Morfinomimetice

Termenul de morfinomimetice se refera la alcaloizii naturali din opiu (morfina, codeina, tebaina), dar in mod curent se utilizeaza pentru toti compusii cu profil farmacologic asemenator morfinei, inclusiv opioide (substantele de semisinteza, sinteza si compusii similari endogeni, endorfinele morfinomimetice).

Opioidele (generic vorbind orice compus ce se leaga de receptorii opioizi), in special heroina, constituie principala problema legata de droguri la nivel mondial.

Heroina este un euforizant puternic si brutal. La fel ca si morfina, estompeaza activitatea intelectuala a omului si influenteaza starea sa psihica in sensul eliminarii fricii si relei dispozitii.

Sub influenta heroinei, oamenii par a deveni foarte fericiti, iar nevoile lor par complet satisfacute. Capacitatea de a da dependenta a heroinei este extrem de mare, mai mare decat la oricare alt agent dependogen.

Opiaceele, in general, determina instalarea unui comportament compulsiv de consum, a tolerantei incrucisate intre morfinomimetice, a dependentei fizice si a sindromului de abstinenta la intreruperea administrarii cronice.

Produc efecte toxice grave precum:

- deprimare respiratorie;
- constipatie;
- hipotensiune arteriala;
- leucocitoza;
- hiperpirexie;
- edem pulmonar toxic acut.

Intoxicatia acuta este caracterizata prin trei manifestari majore, ce pot determina moartea toxicomanului:

- coma;

- mioza (micsorarea pupilelor);

- deprimare respiratorie.

Termenul opiaceu, conform definitiilor internationale, se refera la alcaloizii naturali din opiu (ex. morfina, codeina), excluzand substantele de semisinteza si de sinteza (pentru care se recomanda a se utiliza termenul de opioid, ca si pentru compusii endogeni.

Dupa provenienta, morfinomimeticele pot fi clasificate in:

1. Substante naturale (alcaloizi din opiu) - morfina, codeina, tebaina.

2. Substante de semisinteza (derivati ai alcaloizilor din opiu) - dionina (etilmorfina), heroina (diacetilmorfina, diamorfina), nalorfina, hidromorfona, hidrocodona, buprenorfina.

3. Substante de sinteza (succedanee de morfina) - petidina (meperidina), metadona (sintalgon), fentanil, pentazocina, propoxifen.

In functie de interactiunea cu receptorii opioizi specifici, exista:

1. Agonisti opioizi - morfina si opioide inrudite.

2. Agonisti-antagonisti - nalorfina, pentazocina (sunt agonisti pentru anumiti receptori si antagonisti sau foarte slabi agonisti partiali pentru alti receptori).

3. Antagonisti - naloxona, naltrexona.

Mecanismele de producere a efectelor toxice grave, pecare morfinomimeticele le pot genera, sunt asociate actiunilor asupradiferitilor receptori opioizi (in consecinta, simptomatologia in cazul supradozarilor este similara).

Actiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt:
1. μ - analgezie supraspinala (μ₁), depresie respiratorie (μ₂), euforie si dependenta fizica.

2. κ - analgezie spinala, mioza, sedare.

3. - disforie, halucinatii (efecte psihotomimetice) si stimulare vasomotorie.

4. δ - analgezie si modificari ale comportamentului afectiv.

Actiunea analgezica (utila in durerile severe), in cazul morfinei si a analgezicelor inrudite este insotita de un spectru larg de reactii adverse:

- deprimare respiratorie;
- sedare;
- greata, varsaturi;
- ameteli, disforie;
- prurit;
- constipatie;
- scaderea diurezei;
- cresterea presiunii la nivel biliar;
- hipotensiune arteriala.

In particular, toxicomanii prezinta:

- leucocitoza;
- hiperpirexie;
- edem pulmonar;
- abcese la nivelul pielii;
- endocardite;
- aritmii cardiace;
- mioglobinurie;
- tromboflebite.

