Diacomit, capsule

Informatii prospect Diacomit, capsule

Ce este Diacomit si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitenta cu clobazam si valproat, ca terapie adjuvanta a
convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacientii cu epilepsie mioclonica infantila severa
(EMIS, sindromul Dravet) ale caror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam si valproat.

Mod de administrare

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru / neurolog pediatru cu experienta
in diagnosticul si controlul terapeutic al epilepsiei la sugari si copii.

Doze

Doza de stiripentol este calculata in mg/kg. Doza zilnica se poate administra divizata in 2 sau 3 prize.
Initierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie sa fie efectuata in mod progresiv, crescandu-se
treptat doza, pana cand se ajunge la doza recomandata de 50 mg/kg/zi administrata in asociere cu
clobazam si valproat.

Cresterea dozei de stiripentol trebuie sa se realizeze in mod progresiv, incepandu-se cu doze de 20
mg/kg/zi timp de 1 saptamana, apoi continuand cu 30 mg/kg/zi timp de 1 saptamana.

Cresterea dozelor urmatoare depinde de varsta pacientului:

- copiilor sub 6 ani trebuie sali se administreze 20 mg/kg/zi in plus in saptamana a treia, ajungandu-se astfel la doza recomandata de 50 mg/kg/zi in trei
saptamani;

- copiilor si adolescentilor intre 6 si 12 ani trebuie sa li se administreze 10 mg/kg/zi in plus in fiecare
saptamana, ajungandu-se astfel la doza recomandata de 50 mg/kg/zi in patru saptamani;

- copiilor si adolescentilor cu varsta de minim 12 ani trebuie sali se administreze 5mg/kg/zi in plus in
fiecare saptamana, pana cand se ajunge la doza optima potrivit deciziei medicale.

Doza recomandata de 50 mg/kg/zi se bazeaza pe descoperirile studiilor clinice disponibile si a fost
singura doza de Diacomit evaluata in timpul studiilor pivotale.

Studiile clinice nu furnizeaza date care sa sustina siguranta clinica a stiripentolului administrat la doze
zilnice mai mari de 50 mg/kg/zi.
Studiile clinice nu furnizeaza date care sa sustina administrarea stiripentolului ca monoterapie in
sindromul Dravet.

Copii mai mici de 3 ani
Evaluarea clinica pivot a stiripentol s -a facut la copiii in varsta de 3 ani si peste, diagnosticati cu EMIS.
Decizia clinica de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub varsta de 3ani trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarui pacient, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale. La aceasta grupa de pacienti cu varsta mai mica, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie initiat numai daca diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic. Nu exista suficiente date privind utilizarea stiripentol sub varsta de 12 luni.

La acesti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienti cu varsta ≥ 18 ani
Nu au fost stranse date pe termen lung de la un numar suficient de adulti pentru a confirma mentinerea
efectului la aceasta populatie. Tratamentul trebuie continuat pe durata in care se observa eficacitatea
acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate in asociere cu stiripentol
Cu toate ca nu exista date farmacologice ample despre potentialele interactiuni medicamentoase,
urmatoarele recomandari referitoare la modificarea dozelor si schemelor de tratament pentru alte
medicamente anti-epileptice administrate in asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experientei clinice.

- Clobazamin studiile pivot, cand s-a initiat administrarea de stiripentol, doza zilnica de clobazam a fost de 0,5 mg/kg sizi administrat de obicei in doze divizate, de doua ori pe zi. in eventualitatea aparitiei
semnelor clinice de reactii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenta, hipotonie si
iritabilitate la copiii mici), aceasta doza zilnica a fost redusa cu 25% saptamanal. La copiii cu sindrom
Dravet s-au raportat cresteri ale valorilor concentratiilor plasmatice de aproximativ doua pana la trei
ori pentru clobazam si, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea
concomitenta de stiripentol.

- Valproat
Posibilitatea interactiunii metabolice dintre stiripentol si valproat este considerata modesta, astfel incat
nu este necesara modificarea dozei de valproat cand se adauga stiripentol, exceptand ratiunile de
siguranta clinica.

