Morfina

Morfina este principalul agent activ din opiu, concentratia sa in extractul de opiu fiind de 8-14%. Dupa extractie se prezinta ca prisme albe sau usor galbui fiind putin solubila in apa si eter, solubila in alcool amilic, etanol, benzen, cloroform, apa de var si mai putin solubila in amoniac.

Morfina bruta de pe piata ilicita poate avea diferite concentratii, in functie de metodele de obtinere si procedeele de purificare.

Morfina este absorbita rapid dupa administrarea parenterala (iv si/sausc), sau inhalatorie (pulberi). Dupa administrarea orala are loc un prim pasaj hepatic, cu o biodisponibilitate de 20-30% (potenta fiind mai mica po, doza orala echianalgezica fiind de 6 ori mai mare decat cea pe cale injectabila).

Concentratia plasmatica maxima este atinsa la 10-20 minute de la administrarea iv sau sc. Morfina este legata de proteinele plasmatice in proportie de 35% si are un timp de injumatatire de 2-3 ore.

Absorbtia de la nivelul intestinului este lenta si se distribuie mult in rinichi, ficat si splina, fara insa a se acumula in tesuturi. Cantitati mici de morfina trec de bariera hemato-encefalica si ajung la nivelul sistemului nervos central.

La nivel hepatic, dupa un proces de glucurono si sulfuronoconjugare, este obtinut 6-glucuronid-morfina, fiind metabolitul activ principal si care are o potenta de 2 ori mai mare decat cea a morfinei, iar la nivel cerebral chiar de 100 ori mai mare. 6-glucuronid-morfina este responsabila de actiunea analgezica in cazul administrarii cronice a morfinei.

In cazul persoanelor cu insuficienta renala cronica, acest metabolit are tendinta de a se acumula, aceasta fiind si explicatia pentru potenta si durata de actiune a morfinei in cazul acestor pacienti.

Se elimina in proportie de 90% pe cale renala sub forma de 3-, 6-glucuronid-morfina, si doar intr-o mica masura sub forma netransformata. 10% se elimina digestiv prin fecale (cantitati mici de morfina pot fi detectate in fecale si urina timp de cateva zile de la ultima doza administrata). 50% din morfina este eliminata din organism in decursul a 4-5 ore.

Se prezinta ca o pulbere granuloasa, alba, bej, maroniusau roz. Poate fi intalnita si sub diferite forme farmaceutice(comprimate, solutii injectabile, supozitoare).

Morfina se administreaza:
- injectabil;
- oral (comprimate);
- prin inhalare (pulberile);
- sub forma de supozitoare.

Mecanismele de producere a efectelor toxice grave, pe care morfinomimeticele le pot genera, sunt asociate actiunilor asupra diferitilor receptori opioizi.
Actiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt:

1. μ - analgezie supraspinala (μ₁), depresie respiratorie (μ₂), euforie si dependenta fizica.

2. κ - analgezie spinala, mioza, sedare.

3. - disforie, halucinatii (efecte psihotomimetice) si stimulare vasomotorie.

4. δ - analgezie si modificari ale comportamentului afectiv.

In doze terapeutice morfina poate produce:

- somnolenta;
- indiferenta;
- micsorarea performantelor mentale;
- diminuarea mobilitatii spontane;
- senzatie de caldura;
- prurit la nivelul fetei.

In 10-20% din cazuri aceste efecte sunt resimtite placut (rar, disforie cugreturi si varsaturi).

1. Morfina, la nivelul SNC determina:

- analgezie - se manifesta prin anularea aspectului de suferinta al senzatiei dureroase (cresterea pragului la durere este moderata).

- deprimarea respiratiei creste cu doza (la doze toxice poate sa apara respiratia periodica "Cheyne-Stokes"), bradipneea fiind accentuata pana la oprirea respiratiei.

- morfina are efect antitusiv marcat (prin deprimarea centrului bulbar al tusei) - efect putin folosit in terapia moderna datorita pericolului de instalare a dependentei. Potenta relativa a morfinei este descrescatoare: deprimarea tusei>deprimarea centrului respirator>actiunea analgezica.

- stimuleaza zone chemoreceptoare declansatoare ale vomei de la nivelul bulbului determinand greata si aparitia vomei (la doze mici); la doze mari deprima centrul vomei.

- dozele mari determina hipotermie prin deprimarea centrului termoregulator.

- la doze mari se produce mioza (semn important pentru morfinomanie).

2. Actiunea morfinei asupra aparatului respirator:

- determina bronhospasm (efect pronuntat la astmatici).

3. Actiunea morfinei asupra aparatului digestiv:

- scade secretia si motilitatea gastrica;

- creste tonusul musculaturii stomacului;

- determina contractura antrului si pilorului;

- creste tonusul si scade peristaltismul intestinului subtire si al colonului;

- determina scaderea secretiei pancreatice si intestinale;

- are efect constipant puternic;

- are actiune spastica biliara.

