Agenerase

Informatii prospect Agenerase

Ce este Agenerase si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Agenerase, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat in tratamentul pacientilor, adulti si copii cu varste mai mari de 4 ani, cu infectie HIV-1, care au primit anterior tratament cu inhibitori de proteaza (IP). Capsulele de Agenerase trebuie administrate in mod normal impreuna cu doze mici de ritonavir, ca amplificator farmacocinetic al actiunii amprenavirului. Alegerea terapiei cu amprenavir trebuie sa se bazeze pe testarea rezistentei virale individuale si pe tratamentele urmate anterior de pacienti.

Beneficiile Agenerase amplificat cu ritonavir nu au fost demonstrate la pacientii care nu au primit anterior IP.

Mod de administrare

Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratarea infectiei HIV.

Trebuie accentuata tuturor pacientilor importanta respectarii intregului regim recomandat de administrare a dozelor.

Agenerase se administreaza pe cale orala si poate fi luat cu sau fara alimente.

Agenerase este disponibil de asemenea sub forma de solutie orala pentru utilizare in cazul copiilor sau al adultilor care nu pot inghiti capsule. Amprenavirul are o biodisponibilitate mai mica cu 14% in solutia orala fata de cel din capsule; de aceea, dozele de Agenerase capsule exprimate in mg nu sunt echivalente cu dozele de Agenerase solutie orala exprimate in mg.

Adulti si adolescenti cu varsta peste 12 ani (cu greutate mai mare de 50 kg): doza recomandata de Agenerase capsule este de 600 mg de doua ori pe zi impreuna cu ritonavir, 100 de mg de doua ori pe zi, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Daca Agenerase capsule este utilizat fara efectul amplificator al ritonavirului, trebuie administrate doze mai mari de Agenerase (1200 de mg de doua ori pe zi).

Copii (cu varsta intre 4 si 12 ani) si pacienti cu greutate mai mica de 50 kg: doza recomandata de Agenerase capsule este de 20 mg/kg de doua ori pe zi, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, fara a se depasi doza totala zilnica de 2400 mg.

La copii nu au fost inca evaluate farmacocinetica, eficacitatea si siguranta administrarii Agenerase in asociere cu doze mici de ritonavir sau alti inhibitori de proteaza. De aceea, astfel de asociere trebuie evitata la copii.

Copii cu varsta sub 4 ani: nu este recomandata utilizarea de Agenerase la copiii cu varsta sub 4 ani, ca urmare a lipsei datelor referitoare la siguranta si eficacitate.

Varstnici: nu au fost studiate farmacocinetica, eficacitatea si siguranta administrarii amprenavir la pacienti cu varsta peste 65 de ani.

Insuficienta renala: nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica: principala cale de metabolizare a amprenavirului este cea hepatica. Agenerase capsule trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica. Pentru acest grup de pacienti nu au fost determinate siguranta si eficacitatea clinica. In cazul utilizarii Agenerase capsule fara efectul amplificator al ritonavirului, la subiectii cu insuficienta hepatica, sunt disponibile date referitoare la farmacocinetica. Pe baza datelor de farmacocinetica, doza de Agenerase capsule trebuie scazuta la 450 mg de doua ori pe zi la pacientii adulti cu insuficienta hepatica moderata si la 300 mg de doua ori pe zi la pacientii adulti cu insuficienta hepatica severa. La copiii cu insuficienta hepatica nu poate fi facuta nici o recomandare cu privire la doza.

Utilizarea de amprenavir in asociere cu ritonavir nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica. in ceea ce priveste aceasta asociere, nu poate fi facuta nici o recomandare referitoare la doza. Aceasta asociere trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata si este contraindicata administrarea simultana la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Atentionari si precautii

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activasau la oricare dintre excipienti. Agenerase nu trebuie administrat impreuna cu medicamente cu indice terapeutic mic care reprezinta substraturi pentru izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4). Administrarea simultana poate duce la inhibarea competitiva a metabolizarii acestor medicamente si posibilitatea aparitiei unor evenimente adverse grave si/sau care pun viata in pericol cum ar fi aritmiile cardiace (de exemplu amiodarona, bepridil, chinidina, terfenadina, astemizol, cisaprid, pimozid), deprimarea respiratorie si /sau sedarea prelungita (de exemplu: triazolam si midazolam administrate pe cale orala sau vasospasmul ori ischemia periferica si ischemia altor tesuturi, inclusiv ischemia cerebrala sau miocardica (de exemplu derivatii de ergot).
Este contraindicata administrarea de Agenerase in asociere cu ritonavir la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Administrarea concomitenta de rifampicina si Agenerase asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicata.
Asocierea Agenerase cu ritonavir nu trebuie administrata impreuna cu medicamente cu indice terapeutic mic, a caror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6, de exemplu flecainida si
propafenona.

In timpul administrarii de amprenavir nu trebuie utilizate preparate vegetale care contin sunatoare . Produsul medicinal nu mai este autorizat (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scadere a concentratiilor plasmatice si de reducere a efectelor clinice ale amprenavirului.