Simptomele intoxicatiei acute apar in aproximativ 20-30 minute dupa ingestie si in cateva minute in cazul administrarii parenterale (dozele toxice incadrandu-se in limite largi in functie de compusul implicat, calea si viteza de administrare cat si de fenomenul de toleranta).

Triada de simptome caracteristice unei intoxicatii acute cu opioide este:

- coma;

- mioza (micsorarea pupilelor);

- deprimare respiratorie.

In cazul supradozarilor importante victima intra rapid in coma, apare deprimarea centrala si respiratorie severa (3-4 respiratii/minut). Mioza este un semn clasic al intoxicatiei cu opioide (midriaza apare in caz de hipoxie severa si reprezinta un prognostic grav al evolutiei).

Pot sa apara si convulsii, dar acestea nu sunt o manifestare obisnuita a intoxicatiei acute cu morfinomimetice (pare doar in cazul unor anumiti compusi - ex. petidina).

Unii compusi de sinteza cu proprietati agonist-antagoniste determina o simptomatologie a intoxicatiei acute mai greu de anticipat.

Decesul in intoxicatia acuta este aproape intotdeauna cauzata de insuficienta respiratorie, complicata insa si de alti factori ca socul cardiovascular, edemul pulmonar (frecvent in aceste situatii).

Dependenta de morfinomimetice apare in special in cazul folosirii extramedicale (administrarea in scop recreativ sau experimental), dar, fenomenele de toleranta si dependenta sunt observate si la pacienti tratati cu analgezice opioide pentru dureri cronice severe.

Dependenta de opioide este de tip complet, reunind atat un comportament compulsiv de consum si dependenta psihica, cat si toleranta si dependenta fizica (exprimata prin sindromul de abstinenta sau retragere).

Dependenta este mai mica in cazul analogilor naturali ai morfinei (codeina) ca si pentru compusii agonisti-antagonisti sau agonisti partiali.

Dezvoltarea tolerantei este dependenta de doza si de frecventa administrarii, fiind mai importanta in cazul in care se administreaza doze mari, la intervale scurte.

Sindromul de abstinenta (retragere) apare la oprirea brusca a administrarii cronice, cand sunt reduse dozele sau se administreaza un antagonist opioid.

Este mai putin grav in cazul opioidelor eliminate lent si cu actiune de durata lunga (ex. metadona).

Tratamentul dependentei de morfinomimetice

Dependenta de morfinomimetice, fiind o afectiune complexa, necesita tratament si ingrijire pe termen lung.

Tratamentul dependentei reprezinta o strategie importanta in imbunatatirea calitatii vietii si a functionarii sociale a persoanelor toxico-dependente de opiacee, precum si in reducerea consecintelor acesteia asupra sanatatii (inclusiv prevenirea infectarii cu virusul HIV) si a consecintelor sociale.

Tratamentul dependentei de morfinomimetice este dificil date finnd caracterele farmacologice, supraadaugarea unor factori de conditionare, terenul psihopatologic si problemele de ordin social.

Terapia de substitutie

Denumita si "farmacoterapia cu agonist, "terapia de inlocuire cu agonist" sau "terapia cu agonist asistata" reprezinta (conform definitiei OMS) administrarea, sub supraveghere medicala, a unei substante psihoactive cu regim de prescriptie, farmacologic inrudita cu cea generatoare a dependentei, pentru atingerea unor scopuri de tratament definite.

In cadrul terapiei de substitutie pentru tratarea toxicodependentei de heroina, un rol important il are metadona, agonist opioid de sinteza cu profil farmacologic similar morfinei.

In administrarea orala, data fiind biodisponibilitatea corespunzatoare si timpul de injumatatire plasmatic lung, metadona este indicata ca medicatie de substitutie pentru tratamentul dependentei de heroina, in doze suficiente pentru a diminua simptomele sindromului de abstinenta.

Obiectivele tratamentului de intretinere cu metadona sunt:

1. Sa impiedice pacientul sa intre in sevraj.

2. Pacientul sa se simta bine si sa nu mai aiba pofta de drog.

3. "Sa blocheze" efectele drogurilor.

