Clorpromazina

Clorpromazina este un neuroleptic fenotiazinic. A fost sintetizata in laboratoarele Rhone-Poulenc in 1950, fiind pentru prima data comercializata in 1952 pentru proprietatile sale antiemetice. Dupa studiile clinice efectuate in 1954 a fost aprobata pentru tratamentele psihiatrice.

Clorpromazina este primul medicament antipsihotic (1950-1960). Are proprietati sedative, anxiolitice, hipotensive, antiemetice, ca si efecte anticolinergice si antidopaminergice. Astazi, clorpromazina este considerata un antipsihotic tipic.

Biodisponibilitatea este de 30-50%, metabolizarea se realizeaza hepatic. Timpul de injumatatire este de 16-30 ore in tratamentul de lunga durata, excretia este biliara si urinara sub forma de metaboliti (in urina sunt doar urme de medicament nebiotransformat).

La nivel central, neurolepticele (clorpromazina fiind prototipul clasei) se comporta ca antagonisti pe receptorii postsinaptici dopaminergici (D1, D2, D3, D4), serotoninergici (5-HT1, 5-HT2), histaminergici (H1) α1, α2 si muscarinici (M1, M2).

Clorpromazina este un inhibitor presinaptic al recaptarii dopaminei cu efecte antidepresive si antiparkinsoniene.

In periferie actioneaza ca un antagonist al receptorilor H1, H2, M1, M2.

Efectele secundare sunt:

- de tip extrapiramidal (dischinezie si ataxie),

- sindromul neuroleptic malign,

- uscaciunea gurii,

- cresterea apetitului cu crestere in greutate,

-constipatie si retentie urinara,

- alterarea tolerantei la glucoza,

- alergii cutanate,

- fotosensibilitate,

- leucopenie,

- agranulocitoza (poate duce la infectii incontrolabile si/sau sepsis).

Clorpromazina este un drog neuroleptic cu o mare rata de toxicitate hepatica de tipul colestazei hepatice. Unele medicamente precum antidepresive de tip SSRI si barbituricele inhiba izoenzimele CYP (ex. CYP2D6), necesare biotransformarii clorpromazinei si/sau metabolitilor ei, ceea ce duce la cresterea timpului de injumatatire al acestora.

Clorpromazina creste actiunea deprimanta a altor droguri (tranchilizante, barbiturice, narcotice, antihistamimce).

1. Forma usoara:

- efecte asupra SNC - sedare, ataxie, vorbire neclara, hipotermie sau hipertermie;
- efectele extrapiramidale sunt minime;
- efecte vegetative - hipotensiune arteriala, mioza, constipatie, vedere neclara, retentie urinara.

2. Forma medie:

- efecte asupra SNC - coma stadiul 1-2, scaderea pragului convulsivant, deprimarea reflexelor vasomotorii;
- efecte extrapiramidale - distonie, akatizie, akinezie, diskinezie tardiva, laringospasm, hipersalivatie;
- efecte vegetative - la cele din forma usoara de intoxicatie se adauga efectele chinidinice, cresterea intervalului QT si PR.

3. Forma severa:

- efecte asupra SNC - coma de grad 2-3;
- efecte extrapiramidale - distonie, extremitati rigide;
- efecte vegetative - la cele din forma medie de intoxicatie se adauga hipotensiunea, socul, aritmiile, blocurile de conducere, insuficienta renala.

Cardiotoxicitatea se manifesta prin tulburari de ritm sihipotensiune, mai putin severe decat cele descrise in intoxicatia cu antidepresive triciclice. Blocarea recaptarii neuronale a cate colaminelor poate explica hipertensiunea tranzitorie din intoxicatiile moderate.

Efectul stabilizant de membrana (de tip chinidinic) are drept consecinta deprimarea contractilitatii miocardice si tulburarile de conducere (prelungirea intervalelor QT si PR, deprimarea segmentuluiST). Actiunea deprimanta asupra miocardului contribuie la hipotensiunea inregistrata in cazul intoxicatiilor acute grave.