Atentionari speciale

Pacientii trebuie avertizati ca Agenerase, sau orice alta terapie antiretrovirala actuala nu vindeca infectia HIV si ca pot sa dezvolte in continuare infectii oportuniste si alte complicatii ale infectiei HIV. Nu s-a dovedit ca terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Agenerase, ar preveni riscul transmiterii HIV prin contact sexual sau prin contaminare cu sangele. Trebuie luate in continuare masurile de protectie corespunzatoare, tinand cont de datele farmacodinamice actuale, amprenavirul trebuie utilizat in asociere cu cel putin alte doua antiretrovirale. In cazul monoterapiei cu amprenavir, apar rapid tulpini virale rezistente. Agenerase capsule trebuie administrat in mod normal in asociere cu doze mici de ritonavir si cu alte medicamente antiretrovirale.

Boli hepatice:
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea amprenavirului la pacienti cu tulburari hepatice subiacente semnificative. Este contraindicata administrarea de Agenerase capsule la pacientii cu insuficienta hepatica severa, in cazul utilizarii in asociere cu ritonavir. Pacientii cu hepatita cronica B sau C si tratati cu terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe si potential letale. In cazul tratamentului antiviral concomitent impotriva hepatitei B sau C, va rugam sa consultati de asemenea informatiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente. Pacientii cu disfunctii hepatice preexistente, incluzand hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a tulburarilor functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si trebuie monitorizati in conformitate cu recomandarile din practica medicala standard. Daca la acesti pacienti exista dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

Nu este recomandat utilizarea concomitenta de Agenerase si ritonavir cu fluticazona sau alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4, decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul aparitiei de efecte cortizonice sistemice, inclusiv sindrom Cushing si supresia corticosuprarenalei. Metabolizarea inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, lovastatina si simvastatina, depinde foarte mult de CYP3A4, asadar nu este recomandata utilizarea concomitenta de Agenerase si simvastatina sau lovastatina din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliza. Este necesara, de asemenea, precautie in cazul utilizarii concomitente de Agenerase si atorvastatina, care este metabolizata intr-o mai mica masurade catre CYP3A4. In aceasta situatie, trebuie luata in considerare o doza mai mic ade atorvastatina. Daca este indicat un tratament cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza, se recomanda pravastatina sau fluvastatina. In cazul anumitor medicamente care pot determina reactii adverse grave sau care pun viata in pericol, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, antidepresivele triciclice si warfarina (monitorizarea INR – International Normalised Ratio) este disponibila monitorizarea concentratiilor; acest lucru ar trebui sa reduca la minim riscul potentialelor probleme legate de siguranta administrarii concomitente. Nu este recomandata utilizarea de Agenerase concomitent cu halofantrina sau lidocaina (pe cale sistemica) . Anticonvulsivantele (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) trebuie utilizate cu prudenta. La pacientii care iau concomitent aceste medicamente, Agenerase poate fi mai putin eficace ca urmare a scaderii concentratiilor plasmatice ale amprenavir. Se recomanda monitorizarea concentratiilor terapeutice in cazul medicamentelor imunosupresoare (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) in cazul administrarii simultane cu Agenerase.
Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente de Agenerase cu inhibitori de PDE5 (de exemplu sildenafil si vardenafil). Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente de Agenerase cu delavirdina. In cazul administrarii impreuna cu Agenerase, se recomanda reducerea cu cel putin 50% a dozelor de rifabutina. Daca impreuna cu acestea se administreaza si ritonavir, poate fi necesara o reducere si mai mare a dozelor. Datorita potentialului de interactiuni metabolice cu amprenavirul, eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi modificata, dar nu exista suficiente informatii pentru a anticipa natura interactiunilor. Din acest motiv, la femeile de varsta fertila sunt recomandate metode sigure alternative de contraceptie.
Administrarea concomitenta de amprenavir si metadona duce la o scadere a concentratiilor de metadona. De aceea, in cazul administrarii concomitente de metadona si amprenavir, pacientii trebuie monitorizati pentru sindromul de sevraj la opiacee, mai ales daca se administreaza si ritonavir in doze mici. In prezent nu pot fi facute recomandari referitoare la ajustarea dozei de amprenavir in cazul administrarii concomitente de amprenavir si metadona.
Agenerase capsule contine vitamina E (36 UI/capsula, capsula de 50 mg) si, de aceea, nu se recomanda suplimentarea cu vitamina E.
Agenerase capsule contine de asemenea sorbitol (E240). Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa ia acest medicament. Datorita riscului potential de toxicitate determinat de continutul mare in propilenglicol al solutiei orale, aceasta forma farmaceutica este contraindicata la copii cu varsta sub patru ani si trebuie utilizata cu precautie la anumite categorii de pacienti. Pentru informatii complete legate de prescriere, trebuie sa fie consultat medicul.

Eruptii / reactii cutanate

Majoritatea pacientilor cu eruptii usoare sau moderate pot continua tratamentul cu Agenerase. Tratamentul adecvat cu antihistaminice (de exemplu cetirizina dihidroclorid) poate reduce pruritul si grabi dispariia eruptiei. Administrarea Agenerase trebuie intrerupta definitiv in cazul in care eruptia este insotita de simptome sistemice sau de simptome alergice sau de afectare a mucoaselor.

