Menopauza si substitutia hormonala

Media de varsta este 51 de ani. Simptomele apar in anul premenstrual, pe masura ce nivelul de estrogen si progesteron scade. Acestea pot fi:
- simptome vasomotorii: bufeuri, transpiratii nocturne
- simptome atrofice: uscaciune vaginala, prurit, iritatie si dispareunie (dureri la contact sexual); poliurie (urinari frecvente), disurie (jena la urinat), incontinenta urinara si frecventa crescuta a infectiilor urinare
- simptome nervoase: labiliate emotionala, iritabilitate, depresie si insomnie
- risc crescut pentru boli cardiovasculare
- osteoporoza: 50% din pierderea osoasa postmenopauza are loc in primii 7 ani; fracturile (de sold si vertebrale) sunt principala cauza a morbititatii si mortalitatii crescute.

- antecedente personale si familiale, atentia fiind concentrata pe ariile de risc sau de beneficii ale substitutiei hormonale
- examen obiectiv, incluzand examenul glandelor mamare si a pelvisului
- examen Papanicolau care trebuie repetat apoi anual
- mamografie repetata anual
- masurarea nivelului seric de FSH (hormon foliculo-stimulant): daca pacienta este la menopauza cu certitudine, cu amenoree de mai mult de 6 luni si/sau cu simptome vasomotorii, confirmarea nivelului de FSH nu este necesara.
Daca tabloul clinic este neclar, se masoara nivelul seric al FSH si se incepe substitutia hormonala daca valoarea acesteia este mai mare de 30. La femeile care iau anticonceptionale orale, trebuie depistate bufeurile de caldura in timpul saptamanii placebo sau sa se masoare nivelul FSH in a 6-a sau a 7-a zi de terapie placebo. Biopsia endometriala nu este necesara la initierea substitutiei, doar daca nu sunt factori de risc cum ar fi, sangerari vaginale anormale, istoric de perioade lungi anovulatorii, istoric de tratament cu estrogen fara progesteron, obezitate, diabet.

Terapie combinata continua estrogen/progesteron

Sunt preparate cu administrare zilnica unica, cu diverse concentratii de progesteron.
Componenta estrogenica: 0.625 mg premarin per os sau 1 mg de estradiol per os sau plasture cu estradiol 0.05 mg/ zi sau 1,25 mg estropipate per os. Dozele pot fi crescute pana la dublul dozei initiale, daca simptomele vasomotorii persista. Daca bufeurile nu dispar dupa dupa doza crescuta, se considera ca sunt de cauza psihologica, de exemplu stresul.
Componenta progesteronica: medroxiprogesteron acetat 2,5 mg per os sau progesteron micronizat 100 mg per os sau noretindron 0,35 mg per os. Progesteronul micronizat si noretindronul pot avea ca efect secundar febra.
Metoda combinata: sunt distribuite sub forma de pachet lunar pentru a creste complianta. Doza zilnica estrogenica este identica cu cele de mai sus. Schemele vechi de tratament care contineau estrogen doar 25 de zile pe luna produceau simptome vasomotorii.
Componenta progesteronica: medroxiprogesteron acetat 5 mg per os sau progesteron micronizat 200 mg per os sau noretindron 0.7 mg (2 tablete de 0,35 mg) timp de 10-14 zile pe luna. Progesteronul micronizat si noretindronul pot avea ca efect secundar febra.
Estrogenul necompensat se foloseste cu precadere la pacientele histerectomizate. Doza zilnica de estrogen este aceeasi ca si mai sus.
Aceasta schema este foarte rar folosita la pacientele nehisterectomizate, datorita intolerantei la progesteron. In aceste cazuri este obligatorie urmarirea lunara a biopsiilor endometriale si intreruperea periodica a tratamentului. Se recomanda introducerea progestinului pentru inducerea menstruatiei la fiecare 3-6 luni.

Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici

Raloxifenul este folosit pentru prevenirea si tratamentul osteoporozei, dar nu si a simptomelor vasomotorii. Se administreaza 60 mg per os. Nu este necesara adaugarea progestinului.
Efecte: estrogenice in tesutul osos si metabolismul lipidic si antiestrogenice in tesutul mamar si endometrial. Raloxifenul conserva densitatea osoasa si scade riscul fracturilor osoase, fara a creste riscul de cancer mamar si endometrial. Efectele asupra aparatului cardiovascular si asupra metabolismului lipidic sunt cercetate in continuare, la fel ca si posibilitatea de a scadea riscul de cancer mamar (la fel ca si tamoxifenul).
Efecte adverse: bufeuri de caldura, crampe la nivelul membrelor inferioare si risc crescut de trombembolism venos (este important de cercetat daca exista antecedente familiale recente de trombemolism venos).
Alti modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, ca de exemplu idoxifenul, sunt in curs de cercetare.

