Advagraf, capsule cu eliberare prelungita

Informatii prospect Advagraf, capsule cu eliberare prelungita

Ce este Advagraf si pentru ce se utilizeaza

Indicatii

Sistemic: imunosupresie primara la pacientii cu alogrefa hepatica si renala; reactie de rejet la pacientii cu alogrefa hepatica si renala rezistenta la regimurile imunosupresive conventionale. Local: dermatite atopice moderate sau severe, care nu au raspuns la corticosteroizi.

Mod de administrare

Advagraf este o forma farmaceutica cu administrare o data pe zi a tacrolimusului. Se recomanda ca doza zilnica orala de Advagraf sa se administreze o data pe zi, dimineata. Capsulele cu eliberare prelungita Advagraf trebuie inghitite imediat dupa scoaterea lor din blister. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu inghita desicantul. Capsulele trebuie inghitite intregi cu lichid (preferabil cu apa).in general, capsulele Advagraf trebuie administrate in conditii de repaus alimentar sau cu cel putin o ora inainte ori la 2-3 ore dupa masa, pentru asigurarea unei absorbtii maxime. O doza de dimineata omisa trebuie luata cat se poate de repede in aceeasi zi. Nu trebuie luata o doza dubla a doua zi dimineata.

La pacientii care nu pot primi medicamente pe cale orala in timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi initiat intravenos la o doza de aproximativ 1/5 din doza orala recomandata pentru indicatia corespunzatoare.

Atentionari si precautii

Contraindicatii
Hipersensibilitate la tacrolimus, la alte macrolide sau la excipientii produsului (ulei de ricin polietoxilat). Sarcina si alaptare. Copii sub 2 ani (unguent).

Atentionari

S-a constatat existenta unei serii de cazuri de erori de medicatie, cum ar fi trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus. Acestea au condus la aparitia reactiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau aparitia altor reactii adverse care ar putea fi consecinta atat a unei expuneri sistemice scazute la tacrolimus, cat si a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant.

Nu este recomandata utilizarea Advagraf la copii cu varsta sub 18 ani datorita datelor insuficiente referitoare la eficacitate si/sau siguranta.

Nu sunt inca disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Adagraf capsule cu eliberare prelungita a rejetului de alogrefa rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacientii adulti.

Nu sunt incadisponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefa la adultii cu alogrefa cardiaca.

In perioada post-transplant precoce trebuie determinati de rutina urmatorii parametri: tensiunea arteriala, ECG, statusul neurologic si vizual, glicemia in conditii de repaus alimentar, electrolitii (in special potasiul), probele hepatice si renale, parametrii hematologici, probele de coagulare si proteinele plasmatice. Daca se deceleaza modificari clinic semnificative, se va avea in vedere ajustarea regimului imunosupresor.

Atunci cand concomitent cu tacrolimus se administreaza substante cu potential crescut de a interactiona – mai ales inhibitori potenti ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina sau claritromicina) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi rifampicina, rifabutina), este necesara monitorizarea concentratiior serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzatoare a dozelor de tacrolimus in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele vegetale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorita riscului de producere a unor interactiuni ce pot reduce atat concentratiile sanguine de tacrolimus cat si efectul terapeutic.

Se recomanda evitarea administrarii asociate de tacrolimus cu ciclosporina. Administrarea de tacrolimus la pacienti tratati, anterior, cu ciclosporina trebuie sa se faca cu prudenta.

Se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu si a diureticelor care economisesc potasiu.

Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte.

Imunosupresoarele pot modifica raspunsul fata de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Se recomanda evitarea utilizarii vaccinurilor vii atenuate.

Intrucat concentratiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ in timpul episoadelor de diaree, se recomanda monitorizarea suplimentara a concentratiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afectiuni cardiace in cazul pacientilor tratati cu Prograf s-a observat rareori prezenta hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie si, de aceea, acestea pot apare si in cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, aparand in special la valori ale concentratiei minime de tacrolimus mult mai mari decat cele maxime recomandate. La cresterea riscului de instalare a unor asemenea afectiuni au mai fost implicati urmatorii factori: afectiune cardiaca preexistenta, tratament corticoid, hipertensiune arteriala, disfunctie renala sau hepatica, infectiile, supraincarcare lichidianasi edeme. in consecinta, pacientii cu risc care urmeaza tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizati ecocardiografic sau ECG, pre- si postransplant (de exemplu, initial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Daca apar anomalii, se recomanda reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, pana in prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltarii torsadei varfurilor. Este necesara adoptarea unei atitudini prudente in cazul pacientilor suspectati sau diagnosticati cu sindrom de QT prelungit congenital.

Afectiuni limfoproliferative sau maligne - La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia de afectiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari (cum ar fi baziliximab, daclizumab) administrati concomitent cresc riscul de aparitie al afectiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacientii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de aparitie al afectiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienti, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilita inaintea inceperii tratamentului cu Advagraf. Se recomanda monitorizarea cu atentie a ACV-PCR in cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile si nu este per se un indicator al afectiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaste riscul declansarii unor neoplazii secundare.

Similar altor medicamente imunosupresoare, datorita riscului de dezvoltare al afectiunilor maligne cutanate, se recomanda evitarea expunerii la soare si la radiatii ultraviolete, prin aplicarea unor masuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protectie si utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla si virusul BK, asociat cu nefropatie, si virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP). Aceste infectii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, si pot determina afectiuni grave sau letale pe care medicii trebuie sa le ia in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunosupresati la care apar deteriorare a functiei renale sau simptome neurologice.