Hiperglicemie
La pacientii care au primit terapie antiretrovirala, inclusiv inhibitori de proteaza, au fost raportate cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. In unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severa, iar in anumite cazuri a fost de asemenea asociata cu cetoacidoza. Multi dintre pacienti aveau si alte afectiuni medicale, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a caror utilizare a fost asociata cu aparitia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei. Testarea glicemiei trebuie realizata inaintea initierii terapiei cu Agenerase si la intervale regulate pe durata terapiei.

Lipodistrofie
Terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie) la pacientii cu HIV. Consecintele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute in prezent.
Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existentei unei conexiuni intre lipomatoza viscerala si inhibitorii de proteaza si intre lipoatrofie si inhibitorii nucleozidici de revers transcriptaza.
Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi varsta inaintata, si cu factori legati de medicament cum ar fi durata lunga a tratamentului antiretroviral si tulburarile metabolice asociate. Examinarea clinica trebuie sa cuprinda evaluarea semnelor fizice de redistributie a tesutului adipos.

Hiperlipidemii

Tratamentul cu amprenavir a provocat cresteri ale concentratiilor trigliceridelor si colesterolului. Testarea trigliceridelor si a colesterolului trebuie realizata inaintea initierii terapiei cu Agenerase si la intervale regulate pe durata terapiei. Tulburarile lipidice trebuie tratate corespunzator.

Pacientii hemofilici

La pacientii cu hemofilie tip A si B tratati cu inhibitori de proteaza, a fost raportata cresterea frecventei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat factor VIII suplimentar. La peste jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteazaa fost continuat sau a fost reintrodus in cazul in care a fost intrerupt. S-a evocat o legatura cauzala, desi mecanismul de actiune nu este inca elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie atentionati in legatura cu posibilitatea cresterii frecventei hemoragiilor.

Sindromul de reactivare imuna

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa in momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (CART), poate apare o reactie inflamatorie la agenti patogeni oportunisti reziduali sau asimptomatici care sa determine afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. In mod tipic, astfel de reactii au fost observate in primele cateva saptamani sau luni de la initierea CART. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infectiile generalizate si/sau localizate cu micobacterii si pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si trebuie instituit tratament, atunci cand este necesar

Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerataa fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masacorporalacrescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungatala terapie combinata antiretrovirala (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Interactiuni medicamentoase

Substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic mic

Agenerase nu trebuie administrat impreuna cu medicamente care contin substante active cu indice terapeutic mic care reprezinta substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Administrarea concomitenta poate conduce la inhibarea competitiva a metabolizarii acestor substante active, crescandu-le astfel concentratia plasmatica si ducand la reactii adverse grave si/sau care pun viata in pericol ca de exemplu aritmii cardiace (de exemplu amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidina, terfenadina) sau ischemia ori vasospasmul periferic (de ex. ergotamina, dihidroergotamina).

Substraturi ale CYP2D6 cu indice terapeutic mic

Asocierea Agenerase cu ritonavir nu trebuie administrata concomitent cu medicamente care contin substante active a caror metabolizare depinde foarte mult de CYP2D6 si ale caror concentratii plasmatice crescute sunt asociate cu reactii adverse grave si/sau care pun viata in pericol. Aceste substante active includ flecainida si propafenona.

Rifampicina

Rifampicina este un inductor puternic CYP3A4 si s-a demonstrat ca determina o scadere cu aproximativ 82% a ASC a amprenavirului, care poate duce la esec terapeutic din punct de vedere virusologic si dezvoltarea rezistentei. In timpul incercarilor de a compensa expunerea scazuta prin cresterea dozei altor inhibitori de proteaza administrati cu ritonavir, a fost observata o frecventa mare a reactiilor hepatice. Administrarea concomitenta de rifampicina si Agenerase asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicata.

Sunatoare (Hypericum perforatum)

Concentratiile serice de amprenavir pot fi reduse in cazul utilizarii concomitente a preparatelor vegetale care contin sunatoare (Hypericum perforatum). Acest lucru se datoreaza inducerii de catre sunatoare a enzimelor care metabolizeaza medicamentul. De aceea preparatele vegetale care contin sunatoare nu trebuie asociate cu Agenerase. Daca un pacient a luat deja sunatoare, verificati concentratiile de amprenavir si, daca este posibil, nivelul viral si opriti administrarea preparatelor care contin sunatoare. La oprirea administrarii de sunatoare pot creste concentratiile de amprenavir. Poate fi necesara ajustarea dozei de amprenavir. Efectul inductor poate persista cel putin 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu sunatoare.

- De mentionat ca urmatoarele date referitoare la interactiuni au fost obtinute la adulti.

Medicamente antiretrovirale

- Indinavir: ASC, Cmin si Cmax ale indinavir au scazut cu 38%, 27% si, respectiv, 22%, in cazul administrarii simultane cu amprenavir. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor modificari. ASC, Cmin si Cmax ale amprenavirului au crescut cu 33%, 25% si, respectiv, 18%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, in cazul administrarii simultane de indinavir si amprenavir.