Neurotoxicitatea se manifesta ca urmare a deprimarii diferitelor segmente, arii si structuri ale SNC, cum ar fi sistemul activator ascendent (somn, deprimare), hipotalamusul (vasodilatatie, hipotermie si mai rar hipertermie).

Manifestarile extrapiramidale apar consecutiv dezechilibrului dintre neurotransmisia dopaminergica si cea colinergica la nivelul ganglionilor bazali, reactii manifestate prin hiperkinezie, akatizie sau, la copii, prin tulburari distonice generalizate, crize oculogire etc.

Convulsiile apar datorita scaderii pragului convulsivant de catre fenotiazine (prototip clopromazina), manifestarile fiind favorizate de anomalii EEG si de o posibila patologie centrala anterioara.

Sindromul neuroleptic malign se caracterizeaza prin:
- reactii extrapiramidale severe,
- hipertonia musculaturii striate,
- constienta fluctuanta,
- hipertermie,
- disfunctie vegetativa cu posibila rabdomioliza si insuficienta renala.

Acesta are o frecventa redusa, dar riscul vital este major.

Diagnosticul de laborator - laboratorul analitic poate identifica si doza nivelul plasmatic si eritrocitar al clorpromazinei. De asemenea, poate sa determine semicantitativ metabolitii acesteia in urina.

Consumul indelungat de clorpromazina duce la aparitia tolerantei la efectele sedative. In plus, se instaleaza obisnuinta si in consecinta dependenta psihica, iar in final - ca si in cazul altor medicamente ca barbiturice, benzodiazepine, meprobamat - si dependenta fizica.

In cazul subiectilor deprimati acestia se stabilizeaza prin administrarea de glucoza, naloxona, tiamina, solutii Ringer lactat (in cazul tulburarilor cardiace, hipotensiunii).

Aritmia ventriculara beneficiaza de tratament cu fenitoina sau lidocaina precum si de bicarbonat de sodiu.

Convulsiile se combat cu diazepam sau fenitoina. Reactiile distonice acute beneficiaza de tratament cu benztropina (2 mg i.m.) si se poate continua tratamentul cu trihexifenidil (Romparkin) 2 mg de 2 ori pe zi.

Hipertermia prezinta riscul evolutiei spre sindrom neuroleptic malign si necesita tratament prompt, luandu-se masuri de racire, reechilibrare hidroelectrolitica si de prevenire a convulsiilor. Hipertermia maligna este tratata cu dantrolen in doza de 2,5 mg/kg i.v., maxim 10 mg/kg initial, doza de 2,5 mg/kg fiind repetata la 6 ore pentru intretinere.

Decontaminarea digestiva se practica in limitele a 4-6 ore de la ingestie, pentru indepartarea carbamazepinei de la nivelul tubului digestiv.

Spalatura gastrica - aceasta metoda ramane utiladeoarece in intoxicatia acuta cu clorpromazina este contraindicata emeza (din cauza riscului declansarii convulsiilor). Protectia cailor respiratorii se realizeaza prin sonda orotraheala sau nasotraheala.

Daca pacientul este constient, cu reflexe pastrate, nu se practicaintubarea si se asaza in decubit lateral stang cu capul in pozitie decliva. Se insera un tub orogastric, pe care se introduc 200-250 ml solutie salina calda, care se lasa in stomac 1 minut, dupa care se dreneaza pasiv. Lavajul complet se efectueaza cu circa 2 litri delichid.

Administrarea carbunelui activat - dupa spalaturagastrica se recomanda carbunele activat care, prin remarcabila sa proprietate de a adsorbi un numar important de toxice, previne absorbtia digestiva a acestora.

Retinem importanta remarcabila a administrarii precoce dupa ingestia clorpromazinei, optimal in prima ora si nu mai tarziu de 4-6 ore, cand eficienta este insa indoielnica. Doza uzuala de carbune activat este cuprinsa intre 30-100g sub forma de suspensie apoasa de cel putin 1/4.

Administrarea de purgative osmotice - pentru incheiereaprocedurilor de decontaminare digestiva se recomanda purgative saline sau sorbitol, dupa carbunele activat. Purgativele mentionate nu interfera cu proprietatile adsorbante ale carbunelui activat.

Nu exista antidot specific.