In studiile pivot, in cazul aparitiei de reactii adverse gastro-intestinale precum scaderea apetitului alimentar, scadere ponderala, doza zilnica de valproat a fost redusa cu aproximativ
30% saptamanal.

Rezultate anormale ale testelor de laborator
In eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor functionale hepatice,
decizia clinica de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu
ajustarea dozelor de clobazam si valproat, trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarui pacient,
luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale.

Efectul formei farmaceutice
Formula plicului are o concentratie Cmax usor mai mare decat cea pentru capsule, motiv pentru care
formulele nu sunt bioechivalente. Se recomanda ca, daca este necesara schimbarea formulelor, aceasta sa se faca sub supraveghere clinica, in caz de probleme legate de tolerabilitate.

Insuficienta renala si hepatica
Nu se recomanda utilizarea Diacomit la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala.

Mod de administrare

Capsula trebuie inghitita intreaga, cu un pahar cu apa, in timpul mesei.
Stiripentolul trebuie luat intotdeauna impreuna cu alimentele, deoarece se degradeaza rapid in mediu
acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrica pe nemancate).

Stiripentolul nu trebuie sa fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, crema de branza etc.), bauturi
carbogazoase, suc de fructe sau alimente si bauturi care contin cafeina sau teofilina.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate fata de substanta activa sau oricare dintre excipienti.
Istoric de psihoza, sub forma de episoade delirante.

Precautii

Carbamazepina, fenitoina si fenobarbitalul
Aceste substante nu trebuie administrate in asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. In timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnica de clobazam si/sau valproat trebuie redusa corespunzator, in functie de aparitia reactiilor adverse.

Rata de crestere a copiilor

Avand in vedere frecventa reactiilor adverse gastro-intestinale in timpul tratamentului cu stiripentol si
valproat (anorexie, scadere a apetitului alimentar, greata, varsaturi), rata de crestere a copiilor aflati
sub tratament cu aceasta asociere terapeutica trebuie atent monitorizata.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociata cu administrarea de stiripentol, clobazam si valproat. Trebuie efectuat uncontrol al hemogramei inainte de initierea tratamentului cu stiripentol. Daca nu exista alta indicatie
clinica, hemograma trebuie ulterior evaluata o data la 6 luni.

Functia hepatica

Trebuie efectuat un control al acesteia inainte de initierea tratamentului cu stiripentol. Daca nu exista alta indicatie clinica, functia hepatica trebuie ulterior evaluatao data la 6 luni.

Insuficienta hepatica sau renala

In lipsa datelor clinice specifice la pacientii cu insuficienta a functiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicata la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala.

Substante care interfera cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 si CYP2D6, si poate creste semnificativ
concentratiile plasmatice ale substantelormetabolizate de aceste enzime, marind riscul de aparitie a
reactiilor adverse. Studiile in vitro au aratat ca in 1-a faza de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4 si posibil de catre alte enzime. Se recomanda precautie cand se combina stiripentolul cu alte substantecare au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu varsta sub 3 ani. In consecinta, se recomanda monitorizarea
atenta a copiilor cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 3ani, aflati in tratament cu stiripentol.

Interactiuni medicamentoase

Posibile interactiuni medicamentoase care influenteaza stiripentolul
Influenta altor medicamente antiepileptice asupra proprietatilor farmacocinetice ale stiripentolului nu
este bine stabilita.

Nu se cunoaste impactul macrolidelor si agentilor azolici antifungici asupra metabolismului
stiripentolului, acestia fiind cunoscuti ca inhibitori ai CYP 3A4 si substraturi pentru aceleasi enzime.
De asemenea, nu se cunoaste efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.
Studiile in vitroau aratat ca in 1-a faza de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4 si posibil de catre alte enzime. Se recomanda precautie cand se combina stiripentolul cu alte substante care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe
dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interactiuni au fost confirmate partial de studiile in vitro si in studiile clinice.
Cresterea valorilor concentratilor plasmatice la starea de echilibru cand stiripentol, valproat, si
clobazam se administreaza in asociere este similara la adulti si la copii, desi exista o variabilitate
semnificativa de la individ la individ.