Saquinavir: ASC, Cmin ale saquinavir au scazut cu 19% si 48% si Cmax a crescut cu 19%, in cazul administrarii simultane cu amprenavir. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor modificari. ASC, Cmin si Cmax ale amprenavirului au scazut cu 32%, 14% si, respectiv, 37%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, in cazul administrarii simultane de saquinavir si amprenavir.

Nelfinavir: ASC, Cmin si Cmax ale nelfinavir au crescut cu 15%, 14% si, respectiv, 12%, in cazul administrarii simultane cu amprenavir. Cmax a amprenavirului a scazut cu 14%, in vreme ASC si Cmin au crescut cu 9% si, respectiv, 189%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, in cazul administrarii simultane de nelfinavir si amprenavir (vezi de asemenea efavirenz mai jos).

Ritonavir: ASC si Cmin ale amprenavir au crescut cu 65% si, respectiv, 508%, iar Cmax a scazut cu 30% in cazul administrarii concomitente de ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) si amprenavir capsule (600 mg de doua ori pe zi) comparativ cu valorile obtinute dupa amprenavir capsule in doza de 1200 mg de doua ori pe zi. in studiile clinice au fost utilizate dozele de amprenavir de 600 mg de doua ori pe zi si de ritonavir de 100 mg de doua ori pe zi; confirmand siguranta si eficacitatea acestui regim de administrare.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra): intr-un studiu de farmacocinetica, deschis, cu administrare a medicatiei impreuna cu alimente, ASC, Cmax si Cmin ale lopinavir au scazut cu 38%, 28% si, respectiv, 52% in cazul administrarii asociate de amprenavir (750 mg de doua ori pe zi) si Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de doua ori pe zi). In cadrul aceluiasi studiu, ASC, Cmax si Cmin ale amprenavir au crescut cu 72%, 12% si, respectiv, 483% comparativ cu valorile obtinute dupa dozele standard de amprenavir (1200 mg de doua ori pe zi).

Valorile Cmin plasmatice de amprenavir obtinute cu asocierea amprenavir (600 mg de doua ori pe zi) Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de doua ori pe zi) sunt cu aproximativ 40-50% mai scazute decat in cazul administrarii asociate de amprenavir (600 mg de doua ori pe zi) si ritonavir 100 mg de doua ori pe zi. Suplimentarea cu ritonavir a unui regim combinat amprenavir plus Kaletra creste valorile Cmin ale lopinavir, dar nu si valorile Cmin ale amprenavir. Nu pot fi facute recomandari in legatura cu dozele in cazul administrarii concomitente de amprenavir si Kaletra, dar este recomandata monitorizarea atenta, deoarece nu se cunoaste siguranta si eficacitatea acestei asocieri.

- Zidovudina: ASC si Cmax ale zidovudinei au crescut cu 31% si, respectiv, 40% in cazul administrarii simultane cu amprenavir. ASC si Cmax ale amprenavir nu au fost modificate. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente in cazul administrarii concomitente de zidovudina si amprenavir.

Lamivudina: ASC si Cmax ale lamivudinei si, respectiv, ale amprenavir au fost nemodificate in cazul administrarii concomitente a acestor doua medicamente. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente in cazul administrarii concomitente de lamivudina si amprenavir.

Abacavir: ASC, Cmin si Cmax ale abacavir au fost nemodificate in cazul administrarii impreuna cu amprenavir. ASC, Cmin si Cmax ale amprenavir au crescut cu 29%, 27% si, respectiv, 47%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente in cazul administrarii concomitente de abacavir si amprenavir.

Didanozina: nu au fost efectuate studii de farmacocinetica cu Agenerase administrat concomitent cu didanozina, insa, din cauza componentei antiacid, se recomanda ca didanozina si Agenerase sa se administreze la intervale de cel putin o ora (vezi Antiacide mai jos).

- Efavirenz: S-a observat ca, la adulti, efavirenzul scade Cmax, ASC si Cmin,se ale amprenavir cu aproximativ 40%. In cazul administrarii concomitente de amprenavir si ritonavir, efectul efavirenzului este compensat de efectul amplificator al ritonavirului. De aceea, daca efavirenzul se administreaza in asociere cu amprenavirul (600 mg de doua ori pe zi) si ritonavirul (100 mg de doua ori pe zi), nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

In plus, daca efavirenzul se administreaza in asociere cu amprenavirul si nelfinavirul, nu este necesara ajustarea dozelor pentru nici unul dintre medicamente.

Tratamentul cu efavirenz in asociere cu amprenavir si saquinavir nu este recomandat, deoarece ar fi scazuta expunerea la ambii inhibitori de proteaza.

Nu pot fi facute recomandari legate de doza in cazul administrarii concomitente de amprenavir si alt inhibitor de proteaza si efavirenz la copii. Astfel de combinatii trebuie evitate la pacientii cu afectare hepatica.

Nevirapina: Efectul nevirapinei asupra altor inhibitori de proteaza si datele limitate disponibile sugereaza faptul ca nevirapina poate sa scada concentratiile serice ale amprenavir.

