Evoltra

Informatii prospect Evoltra

Ce este Evoltra si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii si adolescenti care au prezentat o recidiva
sau care sunt refractari la tratament, dupa ce au fost tratati anterior cu cel putin doua scheme de
tratament si pentru care nu exista o alta optiune terapeutica despre care se anticipeaza ca va determina
un raspuns durabil. Siguranta si eficacitatea au fost evaluate in cadrul studiilor la pacienti cu varste
≤ 21 ani la momentul diagnosticului initial.

Mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in ingrijirea pacientilor cu
leucemie acuta.

Doze
Adulti (inclusiv varstnici)
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili siguranta si eficacitatea clofarabinei la pacientii adulti.

Copii si adolescenti
Copii si adolescenti (cu varsta ≥ 1an)
Doza recomandata pentru monoterapie este de 52mg/m2 de suprafata corporala, administrata prin
perfuzie intravenoasa cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 5 zile consecutive. Calcularea suprafetei corporale trebuie sa se faca utilizand valorile actuale ale inaltimii si greutatii pacientului,
determinate inainte de inceperea fiecarui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 pana la 6 saptamani (numarate din prima zi a ciclului precedent), dupa revenirea la normal a hematopoiezei (adica numarul absolut de neutrofile NAN ≥ 0,75 x 10 la puterea a 9-a/l) si revenirea functiei organelor la nivelul bazal. Poate fi necesara o reducere cu 25% a dozei la pacientii care prezinta toxicitate semnificativa (vezi mai jos). in prezent, exista experienta limitata la pacientii carora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament.

La majoritatea pacientilor care raspund la clofarabina, raspunsul apare dupa 1 sau 2 cicluri de tratament. Prin urmare, la pacientii la care nu apare o ameliorare hematologica si/sau clinica dupa 2
cicluri de tratament, beneficiile si riscurile potentiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de catre medicul curant.

Copii cu greutate corporala Trebuie avut in vedere un timp de perfuzie >2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate
si iritabilitate, precum si pentru a evita aparitia unor valori mari, nejustificate, ale concentratiilor
maxime de clofarabina.

Copii cu varsta Nu exista date referitoare la farmacocinetica, siguranta sau eficacitatea utilizarii clofarabinei la sugari.
De aceea, nu s-a stabilit inca o recomandare privind doza sigura si eficace la acesti pacienti cu varsta 1,5 x LSVN plus valorile AST si ALT >5 x LSVN), iar ficatul reprezinta un potential organ-tinta pentru toxicitate. Prin
urmare, clofarabina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Mod de administrare
Doza recomandata trebuie administrata prin perfuzie intravenoasa, cu toate ca in cadrul studiilor
clinice aflate in desfasurare a fost administrata printr-un cateter venos central.
Evoltra nu trebuie amestecat cu alte medicamente si nici nu trebuie administrat concomitent cu acestea, pe aceeasi linie intravenoasa.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Utilizare la pacienti cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica severa.
Alaptarea.

Precautii

Evoltra este un medicament antineoplazic potent, care poate determina reactii adverse hematologice si
non-hematologice potential semnificative.
Urmatorii parametri trebuie monitorizati indeaproape la pacientii care urmeaza tratament cu
clofarabina:

- Hemoleucograma completa si numaratoarea plachetelor trebuie efectuate la intervale regulate,
mai frecvent la pacientii care dezvolta citopenie.

- Functia renala si hepatica inainte de tratament, in timpul tratamentului activ si dupa tratament.
Tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt imediat in cazul in care se observa o crestere
marcata a valorilor creatininei, enzimelor hepatice si/ sau bilirubinei.

- Statusul functiei respiratorii, tensiunea arteriala, echilibrul hidric si greutatea corporala, pe intreaga durata a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum si imediat dupa incheierea ei.
Trebuie anticipata supresia maduvei osoase. De obicei, aceasta este reversibila si se pare ca este
dependenta de doza. La pacientii tratati cu clofarabina, s-a observat supresia severa a maduvei osoase,
inclusiv neutropenie, anemie si trombocitopenie. A fost raportata aparitia hemoragiei, inclusiv hemoragie cerebrala, gastro-intestinala si pulmonara, care poate fi letala. Majoritatea cazurilor au fost
asociate cu trombocitopenie.