La concentratii terapeutice, stiripentol inhiba semnificativ cateva izoenzime CYP450: de exemplu,
CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4. in consecinta, se pot anticipa interactiuni farmacocinetice de origine
metabolica cu alte medicamente. Aceste interactiuni pot determina concentratii sistemice ridicate ale acestor substante active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice si la amplificarea reactiilor adverse.

Se va actiona cu precautie atunci cand circumstantele clinice impun asocierea stiripentol cu
substante metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice ca: astemizol, clorfeniramin, blocanti ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeina), datorita riscului crescut de aparitie al reactiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomanda monitorizarea
concentratiilor plasmatice sau a reactiilor adverse. Poate fi necesara ajustarea dozei.
Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic ingust trebuie
evitata, datorita riscului semnificativ crescut de aparitie a reactiilor adverse severe.

Datele despre potentialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, si de aceea nu pot fi excluse
interactiuni cu teofilina si cafeina, din cauza concentratiilor plasmatice crescute de teofilina si cafeina ce pot aparea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate.

Administrarea acestora in asociere cu stiripentol nu este recomandata. Acest avertisment nu se aplica
doar pentru medicamente, ci si pentru un numar considerabil de alimente si produse nutritive indragite de copii, cum sunt bauturile de tip cola, care contin cantitati semnificative de cafeina sau ciocolata, care contine urme semnificative de teofilina.

Deoarece stiripentol inhiba CYP2D6 in vitro, la concentratiile plasmatice care se obtin clinic, substantele care sunt metabolizate de aceasta izoenzima, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeina, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interactiunilor metabolice cu stiripentol. In cazul substantelormetabolizate de CYP2D6 poate fi necesara ajustarea dozelor care se va realiza indivdual.

Potentialul stiripentolului de a interactiona cu alte medicamente

In absenta datelor clinice disponibile, se va actiona cu prudenta in cazul urmatoarelor interactiuni
relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, daca nu sunt strict necesare)

- Alcaloizi din secara cornuta (ergotamina, dihidroergotamina). Ergotism cu posibilitate de necroza a extremitatilor (inhibitia eliminarii hepatice a alcaloizilor din secara cornuta).

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidina, bepridil
Risc crescut de aritmii cardiace in special torsada varfurilor/pusee subite de aritmie.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporina, sirolim)
Concentratii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizarii hepatice).

- Statine (atorvastatin, simvastatin, etc)
Risc crescut de reactii adverse dependente de doza, ca rabdomioliza (metabolizare hepatica diminuata
a agentului de scadere a colesterolului).

Asocieri care impun prudenta

- Midazolam, triazolam, alprazolamConcentratii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare
prin diminuarea metabolizarii hepatice, conducand la sedare excesiva.

- Clorpromazina
Stiripentol intensifica efectul depresor central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor MAE

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 si CYP3A4 poate provoca interactiuni farmacocinetice
(inhibarea metabolizarii lor hepatice) cu fenobarbital, primidona, fenitoina, carbamazepina, clobazam, valproat, diazepam (accentuarea miorelaxarii), etosuximid, si tiagabina.

In consecinta apar concentratii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potential de
supradozaj. Se recomanda monitorizarea clinica a concentratiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci cand sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat
Intr-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adaugat la stiripentol,
clobazam si valproat in 41% din 230 cazuri. In baza observatiilor clinice efectuate pe acest grup de
pacienti, nu au aparut argumente care sa sugereze necesitatea modificarii dozei de topiramat si a
schemei de tratament, daca acesta este administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se considera ca potentiala competitie asupra inhibarii CYP 2C19 nu ar trebui sa
se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentratii plasmatice de 5–15 ori mai mari decat
concentratiile plasmatice obtinute cu doza standard de topiramat si schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam
Levetiracetam nu afecteaza metabolizarea hepatica intr-o mare masura. Ca rezultat, nu se anticipeaza
interactiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase intre stiripentol si levetiracetam.