Delavirdina: ASC, Cmax si Cmin ale delavirdinei au scazut cu 61%, 47% si, respectiv, 88% in cazul administrarii impreuna cu amprenavir. ASC, Cmax si Cmin ale amprenavir au crescut cu 130%, 40% si, respectiv, 125%.

Nu pot fi facute recomandari referitoare la doza in cazul administrarii asociate de amprenavir si delavirdina. Daca aceste medicamente sunt utilizate concomitent este recomandata precautie, deoarece delavirdina poate fi mai putin eficace ca urmare a concentratiilor plasmatice scazute, posibil chiar sub nivelele terapeutice.

Nu pot fi facute recomandari referitoare la doza in cazul administrarii asociate de amprenavir cu doze mici de ritonavir si delavirdina. Daca aceste medicamente sunt utilizate concomitent, este recomandata precautie si monitorizare atenta clinica si virusologica, deoarece este dificil de anticipat efectul asocierii amprenavirului cu ritonavir si cu delavirdina.

Antibiotice/antifungice

Rifabutina: administrarea asociata de amprenavir si rifabutina a condus la o crestere cu 193% a ASC a rifabutinei si la o crestere a evenimentelor adverse legate de rifabutina. Cresterea concentratiei plasmatice a rifabutinei este posibil sa fie rezultatul inhibarii de catre amprenavir a metabolizarii CYP3A4 mediate a rifabutinei. In situatiile clinice in care este necesara administrarea concomitenta de rifabutina si Agenerase, este recomandata o reducere a dozelor de rifabutina cel putin la jumatate, desi nu sunt disponibile date clinice. Daca se administreaza si ritonavir, poate sa apara o crestere si mai mare a concentratiei de rifabutina.

Claritromicina: ASC si Cmin ale claritromicinei au fost nemodificate, iar Cmax a scazut cu 10%, in cazul administrarii impreuna cu amprenavir. ASC, Cmin si Cmax ale amprenavir au crescut cu 18%, 39% si, respectiv, 15%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente in cazul administrarii concomitente de claritromicina si amprenavir. Daca se administreaza si ritonavir, poate sa apara o crestere a concentratiei de claritromicina.

Eritromicina: nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu administrare concomitenta de Agenerase si eritromicina, insa, concentratiile plasmatice ale ambelor medicamente pot fi crescute in timpul administrarii concomitente a acestora.

Ketoconazol/ Itraconazol: ASC si Cmax ale ketoconazol au crescut cu 44% si, respectiv, 19% in cazul administrarii impreuna numai cu amprenavir. ASC de amprenavir a crescut cu 31% si Cmax a scazut cu 16%. Se asteapta o crestere similara a concentratiilor de itraconazol ca pentru ketoconazol. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente in cazul administrarii concomitente de ketoconazol sau itraconazol si amprenavir. Administrarea concomitenta a 700 mg fosamprenavir cu 100 mg ritonavir de doua ori pe zi si 200 mg ketoconazol o data pe zi a crescut Cmax a ketoconazolului plasmatic cu 25% si ASC(0-τ) de 2,69 ori comparativ cu administrarea a 200 mg ketoconazol o data pe zi fara administrarea concomitenta de fosamprenavir cu ritonavir. Cmax, ASC si Cmin ale amprenavirului au fost nemodificate. Nu sunt recomandate doze mari (> 200 mg/zi) de ketoconazol sau itraconazol cand se administreaza concomitent cu asocierea Agenerase cu ritonavir.

Alte interactiuni

Alte medicamente, enumerate mai jos, incluzand exemple de substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP3A4, pot duce la interactiuni in cazul administrarii concomitente cu Agenerase. Nu se cunoaste si nu a fost investigata semnificatia clinica a acestor posibile interactiuni. De aceea, in cazul administrarii concomitente cu Agenerase, pacientii trebuie monitorizati pentru reactii toxice asociate cu aceste medicamente.

Antiacide: pe baza datelor referitoare la alti inhibitori de proteaza, este recomandabil sa nu se administreze antiacide in acelasi timp cu Agenerase, deoarece poate fi afectata absorbtia acestuia. Se recomanda ca antiacidele si Agenerase sa se administreze la interval de cel putin o ora.

Substante active anticonvulsivante: administrarea concomitenta de substante active anticonvulsivante cunoscute ca inductoare enzimatice (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) impreuna cu amprenavir poate conduce la o scadere a concentratiilor plasmatice ale amprenavir. Aceste asocieri trebuie utilizate cu precautie si este recomandata monitorizarea concentratiilor terapeutice.

Blocante de canale de calciu: amprenavirul poate determina cresterea concentratiilor serice ale blocantelor canalelor de calciu cum ar fi amlodipina, diltiazemul, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nislodipina si verapamilul, ceea ce poate conduce la o actiune si o toxicitate mai mare a acestor medicamente.

Medicamente pentru disfunctia erectila: pe baza datelor cunoscute pentru alti inhibitori de proteaza, este necesara precautie la prescrierea inhibitorilor de PDE5 (de exemplu sildenafil si vardenafil) la pacientii care primesc Agenerase. Administrarea concomitenta cu Agenerase poate creste marcat concentratiile plasmatice ale inhibitorului de PDE5 si numarul reactiilor adverse asociate, inclusiv hipotensiune arteriala, tulburari vizuale si priapism.

