Medicina tintita, cunoscuta si sub numele de terapie personalizata sau terapie de precizie (tintita), este o abordare moderna a tratamentului medical care adapteaza interventiile terapeutice la caracteristicile unice ale fiecarui pacient.
Aceasta se bazeaza pe intelegerea detaliata a biologiei individuale a pacientului, inclusiv a profilului genetic, molecular si celular.
Pe de o parte, pentru ca toate studiile au aratat ca tumorile au o varietate genetica si moleculara mare si ca trebuie sa dezvoltam un arsenal terapeutic cat mai precis pentru o eficienta mai buna si pentru a minimiza riscul de reactii adverse.
Astfel cu cat sunt tintite structuri care se gasesc cat mai mult pe celulele tumorale si cat mai putin pe celulele normale, sunt minimizate leziunile altor organe si deci si toxicitatea terapiei.
Pentru a decide ce fel de terapie tintita trebuie utilizata se efectueaza testari genetice, cel mai frecvent din tumora excizata chirurgical dar se poate efectua si prin biopsie lichida.
Aceasta din urma consta intr-o analiza genetica din sangele venos periferic, prin care se analizeaza structura genetica a celulelor tumorale ajunse in sange.
Aceste structuri (proteine, gene sau substante moleculare) care sunt cautate poarta denumirea generica de biomarkeri.
Pe langa rolul in a decide strategia terapeutica, acesti biomarkeri sunt utilizati si pentru a stabili riscul de progresie al bolii, agresivitatea tumorii dar si eventual daca sunt necesare teste genetice la rudele pacientilor.
Unele teste cauta o singura tinta pe cand altele pot identifica mai multe tinte.
Tintele cautate depind de tipul cancerului.
Astfel in anumite localizari putem avea urmatoarele exemple de tinte cautate:
- in cancer pulmonar non-microcelular: KRAS, EGFR, ALK, ROS1, RET, MET si BRAF
- in cancerul mamar: receptorii de estrogen si progesteron, HER2, BRCA1, BRCA1, PIK3CA
- cancer colorectal: KRAS, NRAS, BRAF
- melanom: BRAF
Kinaza receptorului de tropomiozina (TRK) si inhibitorii acesteia
TRK reprezinta o familie de receptori membranari, care este codificata genetic de genele NTRK1, NTRK2, NTRK3.
Daca aceste gene sunt mutante pot determina aparitia cancerului, dar pot sa fie tintite de inhibitori specifici pentru a bloca o cale de crestere a cancerului.
Acestia au demonstrat un raspuns durabil in cazurile de cancer in care au fost folositi.
Mutatiile genelor NTRK au fost printre primele descrise ca fiind implicate in aparitia cancerului.
Cel mai frecvent apar in urmatoarele cancere (frecventa de la 1% pana la 35%): cancer tiroidian (in special la copii), glioame (in special in cele de grad crescut la copii), sarcoame (in special tumora miofibroblastica), neoplasmul spitzoid.
Poate sa apara si in alte cancere dar cu frecventa sub 1%.
Mutatia poate sa fie identificata prin imunohistochimie sau prin secventiere genetica de generatie noua.
La momentul actual sunt disponibili pentru utilizare urmatorii inhibitori de NTRK: Larotrectinib, Entrectinib (inhiba si ALK si c-ROS1) si Repotrectinib ( inhiba si c-ROS1).
Acestia se folosesc cand cancerul este metastatic sau cand nu se poate efectua interventie chirurgicala.
Aceste molecule au dovedit eficienta inclusiv pe metastazele din sistemul nervos central.
Principalele reactii adverse sunt cresterea in greutate, ameteala, hepatotoxicitatea si neurotoxicitatea.
Gena BRAF si inhibitorii acesteia
Aceasta gena este implicata in special in aparitia melanomului (fiind prezenta in 40-60% din cazuri, iar varianta V600E reprezentand 80-90% din aceste cazuri), dar poate sa fie implicata si in cancerul pulmonar non-microcelular.
Inhibitorii acesteia sunt asociati cu inhibitorii de MEK, deoarece aceasta gena este si ea mutata frecvent in aceste cancere si poate sa determine rezistenta la tratament.
Astfel combinatiile utilizate sunt: Dabrafenib si Trametinib, Encorafenib si Binimetinib, Vemurafenib si Cobimentinib.
Combinatia Dabrafenib cu Trametinib trebuie luata odata cu masa, iar Trametinib se depoziteaza la rece.
Combinatia Encorafenib si Binimetinib se poate lua si in afara meselor si poate sa fie depozitata la temperatura camerei.
Toxicitatile sunt reprezentate de: rash, fotosensibilitate, keratoderma palmoplantara, vindecare intarziata a ranilor, cardiomiopatie, prelungire QT pe EKG, diaree, hiperglicemie, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, toxicitate neurologica.
Gena RAS si inhibitorii acesteia
Aceasta gena este mutata in aproape o treime din cancerele omului, in special in cancerul non-microcelular, cancerul pancreatic (procentul de pozitivitate poate sa ajunga pana la 90%) si cancerul colorectal.
Familia de gene RAS este reprezentata de KRAS si NRAS.
Principalii inhibitori de KRAS sunt Sotorasib si Adagrasib.
Totusi, pentru a se obtine acestia a fost chiar nevoie de o initiativa la nivel global, initiativa RAS, deoarece pentru aceasta tinta s-a considerat initial ca nu se poate obtine vreun medicament.