In plus, la inceperea tratamentului, majoritatea pacientilor din studiile clinice au prezentat tulburari hematologice ca si manifestare a leucemiei. Din cauza starii preexistente de imunitate compromisa a
acestor pacienti si a neutropeniei prelungite, care poate fi cauzata de tratamentul cu clofarabina,
pacientii prezinta un risc crescut de infectii oportuniste severe, inclusiv sepsis sever cu evolutie posibil letala. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie si trebuie tratati prompt.

In timpul tratamentului cu clofarabina, a u fost raportate cazuri de enterocolita, inclusiv de colita
neutropenica, tiflita si colita cu C. difficile. Acestea au aparut mai frecvent in primele 30 de zile de
tratament si in cazul chimioterapiei combinate. Enterocolita poate duce la necroza, perforatii sau
complicatii septice si se poate asocia cu evolutie letala. Pacientii trebuie monitorizati pentru
aparitia semnelor si simptomelor de enterocolita.

S-au raportat sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), inclusiv cazuri letale. Trebuie intrerupta administrarea de clofarabina daca apar eruptii cutanate exfoliative sau buloasesau daca se suspecteaza SSJ sau NET.

Administrarea de clofarabina determina o scadere rapida a celulelor leucemice periferice. Pacientii
care urmeaza tratament cu clofarabina trebuie evaluati si monitorizati pentru aparitiasemnelor si simptomelor sindromului de liza tumorala si ale eliberarii de citokine (de exemplu tahipnee,
tahicardie, hipotensiune arteriala, edem pulmonar), care pot evolua in sensul instalarii sindromului de
raspuns inflamator sistemic (SRIS), sindromului de permeabilizare capilara si/sau disfunctiei de organ.

- Trebuie luata in considerare administrarea profilactica de alopurinol daca este de asteptat sa apara
hiperuricemie (liza tumorala).

- Pacientilor trebuie sa li se administreze lichide intravenos in perioada celor 5 zile de administrare
a clofarabinei, pentru a reduce efectele lizei tumorale si a altor evenimente.

- Utilizarea profilactica a steroizilor (de exemplu 100 mg/m2 hidrocortizon din ziua 1 pana in
ziua 3) poate ajuta la prevenirea semnelor si simptomelor de SRIS sau de permeabilizare capilara.
Tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt imediat in cazul in care pacientii prezinta semne sau simptome incipiente de SRIS, sindrom de permeabilizare capilara sau disfunctii de organ semnificative si trebuie instituite masuri de sustinere corespunzatoare. In plus, tratamentul cu clofarabina trebuie intrerupt daca pacientul manifesta hipotensiune arteriala, indiferent de cauza, in timpul celor 5 zile de administrare. Dupa stabilizarea pacientului si revenirea la starea initiala a functiei organelor, poate fi luata in considerare continuarea tratamentului cu clofarabina, in general, cu o doza mai mica.

La majoritatea pacientilor care raspund la clofarabina, raspunsul apare dupa 1 sau 2 cicluri de
tratament. Prin urmare, la pacientii la care nu apare o ameliorare hematologica si/sau clinica dupa 2
cicluri de tratament, beneficiile si riscurile potentiale asociate continuarii tratamentului trebuie evaluate de catre medicul curant.

Pacientii cu boli cardiace si cei care iau medicamente cunoscute ca avand efecte asupra tensiunii
arteriale sau a functiei cardiace trebuie monitorizati indeaproape pe durata tratamentului cu clofarabina.
Nu exista experienta din studii clinice la copii si adolescenti cu insuficienta renala (definita in studiile
clinice ca o valoare a creatininei serice ≥2 x LSVN conform varstei), iar clofarabina se excreta in principal
pe cale renala.

Datele farmacocinetice indica posibilitatea de acumulare a clofarabinei la pacientii cu un clearance al creatininei scazut. Prin urmare, clofarabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Profilul de siguranta al clofarabinei nu a fost stabilit la pacientii cu insuficienta renala severa sau la pacientii care necesita terapie de substitutie a functiei renale. Utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitatea renala si a celor care sunt eliminate prin secretie tubulara, precum AINS, amfotericina B, metotrexat, aminozide, derivati organici de platina, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir si valganciclovir trebuie evitata, in special in timpul perioadei de 5 zile a administrarii de clofarabina; sunt de preferat medicamentele cunoscute a
nu fi nefrotoxice.