Substitutia hormonala a femeilor la menopauza

Nu se cunosc prea multe informatii despre substitutia hormonala a femeilor la menopauza, dar intreruperea prematura a studiilor facute pentru preventiei bolilor cardiace (studiul in care s-a folosit Premaquin R - o combinatie de progesteron si estrogen) a adus totusi o serie de contributii.
Alte experimente in care s-a folosit doar estrogen, studii asupra dietei, asupra dietei de calciu si vitamina D sunt in desfasurare. Toate femeile care au participat la studiu erau la menopauza, cu varste cuprinse intre 50 si 79 de ani, carora li s-a facut randomizat fie substitutie hormonala, fie placebo. Femeile din ambele grupuri aveau aceleasi caracteristici clinice, in ceea ce priveste tensiunea arteriala, nivelul seric de colesterol, istoric de fumat si stare de sanatate. Participantele la studiu au primit fie substitutie cu estrogen (premarin) si progesteron (provera), fie medicamente placebo. Obiectivul studiului era de a descoperi daca substitutia hormonala previne complicatiile vasculare/hipercolesterolice, cum ar fi infarctul miocardic si stopul cardiac.
Nu a fost gasita nici o diferenta in ceea ce priveste mortalitatea de orice cauza sau aparitia cancerului endometrial.
In grupul de femei cu substitutie hormonala, a fost descoperit un beneficiu: a scazut numarul de fracturi vertebrale si de sold si de cancer de colon. Aceste afectiuni sunt frecvente la femeile in varsta, astfel ca acest beneficiu este binevenit.
Pe de alta parte, a crescut numarul de cazuri de cancer de san (motiv pentru care studiul a fost intrerupt), numarul de cazuri de tromboza venoasa periferica (trombembolism profund) cu tromboza pulmonara asociata si au fost inregistrate mai multe infarcte miocardice si stopuri cardiace. Mai exact, la fiecare 10.000 de femei substituite hormonal timp de 5 ani sau mai mult, au aparut 8 noi cazuri de cancer mamar, 7 de trombembolism, 7 de stop cardiac si 8 de infarct miocardic (fatal sau nonfatal). Acestea sunt descoperiri foarte semnificative. Altfel spus, la o femeie substituita hormonal cu premaquin timp de 10 ani, riscul pentru cancer mamar creste cu 1% si cu 2,5 % pentru boli cardiace, stop cardiac si tromboze venoase. Cele mai crescute riscuri le-au avut femeile de 50 de ani imediat dupa inceperea substitutiei. Graficul acestor riscuri variaza in functie de durata tratamentului. Modificarile apar devreme si sunt mentinute constant, cu exceptia cancerului mamar, al carui risc creste dupa 5 ani de tratament.

In concluzie, ce recomandari trebuie sa urmeze femeile aflate la premenopauza?

In primul rand, substitutia hormonala nu este o masura urgenta. Femeilor la menopauza trebuie sa li se prezinte un sumar al beneficiilor si riscurilor. "Previne fracturile de sold si vertebrale, bufeurile de caldura si cancerul de colon. Exista insa si alte masuri de preventie a stopului cardiac si infarctului miocardic". Femeilor fumatoare li se interzice initierea substitutiei hormonale. Bufeurile si alte simptome asociate sunt limitate de obicei de o substitutie pe termen scurt, aceasta fiind recomadata a fi intre 3 si 5 ani. Nu se stie daca rezultatele acestui studiu pot fi aplicate substitutiei hormonale cu alte preparate, dar nu a fost demonstrat contrariul.

Tratamentele alternative

Tratamentele alternative pentru simptomele menopauzei sunt activilla, estrogenul simplu, clonidina (medicament antihipertensiv), fitoestrogeni (1-3 cani de lapte de soia, care contin in plus si calciu). Alte tratamente care pot fi luate in seama sunt progesteronul necompensat, reminefin, creme transdermice, inhibitori selectivi de serotonina (de exemplu effexos).
Bellergal, medicament care contine fenobarbital, sau un nou medicament serotoninergic, in administrare de 300-2400 mg zilnic pot fi eficiente, dar sunt foarte scumpe. In tratamentul atrofiei vaginale, la femeile cu dispareunie (dureri la contact sexual), cremele estrogenice cu uz local sunt eficiente si nu se absorb. Dar nici unul dintre aceste tratamente alternative nu au fost riguros testate pentru beneficii si riscuri pe termen lung.
Intreruperea unui tratament de substitutie se face progresiv.

Substitutia hormonala pe termen scurt (cateva luni): estrogenul controleaza eficient simptomele vasomotorii si nervoase perimenstruale. Riscurile pe termen scurt sunt reprezentate de aparitia trombembolismului venos si hiperplaziei endometriale.

Substitutia hormonala pe termen lung (ani): estrogenul previne osteoporoza, fracturile postosteoporoza si controleaza simptomele atrofice.