Fluticazona propionat (interactiuni cu ritonavirul): intr-un studiu clinic in care s-a administrat ritonavir capsule de 100 mg de doua ori pe zi impreuna cu 50 micrograme de fluticazona propionat intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecti sanatosi, concentratiile plasmatice ale fluticazon propionat au crescut semnificativ, in vreme ce concentratiile cortizolului endogen au scazut cu aproximativ 86% (interval de incredere de 90%: 82-89%). Pot fi asteptate efecte de intensitate mai mare in cazul inhalarii de fluticazona propionat. A fost raportata aparitia de efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing si supresia corticosuprarenalei, la pacientii care au primit ritonavir si fluticazona propionat cu administrare intranazala sau inhalatorie; aceasta situatie poate sa apara de asemenea si in cazul altor corticosteroizi metabolizati de catre P450 3A, ca de exemplu budesonida. Prin urmare, administrarea concomitenta de Agenerase cu ritonavir si a acestor glucocorticoizi nu este recomandata decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul de aparitie a efectelor corticosteroide sistemice. Trebuie luata in considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atenta a efectelor locale si sistemice sau o trecere la un glucocorticoid care nu reprezinta un substrat al CYP3A4 (de exemplu beclometazona). In plus, in cazul opririi administrarii de glucocorticoizi, este posibil ca reducerea progresiva a dozelor sa necesite o perioada mai lunga de timp. Pana in prezent nu sunt cunoscute efectele expunerii sistemice mari la flucticazona asupra concentratiilor plasmatice ale ritonavir.

Inhibitorii de HMG-CoA reductaza: este de asteptat ca inhibitorii de HMG-CoA reductaza, cum ar fi lovastatina si simvastatina, a caror metabolizare depinde intr-o mare masura de CYP3A4, sa aiba concentratii plasmatice mult crescute in cazul administrarii concomitente cu Agenerase. Deoarece concentratiile crescute de inhibitori de HMG-CoA reductaza pot determina aparitia miopatiei, inclusiv rabdomiolizei, asocierea acestor medicamente cu Agenerase nu este recomandata. Metabolizarea atorvastatinei depinde in mai mica masura de CYP3A4. in cazul utilizarii impreuna cu Agenerase, trebuie administrata doza cea mai mica posibil de atorvastatina. Metabolizarea pravastatinei si fluvastatinei nu depinde de CYP3A4 si de aceea nu sunt de asteptat interactiuni cu inhibitorii de proteaza. Daca este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza, se recomanda utilizarea de pravastatina sau fluvastatina.

Imunosupresoare: se recomanda monitorizarea frecventa a concentratiilor terapeutice de imunosupresoare pana la atingerea concentratiilor plasmatice stabile, deoarece concentratiile de ciclosporina, rapamicina si tacrolimus pot fi crescute in cazul administrarii concomitente cu amprenavir.

Midazolam: midazolamul este metabolizat in proportie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitenta cu Agenerase asociat sau nu cu ritonavir poate provoca o crestere mare a concentratiei acestei benzodiazepine. Nu s-a desfasurat niciun studiu de interactiune medicamentoasa privind administrarea concomitenta de Agenerase cu benzodiazepinele. Pe baza datelor pentru alti inhibitori CYP3A4, concentratiile plasmatice ale midazolamului se asteapta sa fie semnificativ mai mari cand midazolamul este administrat pe cale orala. De aceea Agenerase nu trebuie sa fie administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale orala, pe de alta parte administrarea concomitenta de Agenerase si midazolam administrat pe cale parenterala trebuie facuta cu precautie. Datele obtinute in cazul utilizarii concomitente a midazolamului administrat pe cale parenterala cu alti inhibitori de proteaza sugereaza o posibila crestere de 3-4 ori a concentratiilor plasmatice ale midazolamului. Daca Agenerase asociat sau nu cu ritonavir este administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale parenterala, aceasta administrare ar trebui facuta intr-o unitate de terapie intensiva (UTI) sau o unitate similara care asigura o atenta monitorizare clinica si o abordare medicala adecvata in caz de deprimare respiratorie si/sau sedare prelungita. Trebuie luata in considerare ajustarea dozelor de midazolam, in special daca se administreaza mai mult de o singura doza de midazolam.

Metadona si derivatii opioizi: administrarea concomitenta de metadona si amprenavir duce la o scadere a Cmax si a ASC ale enantiomerului activ de metadona (enantiomer R) cu 25% si, respectiv, 13%, in vreme ce Cmax, ASC si Cmin ale enantiomerului inactiv de metadona (enantiomer S) au scazut cu 48%, 40% si, respectiv, 23%. In cazul administrarii concomitente de metadona si amprenavir, pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia sindromului de sevraj la opiacee, mai ales daca se administreaza si ritonavir in doze mici.