Insuficienta renala sau insuficienta renala acuta au fost observate ca urmare a infectiilor, sepsisului si sindromului de liza tumorala.

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia toxicitatii renale, iar administrarea clofarabinei trebuie
intrerupta dupa cum este necesar.

S-a observat ca frecventa si severitatea reactiilor adverse, in special a infectiilor, mielosupresiei
(neutropeniei) si hepatotoxicitatii, sunt crescute atunci cand clofarabina este utilizata in asociere cu alte medicamente. Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati cu atentie atunci cand clofarabina
este utilizata in scheme de tratament combinat.

Pacientii carora li se administreaza clofarabina pot prezenta varsaturi si diaree; prin urmare, acestia
trebuie sfatuiti cu privire la masurile corespunzatoare de evitare a deshidratarii.

Pacientii trebuie instruiti sa ceara sfatul medicului daca prezinta simptome de ameteala, lipotimie
sau scaderea cantitatii eliminate de urina. Trebuie luata in considerare administrarea profilactica de medicamente antiemetice.

Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica (valoarea bilirubinemiei > 1,5 x LSVN plus
valorile AST si ALT >5 x LSVN), iar ficatul reprezinta un potential organ-tinta pentru toxicitate. De
aceea, clofarabina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la
moderata. Utilizarea concomitenta a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatica trebuie evitata ori de cate ori acest lucru este posibil.

Daca un pacient prezinta o toxicitate hematologica cu neutropenie de gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l) cu
o durata de ≥4 saptamani, doza pentru ciclul urmator trebuie redusa cu 25%.

La orice pacient care prezinta un efect toxic non-hematologic sever (toxicitate de gradul 3 conform
CTC al US NCI) pentru a treia oara, un efect toxic sever care nu se remite in decurs de 14 zile
(excluzand greata/varsaturile) sau un efect toxic non-hematologic non-infectios invalidant sau care
pune viata in pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabina
trebuie intrerupt definitiv.

Pacientii care au efectuat anterior un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) pot sa prezinte
un risc mai mare de hepatotoxicitate sugestiva pentru boala veno-ocluziva (BVO) in urma tratamentului cu clofarabina (40 mg/m2), atunci cand se administreaza in asociere cu etopozida (100 mg/m2) si ciclofosfamida (440mg/m2). In perioada dupa punerea pe piata, ca urmare a tratamentului cu clofarabina, au aparut reactii adverse hepatotoxice grave ale BVO la copii, adolescenti si adulti, asociate cu evolutie letala.
Pentru tratamentul cu clofarabina, au fost raportate cazuri de hepatita si insuficienta hepatica, inclusiv
cu evolutie letala.

Cei mai multi pacienti au fost tratati cu scheme de tratament de conditionare care au inclus busulfan,
melfalan si/sau asocierea dintre ciclofosfamida si iradiere corporala totala.
S-au raportat evenimente hepatotoxice severe in cadrul unui studiu de faza 1/2, efectuat cu clofarabina
in asociere la copii si adolescenti cu leucemie acuta recidivanta sau refractara.
In prezent, exista date limitate referitoare la siguranta si eficacitatea clofarabinei in cazul administrarii
timp de mai mult de 3 cicluri de tratament.

Fiecare flacon de Evoltra contine 180 mg clorura de sodiu. Aceasta cantitate este echivalenta cu
3,08 mmol (sau 70,77 mg) de sodiu si trebuie avuta in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu
restrictie de sodiu.

Interactiuni medicamentoase

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Cu toate acestea, nu sunt cunoscute interactiuni
semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente sau reactivi ai testelor de laborator.
Clofarabina nu este metabolizata de catre sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) intr-o masura detectabila. De aceea, este putin probabila interactiunea acesteia cu substantele active care inhiba sau induc activitatea enzimelor citocromului P450. In plus, este putin probabil ca medicamentul clofarabina sa inhibe oricare dintre cele 5 izoforme umane ale CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4) sau sa induca activitatea a 2 din aceste izoforme (1A2 si 3A4), la concentratiile plasmatice obtinute prin perfuzia intravenoasa a 52mg/m2si zi. Prin urmare, nu este de asteptat o afectare a metabolizarii substantelor active care sunt cunoscute drept substraturi ale acestor enzime.

