Boala von Willebrand

Boala von Willebrand reprezinta cea mai frecventa coagulopatie ereditara (mostenita) ce se caracterizeaza prin aparitia unor sangerari recurente. Acestea se datoreaza existentei unor deficiente calitative sau cantitative ale factorului von Willebrand (o proteina cu rol foarte important in aderarea trombocitelor in primele etape ale coagularii).

Cat timp organismul are factor von Willebrand, aceasta faza foarte importanta in procesul coagularii se poate desfasura in parametri normali si, astfel. nu apar sangerari necontrolate.

Factorul von Willebrand este o glicoproteina sintetizata de endoteliu (tunica interna sau intima vaselor sangvine), de megacariocite, dar si de tesutul conjunctiv subendotelial si are roluri importante in hemostaza atat prin el insusi si prin capacitatea sa de a se lega de colagen, cat si prin faptul ca prezinta un loc de legare a factorului VIII. Astfel, in deficitul de factor von Willebrand nu se produce nici legarea si activarea corespunzatoare a factorului VIII.

Manifestari clinice

Principala manifestare clinica este sangerarea. Severitatea sangerarilor variaza de la o persoana la alta si chiar in cadrul aceleiasi familii. Peste 50% din femeile care sufera de boala von Willebrand acuza sangerari menstruale importante si abundente.

Pacientii prezinta epistaxisuri recurente si tendinte la hemoragii importante dupa traumatisme minore sau dupa interventii chirurgicale importante. In special in tipul 3, simptomele sunt similare celor din cazurile usoare de hemofilie.

Exista mai multe tipuri de boli von Willebrand ereditare, in functie de tipul particular al deficitului: tipul 1, 2, 3 si tipul trombocitar. Insa, pe langa patologia mostenita exista si patologii dobandite.

- Tipul 1: este un defect cantitativ, responsabil de 70-80% din cazurile de boala von Willebrand, de obicei foarte usor, in care pacientii au de obicei o viata normala. Exista riscul de sangerari prelungite doar dupa interventii chirurgicale (inclusiv extractii dentare), dupa traumatisme.

De asemenea, pacientele pot descrie menstruatii abundente (menoragii). Multi dintre pacienti nu au nevoie de un tratament anume si exista cazuri in care nici nu sunt constienti de faptul ca au o coagulopatie (manifestarile fiind corelate cu amploarea deficitului de factor von Willebrand).

- Tipul 2: este mai degraba cauzat de un defect calitativ: nivelul factorului este relativ normal, insa din punct de vedere structural prezinta anumite anomalii ce nu ii permite sa functioneze corect. Tipul 2 are la randul sau, mai multe subtipuri: 2a, 2b, 2M, 2N.

- Tipul 3: reprezinta cea mai grava forma de boala von Willebrand si asociaza pe langa un deficit major de factor von Willebrand si un deficit de factor VIII. Forma aceasta este rara, dar pacientii sufera hemoragii importante: hemartroze, sangerari postchirurgicale importante si sunt in pericol de dezvoltare a unor anemii importante.

- Tipul plachetar: este cauzat de o mutatie a receptorilor trombocitari pentru factor von Willebrand.

Bolile von Willebrand dobandite se caracterizeaza prin aparitia de autoanticorpi (acestia sunt anticorpi produsi de sistemul imun al pacientului si sunt directionati impotriva unor structuri self –proprii- ale organismului).

In aceste cazuri de boala, factorul von Willebrand se secreta normal, din punct de vedere calitativ si cantitativ, insa este foarte rapid eliminat din circulatie. Astfel de probleme apar in cazul pacientilor cu stenoza de valva aortica, dar si in tumorile Wilms, hipotiroidism sau displazii mezenchimale.

Boala von Willebrand este de obicei transmisa ereditar (din generatie in generatie). Este cea mai frecventa coagulopatie prezenta la nastere, insa majoritatea cazurilor sunt usoare sau moderate. Se pare ca 1% din populatie mosteneste aceasta boala.

Daca unul din parinti are boala, sansa ca acesta sa o transmita copilului sau este de 50%. Femeile si barbatii sunt afectati in mod egal.