Factorul de crestere epidermal (EGFR) si inhibitorii acestuia
EGFR este mutat in principal in cancerul pulmonar, dar poate sa apara mutatia si in alte cancere, cum ar fi cel cerebral.
Astfel prevalenta acestei mutatii ajunge la 15% din cazurile de adenocarcinom pulmonar.
Aceasta mutatie este mai frecventa in randul pacientilor nefumatori cu cancer pulmonar.
Inhibitorii de EGFR clasici sunt reprezentati de Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib dar si de moleculele cele mai noi bispecifice (adica mai tintesc o alta structura pe langa EGFR).
Tratamentul este continuat pana la progresia bolii.
Ulterior se pot tinti alte cai de dezvoltare a tumorii, ce pot sa genereze rezistenta la tratament sau se foloseste chimioterapie.
Principalele reactii adverse sunt: rash, diaree, insuficienta hepatica, toxicitate pulmonara si toxicitate oculara.
Gena kinazei limfomului anaplastic (ALK) si inhibitorii acesteia
Gena ALK este mutata pe langa in limfomul cu acelasi nume si in cancerul pulmonar non-microcelular si neuroblastom.
Mutatia apare prin rearanjarea si fuziunea cu alte gene.
Principalele optiuni de inhibitori de ALK sunt Alectinib, Lorlatinib si Brigatinib.
O molecula cu rezultate promitatoare dar care inca nu este aprobata pentru utilizare pe scara larga este Ensartinib.
Tratamentul este continuat pana la progresia bolii cand se foloseste un inhibitor mai potent sau se administreaza chimioterapie.
Rearanjamentele ROS si inhibitorii acesteia
Acestea actioneaza ca si oncogene in cancerul pulmonar non-microcelular.
Exemple de inhibitori sunt Crizotinib, Entrectinib, Repotrectinib, Lorlatinib.
Pacientii care prezinta progresie dupa prima linie cu Crizotinib vor fi tratati cu Lorlatinib.
Anomalie MET si inhibitorii acesteia
Aceasta este reprezentata de mutatia care sare exonul 14 al genei MET, astfel scade distrugere MET si devine oncogena si de amplicarea genei MET.
Printre inhibitorii de mutatii MET se numara: Teptinib, Crizotinib, Capmatinib dar si anticorpul bispecific Amivantab.
BRCA1, BRCA2 si inhibitorii acestora
Aceste mutatii genice sunt unele din cele mai studiate, ele determinand un risc urias de cancer mamar si cancer ovarian.
Pacientele cu aceste gene mutate pot sa efectueze inclusiv mastectomie profilactica si ooforectomie profilactica (procedura chirurgicala prin care se indeparteaza unul sau ambele ovare ale unei femei.)
Alte cancere ce pot sa apara mai frecvent la persoanele cu aceste gene sunt cancerul pancreatic dar si cancer prostatic si cancer mamar la sexul masculin.
Inhibitorii de PARP
Inhibitorii de PARP sunt medicatia preferata in aceste cancere.
PARP are rol in repararea daunelor celulare, astfel prin inhibarea repararii lor sunt distruse celulele tumorale.
Reactiile adverse sunt reprezentate de: scaderea numarului de limfocite, oboseala, diaree, indigestie cefalee, ameteala.
Gena RET si inhibitorii acesteia
Aceasta mutatie determina aparitia sindromului de neoplazie multipla endocrina de tip 2 (MEN2).
Transmiterea este autozomal dominanta. Totusi mutatia poate sa apara si spontan in unele cazuri.
Inhibitorii acestei mutatii sunt: Selpercatinib, Vandetanib, Cabozantinib si Pralsetinib.
Reactiile adverse sunt hipertensiunea, diaree, scaderea sodiului.
Aceasta functioneaza prin blocarea cailor care inhiba raspunsul imun, astfel creste activitatea antitumorala a sistemului imun.
Principalul mod prin care se poate evalua potentialul de raspuns la imunoterapie este cuantificarea procentului PD-L1 in tesutul tumoral.
Astfel imunoterapia consta in inhibitori de PD-L1 (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab), inhibitori de PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) si inhibitori de CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimmuab).
Reactiile adverse sunt determinate de raspunsul imun care poate sa devina exagerat.
Principalele reactii adverse: oboseala, reactii infuzionale, sindromul de eliberare de citokine, toxicitate mucozala si dermatologica, diareee, hepatotoxicitate, pneumopatii, endocrinopatii (hipotiroidism, hipofizita, insuficienta adrenala, diabet zaharat tip 1).
In ultimii ani tot mai multe molecule, ce pot fi tintite sunt descoperite si in acelasi timp apar tot mai multe terapii cat mai specifice pentru tintele deja existente astfel ca aceste medicamente cu trecerea anilor vor devenii tot mai prezente in protocoalele terapeutice.
Bibliografie
https://www.uptodate.com/contents/trk-fusion-positive-cancers-and-trk-inhibitor-therapy
https://www.uptodate.com/contents/molecular-pathogenesis-of-exocrine-pancreatic-cancerhttps://www.uptodate.com/contents/systemic-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-cancer-with-an-activating-mutation-in-the-epidermal-growth-factor-receptor
https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-systemic-therapy-and-immunotherapy
https://www.cancer.org/cancer/diagnosis-staging/tests/biomarker-tests
https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/about