Clofarabina se excreta in principal pe cale renala. Astfel, trebuie evitata utilizarea concomitenta a
medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate renala si a celor care sunt eliminate prin secretie
tubulara, precum AINS, amfotericina B, metotrexat, aminozide, derivati organici de platina, foscarnet,
pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir si valganciclovir, in special in timpul perioadei de 5 zile a administrarii de clofarabina.

Ficatul este un potential organ-tinta pentru efectul toxic. Astfel, utilizarea concomitenta a
medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatica trebuie evitata ori de cate ori acest lucru
este posibil.

Pacientii care iau medicamente cunoscute ca avand efecte asupra tensiunii arteriale sau functiei
cardiace trebuie monitorizati indeaproape pe durata tratamentului cu clofarabina.

Sarcina si alaptarea

Contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila si barbatii activi sexual trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace
in timpul tratamentului.

Sarcina
Nu exista date privind utilizarea clofarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat
efecte toxice asupra functiei de reproducere, inclusiv teratogenitate. Clofarabina poate determina
malformatii congenitale grave in cazul administrarii in timpul sarcinii. Prin urmare, Evoltra nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina, cu exceptia cazului in care este absolut necesar (adica numai daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul pentru fat). Daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu clofarabina, trebuie informata asupra posibilelor riscuri pentru fat.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca clofarabina sau metabolitii acesteia se excreta in laptele uman. Excretia
clofarabinei in lapte nu a fost studiata la animale. Cu toate acestea, din cauza potentialelor reactii
adverse grave la sugarii alaptati, alaptarea trebuie intrerupta inaintea, in timpul si dupa incheierea
tratamentului cu Evoltra.

Fertilitatea
La soareci, sobolani si caini au fost observate efecte toxice dependente de doza asupra organelor de
reproducere masculine, iar la soareci au fost observate efecte toxice asupra organelor de reproducere feminine. intrucat efectul clofarabinei asupra fertilitatii umane nu este cunoscut, planificarea reproducerii trebuie discutata cu pacientii in mod corespunzator.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele clofarabinei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra faptului ca este posibil ca in timpul
tratamentului sa prezinte reactii adverse cum sunt ameteala, confuzie sau pierderi ale starii de
constienta si trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in astfel de situatii.

Reactii adverse posibile

Rezumatul profilului de siguranta
Aproape toti pacientii (98%) au prezentat cel putin un eveniment advers considerat de catre
investigatorul studiului ca fiind legat de administrarea de clofarabina. Evenimentele adverse cel mai
frecvent raportate au fost greata (la 61% din pacienti), varsaturile (59%), neutropenia febrila (35%),
cefaleea (24%), eruptiile cutanate tranzitorii (21%), diareea (20%), pruritul (20%), febra (19%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantara (15%), fatigabilitatea (14%), anxietatea (12%), inflamarea mucoaselor (11%) si eritem facial (11%). Saizeci si opt de pacienti (59%) au prezentat cel putin un eveniment advers grav legat de administrarea de clofarabina.

Un pacient a intrerupt tratamentul din cauza hiperbilirubinemiei de gradul 4, care a fost considerata ca fiind legata de clofarabina, dupa administrarea a 52 mg/m2 si zi de clofarabina. Trei pacienti au decedat din cauza evenimentelor adverse considerate de catre investigatorul studiului ca fiind legate de tratamentul cu clofarabina: un pacient a decedat din cauza detresei respiratorii, a afectarii hepatocelulare si a sindromului de permeabilizare capilara; un pacient a decedat din cauza septicemiei determinata de enterococi rezistenti la vancomicina (VRE) si a insuficientei multiple de organ; iar un pacient a decedat prin soc septic si insuficienta multipla de organ.

Informatiile furnizate se bazeaza pe date obtinute in cadrul studiilor clinice, in care 115 pacienti (cu varste cuprinse intre >1 an si ≤21ani), fie cu LLA, fie cu leucemie mieloida acuta (LMA), au fost tratati cu cel putin o doza de clofarabina, in doza recomandata de 52mg/m2 die x 5.

Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt prezentate in functie de frecventa
(foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si (≥1/10000 si punerea pe piata sunt, de asemenea, cuprinse in tabelul de mai jos, la categoria „cu frecventa
necunoscuta” (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa,
reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Pacientii aflati in stadii avansate ale LLA sau LMA pot avea afectiuni medicale intricate, care fac
dificila evaluarea cauzalitatii reactiilor adverse, din cauza varietatii de simptome legate de boala de
baza, de evolutia acesteia si de administrarea concomitenta a numeroase medicamente.
Reactii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabina, raportate cu o frecventa de ≥1/1000 (adica la >1/115 pacienti) in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata.

Infectii si infestari
Frecvente:soc septic*, sepsis, bacteriemie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, candidoza orala
Cu frecventa necunoscuta: colita determinata de C. difficile
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Frecvente: sindrom de liza tumorala*.

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrila
Frecvente: neutropenie.

Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: anorexie, scaderea apetitului, deshidratare
Cu frecventa necunoscuta: hiponatremie.

Tulburari psihice
Foarte frecvente: anxietate
Frecvente: agitatie, neliniste, schimbarea statusului mental.
Reactii adverse considerate a fi legate de administrarea de clofarabina, raportate cu o frecventa de ≥
1/1 000 (adi ca la >1/115 pacienti) in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: somnolenta, neuropatie periferica, parestezie, ameteala, tremor.

Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente: hipoacuzie.

Tulburari cardiace
Frecvente: revarsat pericardic*, tahicardie*
Tulburari vasculare
Foarte frecvente: eritem facial tranzitor*
Frecvente: hipotensiune arteriala*, sindrom de permeabilizare capilara, hematom.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: detresa respiratorie, epistaxis, dispnee, tahipnee, tuse

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: varsaturi, greata, diaree
Frecvente: hemoragii bucale, sangerari gingivale, hematemeza, durere abdominala, stomatita, durere in
etajul abdominal superior,proctalgie, ulceratii bucale,
Cu frecventa necunoscuta: pancreatita cu cresterea amilazei si lipazei serice, enterocolita, colita
neutropenica, tiflita.

Tulburari hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie, icter, boala veno-ocluziva, cresteri ale alanin (ALT)* si aspartat (AST)*
aminotransferazelor, insuficienta hepatica
Mai putin frecvente: hepatita.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: fatigabilitate, febra, inflamatie a mucoaselor
Frecvente: insuficienta multipla de organ, sindromul de raspuns inflamator sistemic*, durere, frisoane,
iritabilitate, edem, edem periferic, senzatie de caldura, senzatie de anormalitate.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: sindromul de eritrodisestezie palmo-plantara, prurit
Frecvente: eruptie maculo-papuloasa, petesii, eritem, eruptie cutanata pruriginoasa, exfoliere a pielii, eruptie cutanata generalizata, alopecie, hiperpigmentare a pielii, eritem generalizat, eruptie cutanata eritematoasa, uscarea pielii, hiperhidroza
Cu frecventa necunoscuta: sindromul Stevens Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica NET.

Tulburari musculo-scheletice, ale tesutului conjunctiv si ale tesutului osos
Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor, mialgii, dureri la nivelul oaselor, dureri ale peretelui toracic,
artralgii, cervicalgii si dorsalgii.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: hematurie*
Frecvente: insuficienta renala, insuficienta renala acuta.

Investigatii diagnostice
Frecvente: scaderea greutatii corporale
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Frecvente: contuzii.

* =vezi mai jos
**in acest tabel sunt incluse toate reactiile adverse care au aparut de cel putin doua ori (adica, 2 sau
mai multe reactii (1,7%))

Tulburari hematologice si limfatice
Cele mai frecvente rezultate hematologice anormale la analizele de laborator observate la pacientii
tratati cu clofarabina au fost anemia (83,3%; 95/114); leucopenia (87,7%; 100/114); limfopenia
10 (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) si trombocitopenia (80,7%; 92/114). Majoritatea
acestor evenimente au fost de grad ≥3.

