Benzodiazepine

Tranchilizantele au devenit la noi in tara drogul numarul doi, dupa alcool, probabil datorita faptului ca faciliteaza depasirea situatiilor neplacute si a stresului de la locul de munca sau din mediul familial, amelioreaza senzatiile de frica, de neliniste si de frustrare si permit relaxarea fizica si psihica.

Dintre tranchilizante, benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz. Consumul cronic de benzodiazepine determina instalarea tolerantei si in final a dependentei, atat fizice cat si psihice.

Benzodiazepinele sunt printre cele mai prescrise medicamente pe plan mondial. Sternbach, de la Laboratoarele Roche a deschis era benzodiazepinelor la sfarsitul anilor '50, cand a sintetizat clordiazepoxidul.

Marea majoritate a benzodiazepinelor au fost sintetizate pentru inaltul lor potential anxiolitic. Popularitatea in lumea medicala se datoreaza capacitatii de a atenua manifestarile date de anxietate, cu minima interferenta cu procesele cognitive. Toate benzodiazepinele au proprietati sedativ-hipnotice in grade variate.

Benzodiazepinele au inlocuit in mare parte barbituricele ca agenti sedativ-hipnotici, mai ales datorita capacitatii lor foarte mici de a produce depresia fatala a SNC.

Datorita efectelor adverse reduse si a relativei sigurante terapeutice comparativ cu alte clase de medicamente cu actiune asupra SNC, benzodiazepinele au tendinta de a inlocui si alte tranchilizante in tratamentele prescrise.

Benzodiazepinele sunt de multe ori obiectul abuzurilor medicamentoase (tot datorita incidentei scazute a reactiilor edverse severe), ceea ce explica numarul foarte mare de intoxicatii prin supradozare, accidentale sau voluntare.

In functie de utilizarea lor in clinica benzodiazepinele pot fi:

- anxiolitice (diazepam, clordiazepoxid, medazepam);
- hipnoinductoare (nitrazepam, flunitrazepam);
- anticonvulsivante (clonazepam, clobazam, diazepam, clorazepat);
- miorelaxante (diazepam);
- inductoare ale anesteziei (midazolam).
Durata de actiune a benzodiazepinelor poate fi:

- lunga (peste 50 de ore): diazepam, clordiazepoxid, clorazepat;
- intermediara (10-50 de ore): clonazepam, clobazam, flunitrazepam, nitrazepam;
- scurta - intermediara (- 10 ore): lorazepam, alprazolam;
- scurta (sub 10 ore): oxazepam, temazepam.

Efectele hipnotic, sedativ si tranchilizant al benzodiazepinelor implica mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central.

Studii electrofiziologice au aratat ca benzodiazepinele faciliteaza transmisia sinaptica GABA-ergica la nivelul scoartei cerebrale, hipocampului, hipotalamusului, substantei nigra, scoartei cerebeloase si maduvei spinarii.

Actiunea benzodiazepinelor se exercita asupra receptorilor membranari de tip GABA_A avand drept urmare cresterea frecventei deschiderii canalelor pentru clor (care reprezinta portiunea efectoare a receptorilor) si hiperpolarizare.

Modificarea conformationala determinata de actiunea benzodiazepinelor faciliteaza deschiderea canalelor pentru clor indusa de GABA.

S-a demonstrat ca exista si locuri de legare ale benzodiazepinelor in afara SNC, care nu sunt dependente de GABA, fiind numite receptori benzodiazepinici de tip periferic.

Benzodiazepinele fac parte din categoria celor mai prescrise medicamente, datorita efectelor anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante si relaxante ale musculaturii striate. De aici rezulta si relativ frecventa incidenta a intoxicatiilor acute cu benzodiazepine.

Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit inca o doza letala pentru benzodiazepine (doze de 2 g duc doar la deprimarea moderata a respiratiei).

Manifestarile clinice sunt de intensitate moderata:

- sedare, somnolenta,
- diplopie,
- dizartrie,
- ataxie,
- deprimare intelectuala.

Benzodiazepinele cu durata scurta de actiune au toxicitate mai crescuta. Copii si batranii sunt mai susceptibili la actiunile deprimante ale acestor compusi. Asocierea cu alte deprimante poate agrava aspectul clinic.

Consumul cronic de benzodiazepine creste o data cu varsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool si tutun.

Tendinta de a lua benzodiazepine intr-un cadru neterapeutic pentru cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil este foarte mica (in comparatie cu alti agenti psihoactivi) in cazul persoanelor in buna stare de sanatate psihica.

Exista insa indivizi la care exista pericolul unei utilizari neadecvate, cu tendinta de a creste doza pentru cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil. Dintre acestia fac parte alcoolicii si toxicomanii care manifesta tendinta de a evada din realitatea vietii.

