglitazona si 7400 de pacienti tratati cu un comparator, pe o perioada de pana la 3,5 ani. S-a observat o frecventa mai mare a fracturilor la femeile carora li s-a administrat pioglitazona (2,6 %) fata de comparator (1,7 %). Nu s-a observat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,3 %), fata de comparator (1,5 %). In studiul PROactive, desfasurat pe durata a 3,5 ani, 44/870 (5,1 %) dintre femeile tratate cu pioglitazona au prezentat fracturi, fata de 23/905 (2,5 %) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu s-a observat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,7 %), fata de comparator (2,1 %).

(7) In cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, edemul s-a raportat la 6,3 % din pacientii tratati cu metformina si pioglitazona, in vreme ce adaugarea de sulfoniluree la tratamentul cu metformina a determinat aparitia edemului la 2,2 % din pacienti. Cazurile de edem raportate au fost in general usoare pana la moderate si de regula nu au necesitat intreruperea tratamentului.

(8) In cadrul studiilor clinice controlate cu comparator activ, cresterea ponderala medie, in cazul administrarii de pioglitazona ca monoterapie, a fost de 2-3 kg pe o perioada de un an. in cadrul studiilor clinice in care s-a asociat pioglitazona la tratamentul cu metformina s-a observat o crestere ponderala medie de 1,5 kg pe o perioada de un an.

(9) In cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazona, incidenta cresterii valorilor ALAT cu mai mult de trei ori decat limita superioara a valorilor normale a fost egala cu placebo, dar mai mica decat cea observata la grupurile comparatoare cu metformina sau sulfoniluree. Valorile medii ale enzimelor hepatice au scazut dupa tratamentul cu pioglitazona.

In cadrul studiilor clinice controlate, incidenta cazurilor raportate de insuficienta cardiaca in timpul tratamentului cu pioglitazona a fost aceeasi cu cea a grupelor de tratament cu placebo, metformina si sulfoniluree, dar a fost crescuta in cazul asocierii cu insulina. intr-un studiu de evaluare a efectelor la pacienti cu boala preexistenta severa la nivelul vaselor mariincidenta insuficientei cardiace grave a fost cu 1,6 % mai mare cu pioglitazona decat cu placebo atunci cand pioglitazona a fost adaugata la terapie ce includea insulina. Totusi, aceasta nu a dus la o crestere a mortalitatii in acest studiu. In acest studiu la pacienti tratati cu pioglitazona si insulina, a fost observat un procentaj mai mare de pacienti cu insuficienta cardiaca printre pacientii cu varsta ≥ 65 ani comparativ cu pacientii cu varsta sub 65 de ani (9,7% fata de 4,0%). La pacientii tratati cu insulina neasociata cu pioglitazona, incidenta insuficientei cardiace a fost de 8,2% la cei cu varsta ≥ 65 de ani fata de 4,0% la pacientii cu varsta sub 65 de ani. Dupa punerea pe piata, a fost raportata insuficienta cardiaca la utilizarea pioglitazonei, mai frecvent atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina sau la pacienti cu antecedente de insuficienta cardiaca.

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Nu exista date disponibile cu privire la supradozajul cu Glubrava.
in cadrul studiilor clinice, pacientii au luat pioglitazona in doze mai mari decat doza maxima recomandata, de 45 mg pe zi. Doza maxima raportata de 120 mg pe zi, administrata timp de patru zile si apoi 180 mg pe zi timp de sapte zile nu a fost asociata cu nici un fel de simptome.

Un supradozaj masiv cu metformina (sau riscurile aferente de acidoza lactica) poate determina acidoza lactica, situatie care reprezinta o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.

Metoda cea mai eficienta de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare comprimat contine pioglitazona 15 mg (sub forma de clorhidrat) si clorhidrat de metformina 850 mg.

Ambalaj

Comprimat filmat. (comprimate).
Comprimatele sunt de culoare alba pana la aproape alba, alungite, filmate, gravate pe o parte cu „15 / 850” si pe cealalta cu „4833M”.