In timpul perioadei dupa punerea pe piata, au fost raportate citopenii prelungite (trombocitopenie, anemie, neutropenie si leucopenie) si insuficienta a maduvei osoase. S-au observat evenimente
hemoragice in cazurile de trombocitopenie.

A fost raportata aparitia hemoragiei, inclusiv hemoragie cerebrala, gastro-intestinala si pulmonara, care se poate asocia cu evolutie letala.
Tulburari vasculare saizeci si patru dintre cei 115 pacienti (55,7%) au prezentat cel putin un eveniment advers de tipul tulburarilor vasculare.

S-a considerat ca la douazeci si trei dintre cei 115 pacienti care au prezentat tulburari vasculare, acestea au avut legatura cu clofarabina, cele mai frecvent raportate fiind eritemul facial (13 evenimente adverse; niciunul grav) si hipotensiunea arteriala (5 evenimente adverse, dintre care toate au fost considerate grave. Cu toate acestea, majoritatea acestor evenimente de tip hipotensiv au fost raportate la pacienti care aveau infectii severe coexistente.

Tulburari cardiace
Cincizeci la suta dintre pacienti au prezentat cel putin un eveniment advers de tipul tulburarilor cardiace.
Unsprezece evenimente aparute la cei 115 pacienti au fost considerate ca avand legatura cu
clofarabina, dintre care niciunul nu a fost grav, iar cea mai frecventa tulburare cardiaca raportata a fost
tahicardia (35%); 6,1% (7/115) din episoadele detahicardie au fost considerate ca avand legatura cu clofarabina. Majoritatea evenimentelor adverse de tipul tulburarilor cardiace au fost raportate in primele doua cicluri.

Revarsatul pericardic si pericardita au fost raportate ca evenimente adverse la 9%
(10/115) din pacienti. Trei dintre aceste evenimente au fost, ulterior, evaluate ca fiind legate de clofarabina: revarsatul pericardic (2 evenimente adverse, dintre care 1 a fost grav) si pericardita (1
eveniment advers, care nu a fost grav). La majoritatea pacientilor (8/10), revarsatul pericardic si pericardita au fost considerate asimptomatice si avand o semnificatie clinica mica sau neavand nicio semnificatie clinica la examenul ecocardiografic. Cu toate acestea, revarsatul pericardic a fost semnificativ din punct de vedere clinic la 2 pacienti care aveau un anumit deficit hemodinamic asociat.

Infectii si infestari
Patruzeci si opt la suta dintre pacienti au avut una sau mai multe infectii active inainte de a li se
administra tratamentul cu clofarabina. Un total de 83% din pacienti au prezentat cel putin o infectie
dupa tratamentul cu clofarabina, incluzand infectii micotice, virale si bacteriene.
Douazeci si unu (18,3%) dintre evenimente au fost considerate ca avand legatura cu clofarabina, dintre
care infectia de cateter (1 eveniment), sepsisul (2 evenimente) si socul septic (2 evenimente; 1 pacient
a decedat (vezi mai sus)) au fost considerate ca fiind grave.

In timpul perioadei dupa punerea pe piata, au fost raportate infectii bacteriene, fungice si virale, care
pot fi letale . Aceste infectii pot duce la soc septic, insuficienta respiratorie, insuficienta renala si/sau
insuficienta multipla de organ.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Patruzeci si unu dintre cei 115 pacienti (35,7%) au prezentat cel putin un eveniment advers de tipul
tulburarilor renale si ale cailor urinare. Cea mai frecventa toxicitate renala la copii si adolescenti a fost
cresterea valorii creatininei. Cresterea valorii creatininei la gradul 3 sau 4 a aparut la 8% din pacienti.
Medicamentele nefrotoxice, liza tumorala si liza tumorala in combinatie cu hiperuricemia pot
contribui la toxicitatea renala. Hematuria a fost observata la 13% din pacienti.
Patru evenimente adverse renale din 115 pacienti au fost considerate ca avand legatura cu clofarabina,
niciunul grav; hematurie (3 evenimente) si insuficienta renala acuta (1 eveniment).