Majoritatea subiectilor au nevoie de o doza cuprinsa intre 60-120 mg/zi de metadona pentru a stopa consumul de heroina. Cercetarile efectuate pana in prezent au demonstrat ca pacientii care primesc doze inadecvate de metadona vor continua sa foloseasca heroina.

Acesti pacienti nu raspund la terapiile comportamentale sau au nevoie de tratament de intretinere cu metadona pe perioade mai lungi.

Evolutia este favorabila in cazul in care se administreaza doze adaptate si individualizate de metadona.

Tratamentul optim poate fi stabilit numai daca se tine cont de factorii care determina diferentele de raspuns la medicamente si numai cand nivelul dozelor se stabileste pe baza diagnosticului, severitatii si stadiului bolii, pe baza prezentei altor afectiuni sau a unui tratament concomitent, fiind posibila astfel preevaluarea eficacitatii si a limitelor acceptabile de toxicitate.

Exista riscul ca terapia sa fie ineficienta daca aceste evaluari nu sunt realizate corespunzator inainte de inceperea tratamentului sau daca pacientii nu sunt adecvat supravegheati in cursul terapiei.

Datorita diferentelor individuale, dozele de metadona care trebuie administrate pentru a realiza un nivel seric optim pot varia in limite largi. Astfel, unii dintre pacienti primesc doze considerate "inalte", insa concentratia serica este ineficienta.

Unele medicamente interfera cu actiunea metadonei:

- inductori - carbamazepina, fenitoina, neverepin, rifampicina, ritonavir;

- incetinesc metabolizarea - amitriptilina, cimetidina, fluvoxamin, ketoconazol;

- blocheaza opiaceele si pot provoca sevrajul - pentazocin, naltrexon, tramadol;

- interactioneaza initial cu metadona, producand sedare, dupa care are loc efectul contrar putand provoca sevrajul - benzodiazepine (diazepam, alprazolam), alcool, barbiturice.

Terapia cu l-α-Acetilmetadol (LAAM)

l-α-Acetilmetadol, levometadilacetat (LAAM) este un congener al metadonei aprobat in 1993 in SUA de catre FDA ca terapie de substitutie pentru tratamentul heroinomaniei.

Preparatul ORLAAM (forma farmaceutica cu administrare orala) este distribuit doar in cadrul programului pentru tratarea toxicomanilor. Studiile clinice au demonstrat ca LAAM are eficacitate similara metadonei in tratarea dependentei de opioide, avand avantajul unei durate mai lungi de actiune.

O doza este activa 48-72 ore (durata de actiune a metadonei fiind de 24-36 ore), astfel incat nu este necesara administrarea zilnica (asa cum este cazul metadonei). De regula se administreaza 80 mg de trei ori pe saptamana.

Dezavantajele tratamentului cu LAAM sunt reactiile adverse cardiace care pot fi fatale (aritmii, inclusiv torsada varfurilor, angina, moaret cardiaca subita). Din acest motiv a fost retras de pe piata europeana in 2001. In prezent se considera ca riscurile administrarii LAAM depasesc beneficiile.

Terapia cu buprenorfina

Incepand cu anul 2000 buprenorfina a devenit disponibila pentru tratamentul de substitutie al dependentei la opiacee. Aceasta are avantajul ca efectele opioide sunt foarte slabe, iar supradozarea nu produce probleme deosebite.

Buprenorfina produce o euforie mult mai redusa si un grad mai scazut de sedare si deprimare respiratorie in comparatie cu heroina sau morfina. Buprenorfina in doze de 100 ori mai mari decat cele ce produc analgezia nu determina efecte respiratorii grave, asa cum se intampla in cazul altor opiacee.

Aceste efecte adverse slabe se pot explica prin faptul ca buprenorfina este agonist partial al receptorilor opioiziμ. In plus, buprenorfina permite administrarea la intervale mai lungi de timp, asigurand o mai mare flexibilitate a tratamentului in comparatie cu metadona, care este prescrisa in doze zilnice.