La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR). In cazul in care la pacientii care urmeaza tratament cu tacrolimus apar simptome care sa indice aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii si tulburari vizuale, se recomanda efectuarea unor investigatii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Daca este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioara reversibila se recomanda control adecvat al tensiunii arteriale si al convulsiilor si oprirea imediata a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacientilor se refac complet dupa administrarea masurilor adecvate.

Grupe speciale de pacienti - Exista experienta limitata in cazul pacientilor non-Caucazieni si al pacientilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).

La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozelor.

Advagraf capsule contine lactoza. Acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie glucoza galactoza. Cerneala de inscriptionare a capsulelor de Advagraf contine lecitina din soia. La pacientii cu hipersensibilitate la alune sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul intre riscul de aparitie si severitatea hipersensibilitatii si beneficiul administrarii de Advagraf.

Interactiuni medicamentoase

Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Exista si dovezi ale metabolizarii gastrointestinale, de catre CYP3A4, in peretele intestinal. Utilizarea concomitenta a unor substante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenta metabolizarea tacrolimus, crescand sau scazand, prin urmare, concentratiile sanguine ale acestuia. Daca se administreaza concomitent substante ce pot inflenta metabolizarea prin CYP3A sau pot influenta prin orice mecanism valorile concentratiilor serice de tacrolimus, se recomanda monitorizarea concentratiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzatoare a dozei de tacrolimus pentru mentinerea unei expuneri similare.

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina cresterea concentratiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat ca urmatoarele substante pot creste concentratiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interactiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol si voriconazol, cu eritromicina si cu inhibitorii proteazici utilizati in infectia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitenta a substantelor citate poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toti pacientii. Studiile farmacocinetice au aratat ca aceste cresteri ale concentratiilor sanguine sunt in principal rezultatul cresterii biodisponibilitatii orale a tacrolimusului datorita inhibarii metabolizarii la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai putin pronuntate. Au fost constatate interactiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol si nefazodona. In vitro s-a demonstrat ca urmatoarele substante sunt potentiali inhibitori ai metabolizarii tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat ca sucul de grepfruit creste valorile concentratiei de tacrolimus si, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul si ciclosporina pot fi potentiali inhibitori ai metabolizarii mediate de CYP3A4 a tacrolimus si astfel determina cresterea concentratiei sanguine a acestuia.

Alte interactiuni care pot conduce la cresterea concentratiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leaga extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute in vedere posibilele interactiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescuta fata de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). Alte potentiale interactiuni care pot duce la cresterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramida sau cisaprida), cimetidina si hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scaderea concentratiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat ca urmatoarele substante pot scadea concentratiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interactiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina, sunatoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita cresterea dozei de tacrolimus la aproape toti pacientii. Interactiuni semnificative clinic au mai fost semnalate si in cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat ca dozele de intretinere de corticosteroizi reduc concentratiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate in tratamentul rejetului acut, pot sacresca sau sa scada concentratiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul si izoniazida pot reduce concentratiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimus asupra metabolizarii altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se stie ca sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora. Timpul de injumatatire plasmatica al ciclosporinei este crescut cand se administreaza concomitent cu tacrolimus. In plus, pot aparea si efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomanda administrarea asociata a ciclosporinei si a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienti aflati anterior, in tratament cu ciclosporina impune prudenta. S-a demonstrat ca tacrolimus creste concentratia sanguina a fenitoinei. Intrucat tacrolimus poate reduce clearance-ul anticonceptionalelor sterioidiene, crescand expunerea hormonala, o atentie deosebita trebuie acordata luarii deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt putine date disponibile despre interactiunea dintre tacrolimus si statine. Datele clinice care sugereaza ca farmacocinetica statinelor este, in mare masura, neinfluentata de administrarea concomitenta a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat ca tacrolimus poate sa reduca clearance-ul si sa prelungeasca timpul de injumatatire plasmatica al pentobarbitalului si al antipirinei.

Alte interactiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de giraza, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Cresterea nefrotoxicitatii a fost observata dupa administrarea de amfotericina B si ibuprofen inasociere cu tacrolimus.

Intrucat tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistenta, se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu si a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactona).

Imunosupresoarele pot modifica raspunsul fata de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Se recomanda evitarea utilizarii vaccinurilor vii atenuate.

Sarcina si alaptarea

Sarcina

S-a demonstrat ca, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numarul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse in timpul sau asupra evolutiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, in comparatie cu alte imunosupresoare. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Avand in vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luata in considerare administrarea de tacrolimus cand nu sunt disponibile alte solutii mai sigure si cand beneficiul urmarit justifica potentialele riscuri asupra fatului. In caz de expunere in utero, se recomanda monitorizarea nou-nascutilor pentru potentialele evenimente adverse ale tacrolimus (in special efecte renale). Exista riscul de nastere prematura ( 10% dintre pacienti) sunt tremorul, alterarea functiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infectii, hipertensiune arteriala si insomnie.

Multe dintre reactiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile si/sau raspund la reducerea dozei. Frecventa de aparitie a reactiilor adverse este definita ca fiind urmatoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si