4. Actiunea morfinei asupra aparatului genito-urinar:

- are actiune spastica urinara, crescand tonusul sfincterului vezical si al detrusorului determinand retentie urinara;

- determina contractii ale uterului.

5. Actiunea morfinei asupra secretiei endocrine:

- stimuleaza secretia de ADH, determinand scaderea diurezei;

- este influentata activitatea adenohipofizei (in special in cazul administrarii prelungite);

- scade secretia de testosteron.

6. Actiunea morfinei la nivel vascular:

- produce vasodilatatie arteriolara si venoasa (prin mecanism endorfinic si eliberarea de histamina), ducand astfel la hipotensiune arteriala;

- deprima reflexele circulatorii;

- determina o dilatare a vaselor cerebrale (din cauza CO₂ care se acumuleaza prin deprimarea centrului respirator);

- creste presiunea LCR;

- vasodilatatie cutanata cu congestia pielii, prurit si transpiratie.

In particular la toxicomani (morfinomania) se manifesta prin leucocitoza, hiperpirexie, edem pulmonar precum si abcese ale pielii, endocardita, mioglobinurie, aritmii cardiace si tromboflebite.

Indicatiile administrarii morfinei:
- dureri acute - postoperator, fracturi, infarct miocardic, edem pulmonar acut - in tratament de scurta durata;
- colici rebele (biliare si renale) in asociere cu antispastice pentru antagonizarea hipertoniei;
- neoplasme;
- mica chirurgie, preanestezie.

Contraindicatiile administrarii morfinei:
- cazurile cu limitarea functiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm);
- insuficienta hepatica severa (aceasta prelungeste efectul si creste toxicitatea morfinei);
- hipertiroidie;
- sarcina si alaptare;
- travaliu (provoaca asfixia nou-nascutilor);
- traumatisme craniene (deprima respiratia si creste presiunea LCR);
- hipertrofie de prostata (produce retentie de urina);
- pancreatita acuta;
- abdomen acut (mascheaza evolutia);
- copiii mai mici de 2 ani.

In intoxicatia subacuta victima prezinta stare letargica cu mioza, scaderea tensiunii arteriale, scaderea alurii ventriculare, relaxare musculara. La inceput se instaleaza o faza euforica, apoi una deprimanta cu somn profund si coma.

La doze mari apare triada specifica opioidelor:
- deprimare SNC pana la coma profunda (copiii pot prezenta convulsii);
- mioza accentuata. Midriaza se poate instala in caz de hipoxie accentuata si reprezinta un semn de gravitate.
- deprimare respiratorie intensa si respiratie Cheyne-Stokes.

Moartea in intoxicatia acuta este aproape intotdeauna cauzata de insuficienta respiratorie, complicata insa si de alti factori ca edemul pulmonar, socul cardiogen si pneumonia. De obicei survine in 3-12 ore.

Afectarea toxica a bulbului determina - hipotermie, colaps, tahicardie, dispnee, bradipnee accentuata pana la apnee, cianoza generalizata, piele rece si vascoasa, hipotonie musculara, scaderea diurezei, constipatie.

Intoxicatia supraacuta evolueaza prin coma convulsiva si moarte in 2-3 ore.

Doza letala de morfina este:

- 0.1 g (parenteral);
- 0.2-0.4 g (po).

Consumul de droguri are urmatoarele particularitati stadiale:

- consumul experimental (in scop recreational);
- consumul regulat - consumatorul incepe sa lipseasca din ce in ce mai mult de la scoala/serviciu, se ingrijoreaza sa nu piarda sursa de procurare a drogului;
- preocuparea zilnica - consumatorul pierde motivatia (scoala/serviciul ii devin indiferente);
- dependenta - consumatorul nu poate face fata treburilor zilnice fara drog, neaga problema pe care o are, se produce inrautatirea conditiei fizice, dupa consum isi pierde controlul.

Intoxicatia cronica se instaleaza dupa 5-15 doze (dupa cateva zile, pana la 2 saptamani de administrare continua), ajungandu-se pana la 2-3 g/zi.

Consumatorul prezinta:

- constipatie;
- anorexie;
- mioza;
- anemie usoara;
- hiperlactacidemie;
- scaderea functiilor intelectuale, cu aparitia melancoliei, anxietatii si sentimentului de neincredere.

Intoxicatia cronica evolueaza in mai multe etape:

- etapa 1 - predomina efectele euforice (poate fi precedata de efecte neplacute);

- etapa 2 - de ezitare (subiectul este constient de comportamentul sau si in functie de vointa poate renunta sau trece la etapa urmatoare);

- etapa 3 - creste toleranta si se instaleaza dependenta psihica si fizica;

- etapa 4 - declin pe plan psihic si fizic cu scadere ponderala, piele uscata cu eruptii, secretii scazute, paloare, privire fixa, mioza, comportament antisocial.

Dependenta de morfina (morfinomania) include:

1. Dependenta psihica- de fapt singura caracteristica, atat necesara cat si suficienta pentru a defini dependenta de drog. Dependenta fizica si toleranta pot fi prezente, dar niciuna nu estenici necesara, nici suficienta, prin ea insasi pentru a defini dependenta de drog.