Buprenorfina induce dependenta fizica slaba, intensitatea simptomelor sindromului de retragere la intreruperea tratamentului fiind mult mai redusa decat in cazul metadonei.

Dupa evaluarea rezultatelor unui studiu clinic multicentric efectuat pentru determinarea sigurantei si eficacitatii buprenorfinei, FDA a aprobat acest medicament in tratamentul dependentei de heroina si alte opiacee. Intrucat buprenorfina are o buna absorbtie la nivelul mucoasei bucale, administrarea se face sublingual.

Tratamentul de mentinere pe heroina, aplicat recentin Marea Britanie, Olanda, Germania si Luxemburg este o optiune terapeutica intens contestata si discutabila.

Furnizarea terapiei de substitutie, bazata pe dovezi stiintifice si sustinuta de evaluari adecvate si instruire, trebuie luata in considerare ca optiune esentiala de tratament in comunitatile cu prevalenta mare a dependentei de opiacee, in mod deosebit in comunitatile cu risc de transmitere a HIV sau a altor agenti infectiosi cauzatori de boli grave, transmisibile.

Conform unor estimari, fiecare dolar investit in programele de tratament al dependentei produce o economie de 4 pana la 7$, prin reducerea criminalitatii legate de consumul de droguri.

Daca sunt incluse si economiile facute in ingrijirea sanatatii, economia totala este de aproximativ 12$. Economii majore pentru pacient si pentru societate provin din reducerea semnificativa a conflictelor interpersonale, din imbunatatirea productivitatii la locul de munca si reducerea accidentelor asociate consumului de droguri.

Terapia cu clonidina
Clonidina, agonist α₂-adrenergic, paote fi utila in detoxifiere, pentru ameliorarea simptomelor sindromului de abstinenta. Totusi, clonidina nu influenteaza durerile generalizate. O limitare in utilizarea clonidinei este legata de hipotensiunea arteriala pe care aceasta o produce.

In prevenirea recaderilor poate fi utilizat antagonistul opioid nalterxonul (dar numai dupa ce pericolul de declansare a sindromului de abstinenta a fost depasit.

Psihoterapia

Desi atat psihoterapia, cat si tratamentele farmacologice pot fi eficiente aplicate singure, asocierea lor poate conduce la o eficienta sporita. Sunt disponibile cateva metode de psihoterapie pentru testarea dependentei la heroina.

Cea mai importanta sarcina este cea de a alege o metoda care sa se adapteze nevoilor reale ale fiecarui individ. Una din metode foloseste un sistem bazat pe dovezi, in care pacientul castiga "puncte" pentru fiecare test negativ.

Comunitatile terapeutice (centre de rezidenta) reprezinta programe bine structurate in care sunt inclusi de regula pacientii cu antecedente de lunga durata in dependenta de droguri sau implicati in activitati criminale grave si comportament antisocial.

Pacientii sunt plasati in aceste centre de rezidenta, pe perioade de 6 pana la 12 luni. Principalul scop al acestui gen de terapie este acela de reintegrare sociala a pacientilor, reducandu-le in acelasi timp tendinta de a comite acte antisociale sau crime. Aceste comunitati au fost dezvoltate in urma cu aproximativ 35 de ani.

S-a remarcat faptul ca se obtin rezulatte mai bune la pacientii care urmeaza tratamente cu o durata mai lunga de 3 luni. In acelasi timp, s-a observat ca pacientii care primesc asistenta medicala doar in perioada critica a sindromului de retragere, fara a continua cu tratament medicamentos, reincep consumul de drog.

Obiectivul major al tratamentului unei supradozari il constituie mentinerea functiilor vitale: sustinere respiratorie si cardiovasculara. Administrarea antagonistilor opioizi (naloxon) contracareaza deprimarea respiratorie.

In cazul toxicodependentilor de morfinomimetice trebuie luate precautii la administrarea naloxonului deoarece acesta declanseaza sindromul de abstinenta.