Fortovase, capsule

Informatii prospect Fortovase, capsule

Compozitie
Ingredient activ: saquinavir. Capsule gelatinoase moi a 200 mg.

Actiune terapeutica
Proteinaza HIV realizeaza clivajul specific al proteinelor precursoare virale in celulele infectate, ca etapa esentiala in crearea de particule virale infectioase, complet formate. Aceste proteine precursoare virale contin un tip de sediu de clivare care este recunoscut doar de proteaza HIV side proteazele virale strans inrudite. Saquinavirul a fost conceput caun imitator structural asemanator peptidelor al acestor situsuri declivare. Ca urmare, saquinavirul intra la nivelul situsurilor activeale proteazelor HIV-1 si HIV-2, actionand in vitro ca un inhibitor reversibil si selectiv, cu o afinitate de circa 50 000 ori mai mica pentru proteazele umane. Spre deosebire de analogii nucleozidici (zidovudina etc.), saquinavirul actioneaza direct la nivelul enzimei virale-tinta. Nu necesita activare metabolica prealabila. Aceasta ii extinde eficacitatea potentiala la nivelul celulelor in repaus. Saquinavirul este activ la concentrati nanomolare si prezinta un inalt indice terapeutic antiviral in vitro >1 000. Experimentele pe culturi celulare demonstreaza ca saquinavirul are un efect antiviral aditiv pana la sinergic impotriva HIV -1 in combinatii duble sau triple cu diferiti inhibitori de revers-transcriptaza (incluzand zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina si nevirapina) fara cresterea toxicitatii. Efectele Fortovase in combinatie cu analogi nucleozidici asupra numarului de limfocite CD4-pozitive si ARN-ului plasmatic au fost evaluate la pacienti infectati cu HIV-1. Studiul NV15355 este un studiu paralel, randomizat, deschis, care compara Fortovase (n-90) si Invirase (n-81) in combinatie cu doi inhibitori nucleozidici de revers-transcriptaza de electie la pacientii neexpusi anterior la aceasta terapie (naivi). Dupa 16 saptamani de tratament, s-a observat o supresie medie a incarcaturii virale de -2,0 log 10 copii in bratul de studiu corespunzator Fortovase, fata de -1,6 log 10copii/ml in bratul de studiu corespunzator Invirase. Magnitudinea reducerii incarcaturii virale a fost limitata de sensibilitatea testului utilizat, in special in bratul cu Fortovase, in care 80% din pacienti au avut incarcaturi virale sub limita de cuantificare (<400 copii/ml) la 16 saptamani, fata de 43% din pacientii cu Invirase. Diferenta dintre proportia de pacienti la care s-a obtinut reducerea incarcaturii virale sub limita de cuantificare intre cele doua brate a fost statistic semnificativa (p-0,001). La 16 saptamani, cresterile numarului de limfocite CD4-pozitive au fost de 97 si respectiv 115 limfocite/ml pentru bratul cu Fortovase si respectiv cel cu Invirase. Beneficiul clinic al saquinavirului a fost stabilit prin compararea combinatiei dintre Invirase 600 mg de trei ori pe zi plus zalcitabina,fata de monoterapia cu zalcitabina. in acest studiu cu zidovudina pacientii tratati anterior (CD4 50 300 limfocite/ml), combinatia dintre saquinavir si zalcitabina a prelungit, comparativ cu monoterapia cu zalcitabina, timpul pana la prima boala definind SIDA sau pana la deces. Terapia combinata a redus riscul unui pacient de a dezvolta oboala definind SIDA sau de a deceda cu 53%. Pentru deces ca unic parametru, terapia combinata a redus riscul cu 72%. Aceasta corespunde unei reduceri a ratei unei boli definind SIDA sau decesului de la 29,4% pana la 16,0% pe parcursul a 18 luni. Similar, pentru deces ca unic parametru, rata s-a redus de la 8,6% pana la 4,1% pe parcursul a 18 luni. Dupa pasaje in vitro extensive, utilizand concentratii crescatoare ale compusului, s-au selectat izolate de HIV cu sensibilitate redusa la saquinavir. analiza genotipica a secventei de aminoacizi ai proteazei in aceste izolate a relevat cateva mutatii, dar numai cele din pozitia 48 (glicina-valina - G48V) si 90 (leucina-metionina - L90M) au fost asociate in mod constant cu rezistenta la saquinavir. Aceste mutatii ale proteazei virale (L90M sau G48V, prima predominand, iar combinatia lor fiind rara) se gasesc la pacientii tratati cu saquinavir cu izolate rezistente. rezistenta incrucisata dintre saquinavir si inhibitorii de revers-transcriptaza este improbabila datorita enzimelor lor tinta diferite. Izolatele hiv rezistente la zidovudina sunt sensibile la saquinavir, si invers, izolatele hiv rezistente la saquinavir sunt sensibile la zidovudina. Printre inhibitorii de proteaza s-a recunoscut o rezistenta incrucisata variabila. analiza izolatelor hiv rezistente la saquinavir de la pacientii urmand tratamente prelungite (24 pana la 147 saptamani) cu Invirase a demonstrat ca o proportie de pacienti prezinta rezistenta la cel putin unul din patru alti inhibitori de proteaza (indinavir, nelfinavir, ritonavir, 141W94). Totusi majoritatea pacientilor au fost sensibili la cel putin un alt inhibitor de proteaza.