Dependenta psihica reprezinta necesitatea de ordin psihologic de a lua drogul, denumita in terminologia actuala "craving"(dorinta intensa de a retrai efectele substantei psihoactive), si reprezinta cauza recaderilor dupa perioade lungi de abstinenta.

Este favorizata de efectul euforizant si de terenul psihic al subiectului (anxiosilor le confera senzatia de siguranta impotriva agresiunilor, precum si o stare de bine permanenta).

2. Toleranta - caracterizata prinnecesitatea de doze semnificativ crescute pentru a obtine starea deintoxicatie sau efectul dorit sau prin efect diminuat substantial la continuarea folosirii aceleiasi cantitati.

3. Dependenta fizica - implica dezvoltarea tolerantei si a simptomelor de retragere (abstinenta) la incetarea folosirii drogului, ca o consecinta a adaptarii organismului la prezenta continua a unui drog. In cadrul sindromului de dependenta, dependenta fizica reprezinta factorul de conditionare secundara, legat de teama de privare de drog si de incercarea permanenta de a evita senzatiile neplacute cauzate de absenta drogului.

Dependenta fizica se dezvolta ca rezultat al unei adaptari a organismului in ceea ce priveste raspunsul la administrarea repetata a unei substante (drog), aceasta afectand echilibrul diverselor sisteme; ca rezultat, aceste sisteme sufera adaptari pentru a ajunge la un nou echilibru, pe fondul interventiei repetate a substantei respective.

In acord cu aceste mecanisme, dependenta fizica este definita ca o stare de adaptare a organismului, in care efectele primare ale unei substante (drog) si recontroalele generate de organism se echilibreaza, de asemenea, maniera incat nu functioneaza normal decat in conditiile prizelor regulate de substanta (drog).

La oprirea brutala a administrarii, recontroalele nu mai sunt compensate de efectele substantei, conducand la o tulburare functionala, adesea cu manifestari clinice zgomotoase, care pot imbraca aspecte periculoase, cu risc vital - sindromul de retragere.

4. Sindromul de abstinenta - este caracterizat prin simptomele (incadrare si grad de severitate variabile), care apar la incetarea sau reducerea dozei unui drog, in special narcotic, la care individul este dependent si care a fost consumata in mod repetat, pe o perioada prelungita si/sau in doze mari.

Exista tendinta ca in prezent sa se inlocuiasca termenul de "sindrom de abstinenta" cu "sindrom de retragere". Sindromul de retragere, expresie a dependentei fizice, este unul dintre indicatorii sindromului de dependenta.

Apare la 12 ore de la ultima priza, se dezvolta treptat, atingand un maximum la 2-3 zile. Mecanismul il reprezinta heteroreglarea "up" cu sensibilizarea si externalizarea unui numar mare de receptori adrenergici in sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice la nivelul carora actioneaza morfinomimeticul.

Debutul sindromului de abstinenta este caracterizat de:
- anxietate;
- midriaza;
- hipersecretie lacrimala si salivara;
- rinoree.

In continuare, se instaleaza agitatia, insomnia, mialgiile, polipnee, tahicardia, hipertensiunea arteriala, crampele abdominale, voma, deshidratarea marcata, bufeuri cu sudoratie excesiva alternand cu frisoane cu piloerectie, dezechilibru acido-bazic. Aceste manifestari se atenueaza si dispar in 7-10 zile, dar simptomele reziduale psihice si vegetative pot persista timp indelungat.

Copiii nascuti din mame dependente de morfina prezinta simptome ale abstinentei: iritabilitate, hiperreflexie, cascat, tremor, tahipnee, diaree, voma, febra.

In intoxicatia acuta se permeabilizeaza mai intai caile respiratorii pentru eventuala oxigenoterapie. Ca antidot se foloseste naloxona i.v. 0.4-2 mg pentru antagonizarea deprimarii respiratorii si comei. Daca nu apar semne de raspuns, se repeta administrarea antidotului la 2-3 minute pana la o doza totala de 10-20 mg. Pacientii trebuie observati cel putin 6-12 ore.

Metodele de decontaminare (in cazul pacientilor constienti si dupa ingerarea recenta) sunt provocarea vomei sau lavajul gastric. Se poate administra carbune vegetal sau purgativ salin. Este importanta reechilibrarea acido-bazica.

Pentru tratamentul morfinomaniei (dependentei de morfina) se recomanda intreruperea brusca a administrarii drogului. Pentru a evita sindromul de abstinenta se inlocuieste morfina cu metadona, aceasta din urma prezentand un sindrom de abstinenta mai putin grav atunci cand este intrerupta (dupa aproximativ 10 zile).

Dupa dezintoxicare se pot administra timp indelungat doze mici de antagonisti, de tipul naloxonei in vederea protectiei fata de o eventuala reluare a toxicului, astfel evitand dependenta si sindromul de abstinenta.