Sarcina si alaptarea

Sarcina

Riscul legat de epilepsie si medicamentele antiepileptice in general
S-a demonstrat ca, la descendentii femeilor cu epilepsie, prevalenta malformatiilor este de doua pana
la trei ori mai mare decat rata de aproximativ 3% in populatia generala. Desi pot contribui si alti factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugereaza ca aceasta crestere este provocata, in mare masura, de tratament. La populatia aflata in tratament s-a observat o crestere a malformatiilor asociata cu politerapia.

Totusi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie intrerupt in timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii
poate fi daunatoare atat pentru mama, cat si pentru fat.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentol
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au
evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mama.

Avand in vedere indicatiile, nu este de asteptat administrarea de stiripentol in timpul sarcinii si la femeile in perioada fertila. Decizia clinica pentru administrarea de stiripentol in timpul sarcinii trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarei paciente, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale.

Medicamentul nu se va prescrie decat cu prudenta la femeia gravida, iar la femeile aflate in perioada
fertila se recomanda utilizarea unor metode contraceptive eficace in timpul tratamentului.

In timpul sarcinii
Tratamentul anticonvulsivant eficace cu stiripentol nu trebuie intrerupt pe durata sarcinii, deoarece
agravarea bolii este potential daunatoare, atat pentru mama, cat si pentru fat.

Alaptarea
In absenta studiilor la om asupra excretiei in laptele matern, deoarece studiile la animale au aratat ca,
la capra, stiripentol trece liber din plasma in lapte, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului.
in cazul in care tratamentul cu Diacomit se continua in perioada alaptarii, sugarul alaptat la san trebuie
supravegheat cu atentie pentru potentialele reactii adverse.

Fertilitatea
Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilitatii in cadrul studiilor la animale. Nu sunt disponibile date clinice, riscul potential pentru om este necunoscut.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu este de asteptat ca pacientii cu EMIS sa conduca vehicule sau sa manevreze utilaje, datorita bolii
de baza si a efectelor pe termen lung ale administrarii de medicamente anticonvulsivante.
Stiripentolul poate provoca vertij si ataxie, care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a
folosi utilaje, iar pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in timpul tratamentului cu stiripentol.

Reactii adverse posibile

Cele mai frecvente reactii adverse ale Diacomit (observate la mai mult de 1 din 10 pacienti) sunt
anorexia, scaderea in greutate, insomnia, somnolenta, ataxia, hipotonia si distonia.

Reactiile adverse cel mai frecvent intalnite se clasifica in: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul
fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii

Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: Neutropenie
Neutropenia severa persistenta se remite de obicei spontan la intreruperea tratamentului cu
Diacomit
Rare: Trombocitopenie.

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, scadere ponderala (mai ales cand se asociaza cu valproat de sodiu).

Tulburari psihice
Foarte frecvente: Insomnie
Frecvente: Agresivitate, iritabilitate, tulburari de comportament, comportament de opozitie, hiperexcitabilitate, tulburari de somn.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Somnolenta, ataxie, hipotonie, distonie
Frecvente: Hiperkinezie.

Tulburari oculare
Mai putin frecvente: Diplopie (cand se utilizeaza in asociere cu carbamazepina).

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Greata, varsaturi.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Fotosensibilitate, eruptie cutanata, alergie cutanata, urticarie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Oboseala.

Investigatii diagnostice
Frecvente: Cresterea GammaGT (mai ales cand se asociaza cucarbamazepina si valproat).
Rare: Valori anormale ale testelor functionale hepatice.

Multe dintre reactiile adverse enumerate mai sus se datoreaza frecvent unei cresteri a concentratiilor
plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante si pot diminua cand se reduce doza acestor medicamente.

Datele privind trombocitopenia sunt derivate atat din studiile clinice, cat si din experienta postpunere pe piata. Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare capsula contine stiripentol 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,16 mg pentru o capsula.

Ambalaj

Flacon din polipropilena etanseizat cu o folie sigilanta si cu capac filetat din polietilena.
Flacoane cu 30, 60 si 90 de capsule, ambalate in cutie.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Detinatorul autorizatiei de punere pe piata

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250
Gentilly, Franta