Indicatii
Fortovase in combinatie cu agentii retrovirali este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti infectati cu hiv-1.

Mod de administrare
adulti si copii peste 16 ani: regimul recomandat pentru terapia combinata cu analogi nucleozidici este de 1200 mg Fortovase de trei ori/zi, indecurs de 2 ore dupa o masa. Pentru tratamentul combinat cu alti agenti antiretrovirali (ex. nelfinavir, ritonavir), poate fi necesara reducerea dozei de Fortovase (vezi interactiuni medicamentoase). Pentru doza recomandata de agenti antiretrovirali utilizati in terapia combinata, va rugam sa luati in considerare informatia de prescriere completa pentru aceste medicamente. Pentru informatii asupra grupurilor speciale de pacienti, va rugam sa cititi Precautii.

Contraindicatii
Fortovase este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la saquinavir sau la oricare dintre celelalte componente continute in capsula. Fortovase creste nivelul plasmatic al terfenadinei. Fortovase nu trebuie administrat impreuna cu terfenadina datorita potentialului de aparitie a unor aritmii cardiace serioase si/sau amenintatoare de viata. Deoarece sunt probabile interactiuni similare cu astemizol si cisaprida, aceste medicamente nu trebuie administate impreuna cu Fortovase (vezi Interactiuni medicamentoase).

Precautii
Pacientii trebuie informati ca saquinavirul nu determina vindecarea infectiei cu HIV si ca urmare ei pot continua sa contracteze boli asociate infectiei avansate cu HIV, incluzand infectiile oportuniste. Pacientii trebuie avizati ca pot sa prezinte toxicitati asociate cu medicatiile coadministrate.
Afectarea hepatica: in caz de afectare hepatica usoara nu sunt necesare modificari ale dozei initiale fata de cele recomandate. Utilizarea Fortovase de catre pacienti cu afectare hepatica moderata spre severa, nu a fost studiata. In lipsa unor astfel de studii, este necesara prudenta, deoarece pot aparea cresteri ale nivelelor de saquinavir. Desi nu a putut fi stabilita o relatie cauzala, s-au raportat cazuri de exacerbare a disfunctiei hepatice cronice, incluzand hipertensiune portala, la pacienti cu coexistenta hepatitei B sau C, ciroza sau alta anomalie hepatica de fond.
Afectarea renala: clearance-ul renal este doar o cale minora de eliminare, calea principala de metabolizare si excretie pentru saquinavir fiind hepatica. De aceea, nu sunt necesare ajustari initiale ale dozei la pacientii cu afectare renala. Totusi, pacientii cu afectare renala severa nu au fost studiati si ca atare este necesara prudenta la prescrierea de saquinavir la aceasta populatie.
Pacientii tineri si varstnici: Siguranta si eficienta saquinavirului la pacientii HIV-pozitivi sub 16 ani nu a fost stabilita. La pacientii peste 60 de ani experienta disponibila este limitata.
Pacientii cu hemofilie: S-au raportat cazuri de sangerare crescuta, incluzand hematoame cutanate spontane si hemartroze, la pacientii hemofilici tip A sau B tratati cu inhibitori de HIV-proteaza. La unii pacienti s-a administrat suplimentar factor VIII. La peste jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteaza a fost continuat sau reintrodus daca fusese intrerupt. S-a evocat o relatie cauzala, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. Pacientii hemofilici trebuie ca urmare sa fie avertizati in legatura cu posibilitatea crescuta de hemoragie.
Diabet zaharat si hiperglicemie: La pacientii sub tratament cu inhibitori de proteaza s-au raportat cazuri de diabet zaharat nou-debutat, hiperglicemie sau exacerbari ale unui diabet zaharat preexistent. La unii din acestia hiperglicemia a fost severa si in unele cazuri asociata cu cetoacidoza. Multi pacienti aveau conditii medicale confuzive, dintre care unele necesitau tratament cu agenti care au fost asociati cu dezvoltarea diabetului zaharat sau hiperglicemiei. Nu s-a putut stabili o relatie cauzala intre tratamentul cu inhibitori de proteaza si dezvoltarea hiperglicemiei si diabetului zaharat.
Interactiuni cu ritonavirul: Concentratiile plasmatice de saquinavir cresc daca se administreaza concomitent ritonavir (v. Interactiuni medicamentoase). In unele cazuri, coadministrarea de saquinavir si ritonavir a condus la efecte adverse severe, in special cetoacidoza diabetica. Ca urmare, combinatia terapeutica de ritonavir si saquinavir trebuie folosita cu prudenta. Efecte asupra capacitatii de a sofa sau a opera cu masini: Nu se stie daca saquinavirul influenteaza capacitatea de a sofa sau a opera cu masini.