In cazul nevropatilor si psihopatilor, benzodiazepinele pot crea o veritabila dependenta, inclusiv psihica la subiectii cu personalitate slaba sau prost structurata.

Efectul placut direct sau indirect (consecutiv calmarii unor simptome neplacute, ca de exemplu anxietatea) indeamna la repetarea administrarii, ducand in cele din urma, prin intarirea repetata a conditionarii, la invatarea comportamentului ce caracterizeaza dependenta.

La aceasta poate contribui si o reactivitate individuala particulara, care determina un raspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent favorabil) al medicamentului si creeaza o impresie pregnanta de satisfactie, crescand astfel efectul de reintarire.

Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicala (relativ putini pacienti in tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul).

Conform definitiei date de Landry si colaboratorii, abuzul de benzodiazepine este acea utilizarea de benzodiazepine care cauzeaza tulburari si disfunctii la pacienti in buna stare fizica, psihologica, emotionala sau sociala. Tulburarile si disfunctiile merg de la medii pana la grave si sunt adesea autolimitante.

O mentiune speciala trebuie facuta pentru flunitrazepam (Rohypnol), benzodiazepina cu actiune hipnotica.

Cunoscut sub denumirea de "valium mexican" (sau "R-2") flunitrazepamul determina o simptomatologie de circa 10 ore, caracterizata prin sedare usoara, ameteli, confuzie, tulburari vizuale, si un grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament sa fie frecvent utilizat in scopul violului.

Din acest motiv Rohypnolul, aprobat la inceputul anilor '90 in SUA, a fost interzis in 1996 in urma semnalarii unui numar important de cazuri de viol in care acesta fost utilizat pentru a anihila rezistenta victimelor.

Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranta, dependenta psihica moderata, iar la doze mari se poate instala dependenta fizica. Mai caracteristice sunt tulburarile de coordonare motorie (traduse si prin mers ebrios) datorate actiunii miorelaxante.

Conform DSM IV dependenta de benzodiazepine este "un cluster de simptome cognitive, comportamentale si fiziologice indicand ca individul continua sa foloseasca substanta in ciuda problemelor pe care le dezvolta aceasta".

Cumularea conduce la fenomenele toxice ale supradozarii, din cauza depasirii capacitatii de biotransformare si a eliminarii lente.Toleranta si dependenta sunt incrucisate pentru toti compusii apartinand acestei grupe chimice.

Dependenta de benzodiazepine este actualmente considerata un dezavantaj important al tratamentului indelungat. Ea apare dupa cateva saptamani de tratament si in general este benigna, dar poate imbraca aspecte severe in conditiile tratamentului de lunga durata.

Separarea dependentei psihice de cea fizica este uneori greu de facut. In cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependenta coexista.

Dependenta psihica este definita ca o stare psihologica alterata care conduce la administrarea continua a benzodiazepinelor pentru a preveni aparitia sindromului de abstinenta.

Exista doua tipuri de dependenta psihica:

- dependenta dozei crescute (tipul dependentei barbiturice);
- dependenta dozei scazute (apare in cazul dozelor terapeutice).

Sindromul de abstinenta poate determina adesea folosirea cronica. O discontinuitate in administrarea benzodiazepinelor permite antagonistilor endogeni sa interactioneze cu receptorii hipersenzitivi. Interactiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.

In general, numarul cazurilor de dependenta este mic in comparatie cu numarul mare de pacienti care folosesc aceste medicamente. Doar o mica parte din pacientii tratati cu benzodiazepine si care au indicatii medicale justificate dezvolta comportament compulsiv de consum (desi se poate dezvolta toleranta si dependenta fizica la administrarea regulata pe perioade lungi).

Toleranta la benzodiazepine este partiala:

- se instaleaza destul de rapid pentru efectele sedative (somnolenta, diminuarea atentiei) si ataxice;
- mai lent si mai neregulat pentru efectul antiepileptic;
- toleranta pentru efectul anxiolitic si hipnotic nu a fost dovedita.

In consecinta, in terapeutica dozele sunt rareori crescute.Toleranta are mecanism farmacodinamic implicand desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranta are un mecanism farmacocinetic (autoinductie enzimatica).

Simptomele sindromului de abstinenta sunt de obicei minore, comparativ cu cele produse in cazul alcoolului si barbituricelor.

Ele sunt in general opusul efectelor primare ale substantelor:

- tulburari de somn,
- anxietate,
- tensiune musculara,
- disfunctii neurovegetative,
- in cazurile grave pot sa apara episoade epileptice (acestea pot interveni la oprirea brusca a unui tratament prelungit si regulat cu benzodiazepine).

In functie de tipul de benzodiazepina simptomele apar dupa una pana la mai multe zile de la oprirea administrarii si pot persista timp de cateva zile sau saptamani.