In majoritatea cazurilor simptomele bolii von Willebrand sunt de intensitate redusa spre moderata. Pacientii cu tipul 1 pot sangera la fel ca si membrii populatiei generale (atat de estompata poate fi boala).

De cele mai multe ori boala von Willebrand se manifesta cand pacientii sufera traumatisme mai puternice, accidente, interventii chirurgicale (inclusiv in sfera stomatologica), cand se observa tendinta spre hemoragii intense.

Cazurile severe insa (cum apar in tipul 3 de boala) sunt manifeste din punct de vedere clinic inca din copilarie, cand atrag atentia hemoragiile abundente cu tendinta la recurenta ce apar dupa accidente minore sau chiar spontan, in absenta unui factor declansator.

Simptomele bolii von Willebrand tip 1-2 sunt reprezentate in general de:
- epistaxisuri frecvente (hemoragii nazale)
- hematoame aparute spontan
- scaune inchise la culoare, cu sange franc sau negricios si lucioase (asemanatoare pacurei)
- menoragii (menstruatii abundente) apar la peste 50% din femeile cu boala von Willebrand.
- gingivoragii.

In cazul bolii von Willebrand severe, pacientii acuza:
- aparitia de sange in urina
- tendinta spre aparitia echimozelor
- hemartroze (sangerare in cavitatile articulare) care in timp vor duce la aparitia redorilor articulare, scaderii mobilitatii articulatiei respective, dureri la mobilizarea si tumefactia locala. Totusi, hemartrozele apar in cazul unui procent redus din pacienti.

Trebuie precizat ca intensitatea simptomatologie bolii poate varia foarte mult de la un pacient la altul si chiar in cadrul aceleiasi familii (boala avand componenta genetica si transmitere ereditara).

Exista si o forma mai rara de boala von Willebrand care apare in cazul adultilor si care, spre deosebire de celelalte, este dobandita. Boala von Willebrand dobandita afecteaza insa mai putin de 0,13% din populatia generala iar simptomele ei sunt nespecifice, incluzand in principal epistaxisuri ce apar la persoane ce nu au in antecedentele personale sau heredo-colaterale tulburari de coagulare.

Antecedentele sunt semnificative si sugestive pentru o eventuala diateza hemoragica daca au existat: hemoragii intense post-partum, gingivoragii in absenta unei patologii stomatologice sau carente vitaminice, hematoame spontane.

Boala von Willebrand apare de cele mai multe ori in cadrul unor alte patologii, in acest caz, pacientul acuzand in principal simptomele bolii de baza. Cel mai frecvent aceasta boala este descrisa in cadrul: tumorilor Wilms, lupusului eritematos sistemic, angiodisplaziilor, hipotiroidismului, bolilor cardiace congenitale.

Boala von Willebrand poate fi relativ dificil de diagnosticat. Daca pacientul prezinta simptome sugestive pentru o afectiune a hemostazei, este sfatuit sa se prezinte la medic. Acesta va efectua o anamneza completa, centrata pe antecedentele personale de hemoragie, dar si pe cele heredo-colaterale. Pentru completarea informatiilor se realizeaza diverse investigatii ce apreciaza capacitatea organismului de a produce factori ai coagularii si de a realiza in final hemostaza, astfel:
- teste de sangerare, determinarea activitatii factorului von Willebrand, determinarea existentei de autoanticorpi
- teste generale care sa demonstreze deficitul de factor von Willebrand.

Diagnosticarea precoce a bolii permite medicului sa aleaga corect tratamentul si sa aprecieze din timp severitatea fiecarui caz in parte pentru a putea preveni diverse complicatii ale hemoragiilor caracteristice bolii.

Diagnosticul de certitudine al bolii necesita:

- anamneza corect efectuata, amanuntita, cu identificarea unor antecedente patologice sau heredo-colaterale de sangerari si chiar diateze hemoragice;

- teste paraclinice si diverse analize de laborator care sa demonstreze existenta unor niveluri anormale de factor von Willebrand sau o activitate defectuoasa a acestuia (la determinari repetate);

- teste genetice care pot sa precizeze exact tipul si subtipul bolii;
- exista situatii in care diagnosticul se pune mai tarziu, din cauza faptului ca simptomele si semnele sunt nespecifice si apar intr-o serie de alte boli sistemice, cum ar fi leucemii, boli autoimune (si ele se caracterizeaza prin trombocitopenie) sau boli din sfera genitala feminina (care au metroragii). Au fost descrise cazuri cand s-a intervenit chirurgical practicandu-se histerectomie datorita unui diagnostic eronat.

Boala von Willebrand poate fi relativ dificil de diagnosticat. De aceea in cazul in care pacientii prezinta semne si simptome sugestive pentru o tulburare de coagulare, specialistii ii sfatuiesc sa se adreseze cat mai rapid unui medic HEMATOLOG pentru a fi consultati si investigati paraclinic.

Diagnosticul corect al bolii von Willebrand se pune cu ajutorul unor teste combinate, cum ar fi: timpul de sangerare, masurarea efectiva a factorului von Willebrand si a activitatii acestuia (prin PTT), determinarea prezentei antigenului von Willebrand si testul la ristocetina.

Rezultate sugestive pentru boala von Willebrand sunt:

- factor von Willebrand cu activitate scazuta;

- nivel variabil al factorului von Willebrand in plasma; acesta depinde de o serie de factori si chiar de grupa sangvina, astfel: indivizii cu grupa 0 au un nivel mai scazut de factor von Willebrand comparativ cu cei care au alte grupe, iar cei cu grupa AB au un nivel bazal mai crescut;

- testul la ristocetina - ristocetina este un antibiotic ce determina legarea factorului von Willebrand de plachete si stimuleaza deci activitatea lui; testul verifica de fapt activitatea factorului care in aceasta boala este scazuta;

- antigenul anti von Willebrand este scazut;

- exista clinici si laboratoare unde se realizeaza si analize care determina structura exacta a multimerilor din alcatuirea factorului von Willebrand. In functie de rezultatele primite se poate apoi furniza diagnosticul complet (precizand si subtipul) al bolii von Willebrand.

Alte teste includ:

- hemoleucograma completa - cu precizarea numarului si morfologiei plachetelor (aceasta ar trebui sa fie in limite normale la majoritatea pacientilor);
- timpul de protrombina este in parametri normali;
- aPTT (timpul partial de tromboplastina) - este anormal la 25% din pacientii cu boala von Willebrand;
- determinarea nivelului fibrinogenului;
- determinarea factorului IX, dar si a altor factori ai coagularii, in cazul in care se suspecteaza hemofilia B.

Principii terapeutice

In cazul in care s-a diagnosticat boala von Willebrand, pacientul va primi un tratament specific dar si cateva sfaturi pentru a evita traumatismele si aparitia sangerarilor, in general. Aceste masuri trebuie urmate tot restul vietii.

Evolutia bolii este destul de greu de prezis si de anticipat: poate sa se mentina la un nivel moderat de activitate, se poate ameliora (ca raspuns favorabil la tratament) sau se poate agrava pe masura ce pacientul inainteaza in varsta.

Tratamentul poate include:

- medicamente ce cresc productia de factor von Willebrand, cum ar fi desmopresina

- inlocuirea factorilor coagularii din plasma

- administrarea de agenti fibrinolitici (prin degradarea coagulilor deja formati)

- terapie hormonala (pentru controlul menstruatiilor abundente)

- administrarea de substante cu actiune hemostatica locala (trombina sub forma de pudra sau prafuri)

- evitarea substantelor antiagregante, de tipul aspirinei, care favorizeaza hemoragiile.

Boala von Willebrand este o afectiune cronica, deci pacientii vor avea nevoie de tratament toata viata. Cel mai frecvent boala are manifestari moderate ca severitate, insa acest aspect se poate modifica in timp, spre bine sau spre rau.

Daca pacientul are un tip moderat de boala atunci exista posibilitatea ca tratamentul sa fie necesar doar cand apare riscul de hemoragii sau anterior efectuarii unor proceduri medicale invazive (administrarea lui avand scop profilactic). Pacientii cu forme severe au insa nevoie permanenta de tratament pentru a-si controla hemoragiile.

Boala nu se poate vindeca, insa in prezent exista o serie de medicamente ce pot tine nivelul factorului von Willebrand si activitatea sa in limite normale, astfel incat sistemul coagularii sa functioneze corect.

Tratamentul bolii von Willebrand consta in:

Desmopresina: este un analog sintetic al hormonului antidiuretic (ADH sau vasopresina) si reprezinta tratamentul de electie in cazul pacientilor cu boala usoara.

Actioneaza prin stimularea si facilitarea eliberarii factorului von Willebrand din depozitele endoteliale. Desmopresina se poate administra intravenos, intranazal sau subcutanat.

Cel mai rapid efect se instaleaza in cazul administrarii intravenoase (factorul von Willebrand atinge un maxim al concentratiei plasmatice in 45-90 de minute). In cazul in care hemoragia continua, sau daca se administreaza postoperator, se poate administra o noua doza de desmopresina la un interval de 12-24 de ore.

Contraindicatiile ei sunt relativ putine: hipersensibilitate sau alergie demonstrata, absenta raspunsului la administrarea anterioara. Desmopresina nu este eficienta in boala von Willebrand de tip plachetar; in acest caz administrarea ei fiind chiar periculoasa deoarece determina aparitia trombozelor prin agregarea trombocitelor.

Avantajele ei sunt: reducerea riscului de hemoragii, reducerea fluxului menstrual si profilaxia episoadelor hemoragice viitoare. Din cauza faptului ca efectul ei este variabil, medicul curant o va prescrie initial in doze mici, cu precautie, determinand in timp eficienta ei si daca poate fi administrata in cadrul tratamentului de baza al bolii.

Crioprecipitate - sunt produse bogate in factor von Willebrand, utilizate in special in tratamentul subtipurilor 2B, a celor care nu raspund la desmopresina sau a tipului 3 de boala. Pacientii cu tipul 3 vor fi invatati de catre medic sa isi autoinjecteze crioprecipitatul.

Daca acestia pot sa isi administreze tratamentul imediat  ce apare o hemoragie, pot evita pierderi masive de sange si, astfel, pot preveni aparitia complicatiilor cauzate de hemoragiile intense.

Agenti antifibrinolitici: pot preveni liza cheagurilor formate. Ei pot fi utilizati singuri sau in combinatie cu alte substante medicamentoase, cum ar fi desmopresina sau crioprecipitate. Astfel de combinatii terapeutice sunt utilizate cu scop profilactic, in special preoperator.

Anticonceptionale orale sunt indicate pacientelor cu menoragii (ele sunt de fapt combinatii estro-progesteronice care pot scadea semnificativ fluxul menstrual).

Tratament local

Tratamentul local este necesar pentru ingrijirea corespunzatoare a mucoaselor nazala si orala (in cazul epistaxisurilor si gingivoragiilor). Optiunile includ trombina sub forma de praf (pulbere).

Ea se aplica direct pe mucoasa sangeranda si favorizeaza astfel coagularea. Este foarte utila, in special in cazul extractiilor dentare.
In cazul bolii dobandite, trebuie intai sa se faca terapia afectiunii de baza, cea pe fondul careia a aparut coagulopatia.

Recomandari

Pe langa tratamentul medical in sine, pacientului ii sunt facute si o serie de recomandari, cum ar fi:

- evitarea administrarii de medicamente antiagregante, antiplachetare, deoarece acestea favorizeaza sangerarea;

- evitarea unor medicamente over the counter (OTC) ce pot determina aparitia unor hemoragii intestinale;

- evitarea medicamentelor cu actiune asupra sistemului cardio-vascular..

De asemenea, pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand trebuie sa evite si antidepresivele triciclice, cafeina, fenotiazinele, heparina, penicilina in doze mari.

Din cauza interactiunii tratamentului bolii von Willebrand cu alte medicamente si a influentelor exercitate de multe substante farmacologice asupra evolutiei bolii, medicul ar trebui sa ii explice cu multa atentie pacientului si chiar sa ii faca o lista cu substantele pe care ar trebui sa le evite.

Tratament la domiciliu

Exista o serie de masuri pe care le pot lua pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand pentru a-si imbunatati conditia si a evita evolutia nefavorabila a bolii, adica agravarea ei in timp.

Recomandarile specialistilor includ in special evitarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si a celor pe baza de salicilati (inruditi cu aspirina), cum sunt multe din medicamentele antitusive.

Acetaminofenul este un analgezic mult mai sigur pentru pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand deoarece are un risc mult mai scazut de a favoriza aparitia hemoragiilor gastro-intestinale (cum este cazul aspirinei si a celorlalte AINS). Acetaminofenul nu este insa eficient in tratarea edemelor si a inflamatiei.

De aceea, in cazul in care pacientii au o patologie pentru care necesita administrarea de antiinflamatorii sunt sfatuiti sa discute aceste aspect cu medicul personal in a carui grija se afla.

Pacientii trebuie sa anunte toti medicii cu care vor intra in contact dupa ce au fost diagnosticati despre boala lor, deoarece aceasta patologie necesita un tratament special inaintea efectuarii unor investigatii si tehnici invazive sau chirurgicale. Ei nu vor primi tratament cu heparina sau cu warfarina. O solutie practica poate fi purtarea unei bratari care sa atraga atentia medicului cu privire la boala pacientului.

Cazurile moderate, caracterizate prin hemoragii minore, hematoame mici si epistaxisuri scurte nu necesita tratament agresiv sau de lunga durata. Situatiile mai grave, insa, au indicatie terapeutica imediata.

Scopul terapiei este de a corecta defectul de adeziune al plachetelor (prin cresterea nivelului factorului von Willebrand) si, in acelasi timp, defectul din cascada coagularii (prin cresterea disponibilului de factor VIII).

Tratamentul de prima intentie este reprezentat, in multe cazuri, de desmopresina, aceasta fiind capabila ca creasca de 5 ori concentratia de factor in plasma (daca este administrata in cantitati corespunzatoare).

Recomandari pentru pacientii cu boala von Willebrand tip 3:
- sa incerce sa isi mentina o greutate corporala in limite normale pentru a evita suprasolicitrea articulatiilor si favorizarea aparitiei hemartrozelor;

- sa adopte un stil de viata sanatos si activ, prin care sa isi mentina greutatea si tonusul muscular.

Pentru a obtine maximul de beneficii din exercitiile fizice, pacientii sunt sfatuiti:

- sa se incalzeasca cel putin 5 minute inainte de exercitiile propriu-zise (prin miscari usoare de stretching); daca muschii sunt pregatiti corespunzator pentru activitatea fizica pe care urmeaza sa o faca, riscul de aparitie a unor eventuale hemoragii scade semnificativ; acesta este insa real in cazul pacientilor care realizeaza miscari bruste fara antrenament anterior;

- sa practice sporturi si activitati precum inotul, joggingul, plimbarea pe bicicleta; acestea sunt considerate ca fiind foarte sigure fara sa suprasolicite inutil articulatiile si muschii;

- sa evite sporturi precum fotbalul, handbalul, hocheiul, wrestlingul sau alte sporturi de contact (box, lupte greco-romane), haltere (ridicarea greutatilor), acestea asociind un risc foarte mare de aparitie a traumatismelor musculare si a hemoragiilor intraarticulare;

- sa identifice precoce episoadele hemoragice pentru a-si administra rapid factorii coagularii in scopul limitarii efectelor sangerarii;

- sa invete sa isi autoadministreze crioprecipitatul prin injectie sau sa fie capabili sa il administreze membrilor familiei (in special copiilor). Copiii pot fi instruiti de la varsta de 10 ani sa isi injecteze tratamentul. Aceste masuri terapeutice au scopul de a limita amploarea hemoragiilor cat mai repede posibil.

Pacientii sunt sfatuiti sa se informeze cat mai mult despre boala lor, sa apeleze la medic ori de cate ori considera necesar si sa urmeze intocmai sfaturile acestuia. Prin tratament corect si un regim igienic adecvat, boala poate fi controlata iar pacientul poate duce o viata normala din acest punct de vedere.