Sarcina si alaptare
Evaluarea unor studii experimentale pe animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte privind dezvoltarea embrionului sau fetusului, cursul gestatiei si dezvoltarea peri- si postnatala. Nu exista insa experienta clinica la femei gravide. Pana cand vor deveni diponibile date aditionale, saquinavirul trebuie administrat femeilor gravide doar dupa consideratii speciale. Nu exista date disponibile referitoare la animale de laborator sau la om privind secretia saquinavirului in laptele de mama. Potentialul unor reactii adverse la saquinavir la sugar nu poate fi evaluat si ca urmare alaptarea trebuie sistata inainte de initierea tratamentului cu saquinavir. Expertii in sanatate recomanda ca sub nici o conditie femeile infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Reactii adverse
Siguranta Fortovase a fost studiata la peste 500 pacienti care au primit medicamentul fie singur, fie in combinatie cu alti agenti retrovirali. Majoritatea efectelor adverse au fost de intensitate redusa. Cel mai frecvent raportate efecte adverse la pacientii in tratament cu Fortovase au fost diareea, greata, disconfortul abdominal si dispepsia. Efectele adverse de intensitate moderata sau severa considerate cel putin posibil legate de medicamentul studiat sau in relatie necunoscuta cu acesta au fost raportate la > 2% din 442 pacienti tratati cu Fortovase 1 200 mg de trei ori/zi plus tratamentul de electie (ales) cu o durata medie a tratamentului de 52 saptamani au fost in ordinea frecventei: diaree, greata, disconfort abdominal, dispepsie, flatulenta, cefalee, astenie, varsaturi, depresie si dureri abdominale. Alte efecte adverse de intensitate moderata sau severa considerate cel putin in relatie posibila cu medicamentul studiat sau in relatie necunoscuta cu acesta raportate la 2% din pacientii sub Fortovase in studiul NV15 355 au fost: constipatie, insomnie, anxietate, tulburari ale libidoului, alterarea gustului, durerii musculoscheletale si veruci. Fortovase nu altereaza tipul, frecventa si severitatea toxicitatilor majore cunoscute asociate cu analogii nucleozidici. Pentru recomandari comprehensive privind ajustarea dozelor sau reactiile adverse ale altor medicamente utilizate in combinatie, medicii trebuie sa se adreseze informatiei complete asupra produsului pentru fiecare din aceste medicamente.
Alte reactii adverse: Reactiile adverse serioase cel putin posibil legate de utilizarea de saquinavir (Fortovase si Invirase) raportate din trialurile clinice sunt redate mai jos. Confuzie, ataxie, slabiciune; leucemie acuta mieloblastica; anemie hemolitica; tentativa de suicid; sindrom Stevens-Johnson; reactii cutanate severe asociate cu cresterea testelor functionale hepatice; trombocitopenie si hemoragie intracraniana; exacerbarea hepatopatiei cronice cu elevarea de gradul 4 a testelor functionale hepatice, icter, ascita; febra medicamentoasa; eruptie cutanata buloasa si poliartrita; nefrolitiaza; pancreatita; obstructie intestinala; hipertensiune portala; vasoconstrictie periferica. Aceasta sectiune descrie efectele adverse raportate dupa tratamentul cu Invirase care nu au fost redate mai sus. Efectele adverse (moderate sau severe) cu o incidenta de 2% considerate cel putin posibil legate de saquinavir, observate intr-un studiu cu Invirase administrat ca monoterapie sunt incluse: neuropatie periferica, ulceratii ale mucoasei bucale si rash (eruptii cutanate). Efecte adverse serioase si mai putin serioase din rapoartele spontane post-marketing privind Invirase, pentru care o reactie cauzala cu saquinavirul nu poate fi exclusa, sunt dupa cum urmeaza: mialgie, somnolenta, convulsii, reactii alergice, hepatita si diabet zaharat. Anomalii semnificative de laborator clinic (modificari de la gradul 0 la gradele 3 sau 4, sau modificari de la gradul 1 la gradul 4) raportate la 2% din pacientii tratati cu Fortovase au inclus: scaderea glicemiei, cresterea CPK, cresterea gammaglutamiltransferazei, cresterea ALAT, cresterea GPT, cresterea potasemiei si neutropenie.
Anomalii semnificative aditionale de laborator clinic privind urmatorii parametri au fost raportate dupa tratament cu regimuri continand saquinavir (Fortovase sau Invirase): calciu (scazut/crescut), fosfat (scazut), bilirubina (crescuta), amilaza (crescuta), potasiu (scazut), sodiu (scazut/crescut), hemoglobina (scazuta), trombocite (scazute). intr-un studiu clinic a existat o incidenta de 27-33% a modificarilor 1 grad ale ASAT si ALAT in timpul perioadei de studiu de 48 saptamani. 46% din acestea au reprezentat o singura valoare anormala. Doar 2 din 45 din pacienti au avut cresteri de 3 grade ale nivelului transaminazelor si 0,5% din pacienti au trebuit sa intrerupa studiul pentru cresterea testelor functionale hepatice.