Comparativ cu un lot de control istoric nepereche, administrarea concomitenta de metadona si amprenavir a condus la o scadere cu 30%, 27% si 25% a ASC, Cmax si, respectiv, Cmin serice ale amprenavir. Nu pot fi facute in prezent recomandari referitoare la ajustarea dozei de amprenavir in cazul administrarii simultane cu metadona, din cauza inerentei increderi scazute in datele de la lotul de control istoric nepereche.

Anticoagulante orale: se recomanda o monitorizare mai frecventa a INR-ului (International Normalised Ratio) in cazul administrarii de Agenerase impreuna cu warfarina sau alte anticoagulante orale, din cauza unei posibile scaderi sau cresteri a efectului lor antitrombotic.

Steroizi: estrogenii si progestativele pot interactiona cu amprenavirul. Totusi, informatiile disponibile in prezent nu sunt suficiente pentru a stabili natura acestei interactiuni. Administrarea concomitenta a 0,035 mg de etinilestradiol si 1,0 mg de noretindron a dus la o scadere a ASC si Cmin ale amprenavir cu 22% si, respectiv, 20%, Cmax ramanand nemodificata. Cmin a etinilestradiol a crescut cu 32%, iar ASC si Cmin ale noretindron au crescut cu 18% si, respectiv, 45%. Sunt recomandate metode de contraceptie alternative pentru femeile aflate la varsta fertila. In cazul administrarii concomitente de ritonavir, nu poate fi anticipat efectul asupra concentratiilor de contraceptive hormonale si, de aceea, sunt recomandate metode de contraceptie alternative.

Antidepresive triciclice: monitorizarea atenta a efectelor terapeutice si a reactiilor adverse ale antidepresivelor triciclice este recomandata in cazul in care acestea (de exemplu desipramina si nortriptilina) sunt administrate concomitent cu Agenerase.

Paroxetina: concentratiile plasmatice ale paroxetinei pot fi semnificativ reduse in cazul administrarii concomitente cu amprenavir si ritonavir. Mecanismul acestei interactiuni ramane necunoscut. Pe baza comparatiilor cu datele anterioare, parametrii farmacocinetici ai amprenavirului nu au fost modificati de catre paroxetina. De aceea, daca paroxetina este administrata concomitent cu Agenerase si ritonavir abordarea recomandata este o stabilire treptata a dozei, pe baza unei evaluari clinice a raspunsului antidepresiv. in plus, pacientii cu doza stabilita de paroxetina care incep tratamentul cu Agenerase si ritonavir, trebuie monitorizati pentru raspunsul antidepresiv.

Alte substante: concentratiile plasmatice ale altor substante pot fi crescute de catre amprenavir. Acestea includ substante precum: clozapina, cimetidina, dapsona si loratadina. Unele substante (de exemplu lidocaina (pe cale sistemica) si halofantrina) administrate impreuna cu Agenerase pot determina aparitia de reactii adverse grave. Nu se recomanda utilizarea lor concomitenta.

Sarcina si alaptarea

Sarcina: Nu exista date adecvate privind utilizarea amprenavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Riscul potential pentru om este necunoscut.

Acest medicament trebuie folosit in timpul sarcinii doar dupa o atenta evaluare a beneficiilor potentiale fata de riscul potential pentru fat.

Alaptarea: in laptele femelelor de sobolan s-au identificat compusi avand legatura cu amprenavirul, dar nu se cunoaste daca amprenavirul este excretat in laptele uman. Un studiu privind reproducerea la femele gestante de sobolan, cu administrare incepand din momentul nidatiei si continuand pana la finalul perioadei de alaptare, a evidentiat reducerea ritmului de crestere a greutatii la descendenti in timpul perioadei de alaptare. Expunerea sistemica a femelelor la care s-au evidentiat aceste efecte, a fost similara expunerii la om dupa administrarea dozelor recomandate. Dezvoltarea ulterioara a descendentilor, incluzand fertilitatea si functia de reproducere, nu a fost influentata de administrarea de amprenavir la mama.

De aceea, se recomanda ca mamele tratate cu Agenerase sa nu isi alapteze copiii. in plus, se recomanda ca femeile cu infectie HIV sa nu isi alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse posibile

Siguranta Agenerase a fost studiata la adulti si la copii cu varste ≥ 4 ani, in studii clinice controlate, in asociere cu diferiti alti agenti antiretrovirali. Evenimentele adverse despre care se considera ca se asociaza cu administrarea de Agenerase sunt reprezentate de simptomele gastro-intestinale, eruptiile si paresteziile orale/periorale. Majoritatea reactiilor adverse asociate cu terapia cu Agenerase au avut o intensitate usoara-moderata, debut precoce si rareori au impus oprirea tratamentului. Pentru multe dintre aceste reactii, nu este clar daca sunt legate de administrarea de Agenerase, de tratamentele concomitente utilizate in management-ul infectiei HIV sau de evolutia infectiei HIV.

Profilul de siguranta la copii a fost similar cu cel observat la adulti.

Reactiile adverse sunt enumerate mai jos, in functie de clasificarea MedDRA pe sisteme, aparate si organe si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa utilizate sunt:

Foarte frecvente ≥ 1 din 10

Frecvente ≥ 1 din 100 si < 1 din 10

Mai putin frecvente ≥ 1 din 1000 si < 1 din 100

Rare ≥1 din 10000 si < 1 din 1000

Categoriile de frecventa pentru evenimentele de mai jos se bazeaza pe datele obtinute din studiile clinice si din perioada de dupa punerea pe piata.