Tulburari hepatobiliare
Ficatul reprezinta un potential organ-tinta pentru efectul toxic al clofarabinei si 25,2% din pacienti au
prezentat cel putin un eveniment advers de tipul tulburarilor hepatobiliare. Sase evenimente adverse au fost considerate ca avand legatura cu clofarabina, dintre care colecistita acuta (1 eveniment), litiaza biliara (1 eveniment), afectarea hepatocelulara (1 eveniment; pacientul a decedat (vezi mai sus)) si hiperbilirubinemia (1 eveniment; pacientul a intrerupt tratamentul (vezi mai sus)) au fost considerate grave. La copii si adolescenti, doua cazuri raportate (1,7%) de boala veno-ocluziva (BVO) au fost considerate ca avand legatura cu medicamentul de investigat.
Cazurile de BVO raportate in timpul perioadei dupa punerea pe piata la copii, adolescenti si adulti au
fost asociate cu evolutie letala.

In plus, 50/113 de pacienti carora li s-a administrat clofarabina au prezentat o crestere cel putin severa (cel putin gradul 3 conform CTC al US NCI) a ALT, 36/100 au prezentat valori crescute ale AST si
15/114 au prezentat valori crescute ale bilirubinei. Majoritatea cazurilor de crestere a valorilor ALT si AST a aparut in primele 10 zile de administrare a clofarabinei si au revenit la valoarea ≤gradul 2 dupa
15 zile. Acolo unde datele de urmarire sunt disponibile, majoritatea valorilor crescute ale bilirubinei au
revenit la valoarea ≤gradul 2 in decurs de 10 zile.

Sindromul de raspuns inflamator sistemic (SRIS) sau sindromul de permeabilizare capilara
SRIS, sindromul de permeabilizare capilara (semne si simptome ale eliberarii de citokine, de exemplu
tahipnee, tahicardie, hipotensiune arteriala, edem pulmonar) au fost raportate ca evenimente adverse la
5% (6/115) din copii si adolescenti (5 LLA, 1 LMA). S-au raportat treisprezece evenimente, de sindrom de liza tumorala, de sindrom de permeabilizare capilara si de sindrom SRIS; SRIS (2 evenimente; ambele au fost considerate grave), sindrom de permeabilizare capilara (4 evenimente; 3 au fost considerate grave si avand legatura cu clofarabina) si sindrom de liza tumorala (7 evenimente; 6 au fost considerate ca avand legatura cu clofarabina, dintre care 3 au fost considerate grave).
Cazurile de sindrom de permeabilizare capilara raportate in timpul perioadei dupa punerea pe piata
au fost asociate cu evolutie letala.

Tulburari gastro-intestinale
In timpul tratamentului cu clofarabina au fost raportate cazuri de enterocolita, inclusiv de colita neutropenica, tiflita si colita cu C. difficile. Enterocolita poate duce la necroza, perforatii sau complicatii septice si se poate asocia cuevolutie letala.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
S-a u raportat sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), inclusiv cazuri
letale, la pacientii aflati in tratament sau care au fost tratati recent cu clofarabina.
Au fost raportate si alte afectiuni exfoliative.

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Simptomatologie
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Cu toate acestea, este de asteptat ca eventuale
simptome de supradozaj sa includa greata, varsaturi, diaree si supresia severa a maduvei osoase. Pana in prezent, cea mai mare doza zilnica administrata la om a fost de 70 mg/m2 timp de 5 zile consecutive (2 copii cu LLA). Manifestarile de toxicitate observate la acesti pacienti au inclus varsaturi, hiperbilirubinemie, cresteri ale valorii transaminazelor si eruptii maculo-papuloase.

Abordare terapeutica
Nu exista antidot specific. Se recomanda intreruperea imediata a tratamentului, supravegherea atenta a
pacientului si initierea masurilor de sustinere adecvate.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare ml de concentrat contine clofarabina 1 mg .
Fiecare flacon de 20 ml contine clofarabina 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 20 ml contine clorura de sodiu180 mg .
Excipienti: Clorura de sodiu
Apa pentru preparate injectabile.

Ambalaj

Flacon din sticla de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic, capac detasabil din polipropilena si capsa
din aluminiu. Flaconul contine 20 ml concentrat pentru solutie perfuzabila si este ambalat intr-o cutie.
Fiecare cutie contine 1, 3, 4, 10 sau 20 flacoane.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate