Derivati Barbiturici

Compusii din clasa barbituricelor sunt derivati ai acidului barbituric, ureida ciclica a acidului malonic. Cercetatorul belgian, Adolf von Baeyer, sintetizeaza in 1863 acidul barbituric. Descoperirea a survenit in ziua de St. Barbara, asa ca el a ales numele "barbiturate" ca o combinatie dintre St Barbara si "ureea".

Primul derivat barbituric introdus in terapeutica a fost sintetizat de E. Fischer si Joseph von Meering in1903, acesta fiind acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal). In 1912 a fost introdus, acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital).

Mai tarziu au fost descoperiti derivatii acidului tiobarbituric, compusi cu liposolubilitate marcata, cu latenta si cu o durata de actiune mai redusa.

In functie de durata de actiune, derivatii barbiturici se clasifica astfel:

- durata foarte scurta (15-20 min.) prezinta o liposolubilitate mare, penetreaza rapid in creier, apoi se redistribuie. Sunt utilizate ca anestezice (tiopental, hexobarbital);

- durata scurta (2-3 ore) - ciclobarbital, pentobarbital; latenta 15-20 de minute;

- durata medie (aprox. 6 ore) - amobarbital; latenta 20-30 de minute;

- durata lunga de actiune (8-10 ore) - fenobarbital, barbital; latenta aprox. 1 ora.

Aceasta clasificare este cea mai utila din punct de vedere toxicologic.

Urmatoarele actiuni ale barbituricelor prezinta importanta clinica:

- hipnotica - caracterizata prin provocarea unui somn profund;

- sedativa - acest efect se produce la doze mici;

- anticonvulsivanta - prezentata de unii barbiturici (fenobarbital), in doze subhipnotice. Aceasta actiune sta la baza folosirii lor ca antiepileptice;

- anestezica - caracteristica tiobarbituricilor, care prin administrare i.v. produc anestezie rapida; acestia sunt folositi uzual ca preanestezici, administrati inainte de aplicarea anestezicelor inhalatorii.

Derivatii barbiturici patrund in organism pe cale digestiva sau parenterala (rar i.v.). Absorbtia are loc la nivelul stomacului, intestinului subtire si colonului, fiind usurata de liposolubililatea acestora.

La nivel sangvin, barbituricele se pot gasi atat in hematii, cat si in plasma. In plasma, o parte se afla sub forma libera, dializabila, iar alta parte este legata de proteinele plasmatice; in aceasta forma ei sunt vehiculati si distribuiti in tesuturi si organe. Formele nedisociate au selectivitate pentru tesuturile bogate in lipide - lipofilie (SNC, tesut adipos). In cantitati mici se distribuie in oase si muschi si, in cantitati mari, in tesuturi parenchimatoase (ficat, rinichi). Barbituricele traverseaza rapid bariera feto-placentara.

Sediul principal al biotransformarii barbituricelor este reprezentat de ficat, la nivelul microzomilor hepatici si respectiv de ficat, muschi, plasma, pentru derivatii acidului tiobarbituric.

Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate:

- barbituricii mai putin liposolubili se biotransforma partial si apoi sunt excretati in urina;

- cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin activi, mai polari si ca atare mai usor de eliminat prin urina.

Eliminarea barbituricelor se face in proportia cea mai mare la nivel renal.

Derivatii barbiturici actioneaza ca inductori enzimatici: stimuleaza propria lor biotransformare (ca si biotransformarea altor substante), fapt care duce la instalarea tolerantei.

S-a demonstrat ca derivatii barbiturici potenteaza neurotransmisia inhibitoare mediata de GABA. La nivelul canalului de clor a fost identificat un loc de legare al barbituricelor. Barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului, spre deosebire de benzodiazepine care cresc probabilitatea (frecventa) de deschidere a canalului.

Intoxicatia acuta cu barbiturice poate surveni in mod accidental sau voluntar (in scop suicidar).

Manifestarile clinice ale intoxicatiei acute cu barbiturice sunt variabile, in functie de doza, durata de actiune a substantei si de alti factori (varsta si uzura organismului).

Dependent de acesti factori, din punct de vedere al efectelor centrale, se disting doua faze principale:

- faza de debut: semnele clinice apar dupa 10-60 de minute de la ingerarea barituricelor. Ele se manifesta prin diverse tulburari, in deosebi de comportament, ca sindromul de "betie barbiturica" caracterizat prin mers ebrios, vorbire incoerenta, la care se adauga, in functie de doza, somnolenta (doze mici), cefalee, vertij, uneori greata si voma. La doze mari, intoxicatia debuteaza chiar cu coma.

- faza de coma: Aceasta prezinta patru stadii:

1. stadiul I: coma superficiala: intoxicatul este in somn profund, raspunde la stimuli verbali foarte puternici. Tulburarile vegetative lipsesc. Reflexele cornean si fotomotor sunt prezente.

2. stadiul II: intoxicatul raspunde numai la stimuli nociceptivi (ciupituri, intepaturi). Reflexele osteo-tendinoase sunt abolite.

3. stadiul III: intoxicatul raspunde necoordonat la stimuli nociceptivi, este echilibrat respirator si circulator.

4. stadiul IV: coma profunda, flasca, cu are flexie totala, cu tulburari sfincteriene; mioza este inlocuita cu midriaza, pielea este umeda si rece. Se prabuseste circulatia, apar tulburari respiratorii.

Pupila este miotica, reactiva in primele stadii, devine midriatica ulterior. Deprimarea respiratorie poate deveni manifesta in primele stadii ale comei, iar hipoglicemia poate agrava suplimentar deprimarea SNC.

Sistemul cardiovascular este deprimat consecutiv deprimarii medulare ca si hipoxiei. In acest context se inregistreaza puls rapid, slab, cianoza, piele rece, scaderea diurezei, hipotensiune.

Se poate, de asemenea, instala hipotermia, in special in stadiul III si IV al comei.

Leziunile buloase ale pielii pot aparea in proportie de 4-7%, la nivelul degetelor, maleolelor si genunchilor. Aceste leziuni nu sunt patognomonice, deoarece pot aparea si in intoxicatia cu CO, amitriptilina, metadona, meprobamat, nitrazepam.

Ca urmare a deprimarii mecanismelor centrale de control ale respiratiei, pe fondul unei deprimari generale si a comei poate surveni decesul in absenta ventilatiei artificiale si a masurilor de sustinere a functiilor vitale.

Sunt considerate doze letale in cazul adultilor urmatoarele:
- fenobarbital 6-10 g;
- secobarbital, pentobarbital 2-3 g;
- amobarbital 2-3 g.

Abuzul de substante psihoactive are urmatoarele particularitati stadiale:

- consumul experimental (in scop recreational);

- consumul regulat - consumatorul incepe sa lipseasca din ce in ce mai mult de la scoala/serviciu, se ingrijoreaza sa nu piarda sursa de procurare a drogului;

- preocuparea zilnica - consumatorul pierde motivatia (scoala/serviciul ii devin indiferente);

- dependenta - consumatorul nu poate face fata treburilor zilnice fara drog, neaga problema pe care o are, se produce inrautatirea conditiei fizice, dupa consum isi pierde controlul.

Consumul cronic de barbiturice este caracterizat de:

1. Dependenta psihica - de fapt singura caracteristica, atat necesara, cat si suficienta pentru a defini dependenta de drog. Dependenta fizica si toleranta pot fi prezente, dar niciuna nu este nici necesara, nici suficienta prin ea insasi pentru a defini dependenta de drog. Dependenta psihica reprezinta necesitatea de ordin psihologic de a lua drogul, denumita in terminologia actuala "craving" (dorinta intensa de a retrai efectele substantei psihoactive), si reprezinta cauza recaderilor dupa perioade lungi de abstinenta.

2. Toleranta - caracterizata prin necesitatea de doze semnificativ crescute pentru a obtine starea de intoxicatie sau efectul dorit sau prin efect diminuat substantial la continuarea folosirii aceleiasi cantitati.

3. Dependenta fizica - implica dezvoltarea tolerantei si a simptomelor de retragere (abstinenta) la incetarea folosirii drogului, ca o consecinta a adaptarii organismului la prezenta continua a unui drog. In cadrul sindromului de dependenta, dependenta fizica reprezinta factorul de conditionare secundara, legat de teama de privare de drog si de incercarea permanenta de a evitasenzatiile neplacute cauzate de absenta drogului.

Dependenta fizica se dezvolta ca rezultat al unei adaptari a organismului in ceea ce priveste raspunsul la administrarea repetata a unei substante (drog), aceasta afectand echilibrul a diverse sisteme; ca rezultat, aceste sisteme sufera adaptari pentru a ajunge la un nou echilibru, pe fondul interventiei repetate a substantei respective. In acord cu aceste mecanisme, dependenta fizica este definita ca o stare de adaptare a organismului in care efectele primare ale unei substante (drog) si recontroalele generate de organism se echilibreaza de asemenea maniera incat nu functioneaza normal decat in conditiile prizelor regulate de substanta (drog).

La oprirea brutala a administrarii, recontroalele nu mai sunt compensate de efectelesubstantei, conducand la o tulburare functionala, adesea cu manifestariclinice zgmomotoase, care pot imbraca aspecte periculoase, cu riscvital - sindromul de retragere.

4. Sindrom de abstinenta - este caracterizat prin simptomele (incadrare si grad de severitatevariabile) care apar la incetarea sau reducerea dozei unui drog, in special narcotic, la care individul este adictiv si care a fost consumata in mod repetat, obisnuit, pe o perioada prelungita si/sau in doze mari. Exista tendinta ca in prezent sa se inlocuiasca termenul de "sindrom de abstinenta" cu "sindrom de retragere". Sindromul de retragere, expresie a dependentei fizice, este unul din indicatoriis indromului de dependenta.

Experimental, dar si la om s-a observat dezvoltarea tolerantei pentru actiunea hipnotica a barbituricelor, efect care apare dupa 10 - 20 de zile de administrare regulata. Nu se instaleaza toleranta pentru efectele adverse, insa exista cazuri de toleranta incrucisata pentru mai multe barbiturice.

De obicei dependenta fizica se instaleaza in cazul administrarii dozelor mari, in timp indelungat.

Dupa unii autori, folosirea zilnica pe o perioada mai mare de o luna in cantitati echivalente a 400-600 mg barbiturice cu durata scurta de actiune, poate justifica - in cazul intreruperii - aparitia sindromului de abstinenta grav.

Intreruperea medicatiei poate fi urmata, dupa 24-48 de ore, de aparitia sindromului de abstinenta, care in cazuri grave este asemanator cu manifestarile din marele rau epileptic.

In forma usoara si medie sindromul de abstinenta se manifesta prin:
- neliniste, agitatie,
- tremuraturi ale extremitatilor,
- tahicardie,
- mialgii,
- transpiratii,
- astenie,
- ameteli, insomnie,
- greturi si varsaturi,
- febra,
- colaps cardiovascular,
- uneori confuzii, delir si halucinatii.

Sindromul de abstinenta nu apare daca se recurge la scaderea treptata a dozelor.

Desi sevrajul poate cuprinde manifestari usoare ca anxietate, discreta agitatie psihomotorie, anorexie si greata, se poate ajunge insa la un tablou clinic oarecum asemanator cu cel din delirium tremens (varsaturi, hipotensiune, pirexie, tremor, dezorientare, halucinatii). Un semn sever si de prognostic nefavorabil il reprezinta crizele comitiale, cauzate de perturbarea pragului convulsivant!

In general, sindromul de abstinenta la sedative, este asemanator cu cel de la alcool, astfel incat a fost denumit de tip alcool-barbiturice.

In cazul barbituricelor cu durata lunga de actiune, sindromul de abstinenta este atenuat.

In absenta unui antidot, scopul terapiei ramane eliminarea toxicului si supravegherea functiilor vitale.

Initial este evaluata functia respiratorie si se aplica oxigenoterapie, eventual intubatie oro-traheala si ventilatie asistata. Se insera un cateter venos pentru perfuzie Ringer-lactat, se administreaza glucoza, naloxon si tiamina.

Decontaminarea digestiva:
Aceasta vizeaza indepartarea toxicului de la nivelul tubului digestiv si/sau impiedicarea absorbtiei de la acest nivel.

Masurile de decontaminare digestiva presupun:
- producerea vomei;
- spalatura gastrica;
- administrarea carbunelui activat;
- administrarea de purgative osmotice.

Eficienta acestor masuri creste cu cat ele sunt aplicate mai precoce dupa ingestie. In cazul intoxicatiei acute cu barbiturice, motilitatea gastro-intestinala este diminuata si decontaminarea poate fi efectuata la 6-8 ore postingestie.

Producerea emezei (varsaturii) - compusul practic unanim acceptat in acest scop este siropul de ipeca. Emeza este produsa prin mecanism mixt (central si periferic). Efectul se instaleaza in 15-30 minute de la administrare. Precautii la bolnavii cu diateza hemoragica, in cazul sarcinii avansate, in caz de hipertensiune. Este contraindicata producerea vomei in cazul copiilor sub 6 luni, in cazulcelor in stare comatoasa.

Spalatura gastrica - aceasta metoda ramane utila mai ales la pacientii la care nu este indicata emeza. Protectia cailor respiratorii se realizeaza prin sonda orotraheala sau nasotraheala. Daca pacientul este constient, cu reflexe pastrate, nu se practica intubarea si se asaza in decubit lateral stang cu capul in pozitie decliva. Se insereazaa un tub orogastric, pe care se introduc 200-250 ml solutie salina calda, care se lasa in stomac 1 minut, dupa care se dreneaza pasiv. Lavajul complet se efectueaza cu circa 2 litri de lichid.

Administrarea carbunelui activat seriat - dupa emeza, spalatura gastrica sau in locul acestora, se recomanda carbunele activat care, prin remarcabila sa proprietate de a adsorbi un numar important detoxice, previne absorbtia digestiva a acestora.

Retinem importanta remarcabila a administrarii precoce dupa ingestie. Doza uzuala de carbune activat este cuprinsa intre 30-100g sub forma de suspensie apoasa de cel putin 1/4. La voluntarii umani carbunele activat seriat scade timpul de injumatatire plasmatic al fenobarbitalului, de la 110 ore la 19 ore. La pacientii comatosi nu s-a demonstrat insa scaderea duratei acesteia.

Administrarea de purgative osmotice - pentru incheierea procedurilor de decontaminare digestiva se recomanda purgative saline sau sorbitol, dupa carbunele activat. Purgativele mentionate nu interfera cu proprietatile adsorbante ale carbunelui activat.

Cresterea eliminarii barbituricelor din organism
Diureza fortata - diureza alcalina creste net viteza de eliminare a fenobarbitalului (5-10 ori), dar este ineficienta pentru barbituricele cu durata scurta si medie de actiune.

Hemodializa este eficienta pentru barbituricele cu durata lunga de actiune.In general se admite ca dializa este eficienta daca creste eliminarea toxicului cu cel putin 30% fata de clearance-ul uzual.

Hemoperfuzia este metoda de epurare care presupune pasajul sangelui, prin pompare, printr-un dispozitiv "cartus" continand particule de carbune sau rasini non-ionice, acoperite cu diversi polimeri, pentru a preveni in special complicatiile de tip embolic. Hemoperfuzia are eficacitate superioara hemodializei in cazul intoxicatiei cu barbiturice de durata scurta si medie de actiune.

Terapia de sustinere este necesara, deoarece in cazul intoxicatiei cu barbiturice cu durata lunga de actiune, coma aparuta poate fi de 2-3 zile, necesitand monitorizarea functiilor vitale, combaterea deprimarii miocardice, a edemului pulmonar, hipotensiunii, hipertermiei.

Asigurarea functiei respiratorii se face prin supravegherea permeabilitatii cailor aeriene superioare (indepartarea secretiilor din faringe, laringe, trahee), intubatie oro-faringiana, orotraheala sau traheostomie. Administrarea de oxigen umidificat (4-6 l/min), respiratie artificila, la nevoie.

Combaterea insuficientei circulatorii acute (colapsul) se face prin perfuzii, la care se adauga aminepresoare (Norartrinal).

Se administreaza antibioterapie in vederea combaterii complicatiilor bronho-pulmonare.