Majoritatea evenimentelor adverse de mai jos provin din doua studii clinice (PROAB3001, PROAB3006) la subiecti care nu au mai primit IP, la care s-a administrat Agenerase 1200 mg de doua ori pe zi. Sunt incluse evenimentele (de grad 2-4) raportate de investigatorii studiului ca datorate medicatiei studiului si care au aparut la >1% dintre pacienti, precum si anomaliile de laborator de grad 3-4 aparute ca urmare a tratamentului. De mentionat ca incidenta evenimentelor adverse observate in grupurile de comparatie nu a fost luata in considerare.

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Hipertrigliceridemie, cresteri ale amilazelor, redistributie anormala a tesutului adipos, anorexie

Mai putin frecvente: Hiperglicemie

Hipertrigliceridemia, cresterile amilazelor si hiperglicemia (de grad 3-4) au fost raportate in principal la pacienti cu valori anormale la momentul initial.

Cresterile colesterolemiei au avut o severitate de gradul 3-4.

Terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu redistributia tesutului adipos (lipodistrofie) la pacientii cu HIV, inclusiv disparitia tesutului adipos subcutanat periferic si facial, cresterea adipozitatii intraabdominale si faciale, hipertrofia mamara si acumularea de tesut adipos la nivel cervical posterior (ceafa de bizon).

Redistributia tesutului adipos a fost rara in studiul PROAB3001 cu amprenavir. Doar un caz (ceafa de bizon) a fost raportat la 113 (< 1 %) subiecti care nu mai primisera anterior tratament antiretroviral, tratati cu amprenavir in asociere cu lamivudina/zidovudina pentru o perioada medie de 36 de saptamani. in studiul PROAB3006, au fost raportate sapte cazuri (3 %) la 245 de subiecti care mai primisera anterior INRT, tratati cu amprenavir si la 27 (11 %) din 241 de subiecti tratati cu indinavir, in asociere cu diferiti INRT, pentru o perioada medie de 56 saptamani (p< 0,001).

Terapia antiretrovirala combinata a fost asociata cu anomalii metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenta la insulina, hiperglicemia si cresterea concentratiei de acid lactic.

Tulburari psihice

Frecvente: Tulburari ale starii afective, tulburari depresive

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Parestezii orale/periorale, tremor, tulburari ale somnului

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente: Diaree, greata, flatulenta, varsaturi

Frecvente: Dureri abdominale, disconfort abdominal, dispepsie, scaune moi

Tulburari hepatobiliare

Frecvente: Cresteri ale concentratiei plasmatice a transaminazelor

Mai putin frecvente: Hiperbilirubinemie

Cresteri ale transaminazelor si hiperbilirubinemie (de grad 3-4) au fost raportate in principal la pacientii cu valori initiale anormale. Aproape toti subiectii cu valori anormale la testele functionale hepatice aveau infectie cu virusul hepatitic B sau C.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: Eruptie

Mai putin frecvente: Edem angioneurotic

Rare: Sindrom Stevens Johnson

Eruptiile cutanate au fost in general usoare-moderate, eritematoase sau maculopapulare, insotite sau nu de prurit, aparand in timpul celei de-a doua saptamani de terapie, si au disparut spontan in doua saptamani, fara a necesita intreruperea tratamentului cu amprenavir. O incidenta mai mare a eruptiilor a fost raportata la pacientii tratati cu amprenavir in combinatie cu efavirenz. Au aparut de asemenea reactii cutanate grave sau care pun viata in pericol la pacientii tratati cu amprenavir.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

La administrarea inhibitorilor de proteaza, in special in asociere cu analogi nucleozidici, au fost raportate cresteri ale CPK, mialgii, miozita si, rar, rabdomioliza.

Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boala HIV avansata sau dupa expunere indelungata la terapia combinata antiretrovirala (TARC). Frecventa acestora este necunoscuta (vezi pct. 4.4).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Fatigabilitate

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa la momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (CART), pot sa apara reactii inflamatorii la infectii oportuniste asimptomatice sau reziduale.

La pacientii care au mai primit IP, tratati cu Agenerase capsule 600 mg de doua ori pe zi si doze mici de ritonavir, 100 mg de doua ori pe zi, natura si frecventa reactiilor adverse (de grad 2-4) si a anomaliilor de laborator de grad 3/4 au fost similare celor observate in cazul administrarii de Agenerase singur, cu exceptia hipertrigliceridemiei si concentratiilor plasmatice crescute de CPK care au fost foarte frecvente la pacientii tratati cu Agenerase si doze mici de ritonavir.

Cum se pastreaza Agenerase

A nu se pastra la temperaturi peste 30 grade Celsius.

A se tine flaconul bine inchis.

Informatii suplimentare

Compozitie

Fiecare capsula contine amprenavir 50 mg.

Excipienti: d-sorbitol (E420)

Ambalaj

Flacoane albe din polietilena cu densitate mare (HDPE) continand 480 capsule.