La intreruperea brusca a medicatiei, sindromul de abstinenta incepe dupa 2-3 zile, in cazul compusilor cu timp de injumatatire scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) si dupa 1 - 3 saptamani, pentru cei cu timp de injumatatire lung (diazepam, nitrazepam, etc).

Simptomele constau in:

- anxietate, agitatie,
- tulburari de somn,
- iritabilitate,
- cefalee,
- tremor, tresariri musculare, mialgii,
- sudoratie, diaree.

In cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot aparea (la intrerupere):

- stari confuzionale,
- delir si alte manifestari psihotice,
- convulsii.

Intreruperea brusca a administrarii benzodiazepinelor dupa tratament prelungit cu doze medii determina un sindrom de abstinenta de mica intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de medicamente.

Unii bolnavi manifesta:

- cefalee,
- scadere ponderala,
- inapetenta,
- greturi, voma,
-tremuraturi,
- insomnie, anxietate.

Mijloacele vizand impiedicarea sau diminuarea aparitiei acestor simptome constau in scaderea gradata a dozei si cresterea intervalului de timp intre prize.

Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti comportand un risc ridicat de dependenta psihica si fizica (alcoolici, toxicomani), trebuie facuta cu o mare rezerva.

Tratamentul intoxicatiei acute cu benzodiazepine este in principal suportiv.

In cazul unei supradoze acesta include:

- oxigenoterapie;
- perfuzie endovenoasa cu dextroza sau tiamina daca apar semnele de hipoxemie, alterarea statusului mental, hipoglicemie sau malnutritie.

Decontaminare digestiva prin inducerea vemei sau prin spalatura gastrica este eficienta in primele ore de la ingestie. Tot in aceiasi perioada de timp se ia in considerare administrarea orala sau pe sonda nasogastrica a unei singure doze de carbune activ (cu masurile de protectie pentru mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii).

Masurile de eliminare activa sunt ineficiente.

Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legand situsurile complexului clor-GABAA, ceea ce conduce la reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor si drogurilor asemanatoare, ca de ex. zolpidem).

Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitata, acesta fiind utilizat doar in cazul intoxicatiei acute cu benzodiazepine (ex. la copii dupa o supradoza sau dupa consumul controlat al benzodiazepinelor pentru sedare).

Durata de actiune a flumazenilului este insa scurta, necesitand repetarea dozelor. Doza initiala este de 0.3 mg i.v., doza ce poate fi repetata la 1 minut, fara a depasi 2 mg in total.

Riscurile administrarii de flumazenil depasesc beneficiile in multe cazuri:

- in cazul inducerii de catre flumazenil a sindromului de retragere la benzodiazepine,
- la pacientii cu toleranta farmacodinamica si convulsii, care au luat de asemenea si antidepresive ciclice favorizand convulsiile).

In cursul detoxifierii pot aparea simptomele de abstinenta (retragere), dar, in majoritatea cazurilor, ele sunt moderate.

Daca reapare anxietatea, poate fi prescrisa buspirona (mai putin eficienta ca o benzodiazepina pentru tratarea anxietatii). Unii specialisti au recomandat, in cursul detoxifierii, substitutia cu o benzodiazepina cu timp de injumatatire lung.

Naloxonul se administreaza daca apare insuficienta (colapsul) respiratorie.

Consumatorii abuzivi de benzodiazepine in doze mari necesita de obicei detoxifiere spitalizata. Frecvent, abuzul de benzodiazepine este parte a dependentei combinate (politoxicomanii) implicand alcool, opioide si cocaina.

Tratamentul dependentei de benzodiazepine trebuie inceput cu evaluarea afectiunilor psihice asociate. Se practica o testare toxicologica amanuntita, tinand cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc, si se determina doza de benzodiazepine necesara stabilizarii (din anamneza, examenul clinic sau cel toxicologic).

Detoxifierea impune trecerea spre administrarea de benzodiazepine cu actiune lunga (diazepam, clordiazepoxid), ulterior scazandu-se cu 30% doza in primele doua zile si cu 10% in urmatoarele.

Riscul de folosire si dependenta fizica obliga la evitarea administrarii prelungite a benzodiazepinelor tranchilizante si hipnotice. In general se recomanda ca durata tratamentului sa nu depaseasca cateva saptamani. Se prefera administrarile intermitente si folosirea dozelor mici.

Un tratament de 4 saptamani sau mai mult nu trebuie incetat brusc, ci progresiv (diminuarea dozelor prin paliere succesive, intervale prelungite intre prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinenta de tulburarile patologice initiale care ar putea sa reapara.

Daca administrarea s-a facut continuu cateva luni, dozele se scad cu cate 1/8 la flecare 2 saptamani, pana la suprimare dupa 6-12 saptamani.

Dupa detoxifiere, prevenirea recaderilor necesita un program de reabilitare similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a gasit medicatie utila in reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative dar, desigur tulburarile psihice de tip depresiv sau schizofrenic necesita medicatie specifica.