Efectele cardiace - riscurile bolilor cardiace datorate substitutiei hormonale (estrogenice si progesteronice) sunt neclare. Studiul HERS (un larg studiu randomizat al substitutiei estrogenice si progesteronice versus placebo la femei cu boli coronariene) releva ca estrogenul este ineficient in preventia secundara. De fapt, se inregistreaza chiar o crestere a frecventei evenimentelor cardiace in primul an de substitutie, dar in urmatorii 4-5 ani se observa o scadere a acestora. Pacientele care au inceput deja terapia de substitutie hormonala pentru protectie cardiaca trebuie sa o continue. In asteptarea unor noi date, ramane de discutat initierea substitutiei hormonale in scopul protectiei cardiace la femeile aflate la menopauza.

Riscul de hiperplazie endometriala si cancer endometrial se dubleaza daca se face doar substitutie estrogenica. Cu toate acestea, atunci cand progesteronul este adaugat, aceste riscuri sunt mai mici decat la pacientele nesubstituite.
Cancerul mamar - Cele mai recente date indica faptul ca, riscul relativ de cancer mamar invaziv este de 1.46 la pacientele care sunt substituite estrogenic si progesteronic pentru o perioada de 5 ani sau mai mult, dar este mai putin agresiv si cu debut mai precoce, astfel incat mortalitatea apare nemodificata sau chiar scazuta. Adaugand progesteron, riscul de cancer mamar nu scade, ba dimpotriva, acest risc poate chiar sa creasca.
Trombembolia - riscul relativ este de 2.9 in primul an de substitutie.
Riscul afectiunilor biliare este dublat prin substitutie estrogenica.

Contraindicatii absolute

Substitutia hormonala este contraindicata in urmatoarele cazuri: sangerari vaginale inexplicabile, boli hepatice active, carcinomul endometrial, tromboze vasculare recente sau antecedente de trombembolie in cursul substitutiei hormonale anterioare.

Contraindicatii relative

Contraindicatiile relative se aplica in urmatoarele cazuri: hipertensiune arteriala, leiomioame uterine, migrene, hiperlipemii familiale, endometrioze si afectiuni biliare, antecedente familiale recente de trombembolii venoase (aparute la rude fara substitutie hormonala).

Ameliorarea sangerarilor vaginale se obtine in 10-20% din cazurile substituite periodic si in 40-60% din cazurile cu substitutie continua in primele 6 luni. Se obtine mai frecvent la femeile care au avut menstruatie mai recent.

Evaluarea implica urmatoarele optiuni:
Biopsia endometriala trebuie facuta atunci cand sangerarile neregulate se mentin pentru o perioada mai lunga de 6 luni. In caz de atrofie endometriala se va depista tesut atrofic.
Ultrasonografia transvaginala: modificarile de culoare pe mai mult de 5 mm obliga la biopsia endometriala (acest lucru se observa la mai mult de 50% din femeile substituite). Daca sangerarile continua dupa aceste 2 teste, se justifica continuarea evaluarilor, de exemplu histeroscopia.
Posibilitati de tratament: In cazul unui tratament continuu, se poate dubla doza de progestin (de exemplu de la 2,5 mg de medroxiprogesteron la 5 mg) sau se poate trece pe schema de substitutie periodica. Se ia in considerare rezectia endometriala si histerectomia.
Considerente speciale: Femeile in varsta care nu au mai fost substituite niciodata, pot inca beneficia de efectul de prevenire al fracturilor. Trebuie luate in consideratie, beneficiile si riscurile pentru fiecare pacient in parte. Pentru minimalizarea efectelor secundare, se incepe cu doze mai mici decat cele uzuale, crescandu-se dupa 6 luni.
Apetitul sexual: In cazul in care apetitul sexual continua sa fie scazut in ciuda substitutiei hormonale, se pot obtine beneficii dupa adaugarea metiltestosteronului (de exemplu, estratest).
Endometriozele: In cazul femeilor histerectomizate, care au antecedente de endometrioze, se recomanda substitutia estrogenica combinata cu cea progesteronica, pentru evitarea dezvoltarii adenocarcinoamelor, datorita reziduurilor implantelor endometriale pelvice si intraabdominale.

Bifosfonatii si substitutia hormonala; acestia au efect aditiv in tratarea osteoporozei si pot fi folositi impreuna cu substitutia hormonala.
Substitutia pe termen lung trebuie continuata atata timp cat se doresc beneficii. In cazul discontinuitatii, apare scaderea rapida a densitatii osoase.
Sunt disponibile si alte tratamente pentru cele mai multe dintre indicatiile substitutiei hormonale.

Osteoporoza se poate trata cu bifosfonati; riscul cardiovascular poate fi modificat cu ajutorul statinelor (medicamente care scad nivelurile serice ale lipidelor) si aspirinei; bufeurile de caldura pot fi tratate cu progesteron, clonidina, venlafaxina, naloxona sau metildopa; atrofia vaginala cu creme estrogenice locale (cu toate ca dozele crescute pot avea efecte sistemice) sau agenti de hidratare (de exemplu, replen).

Alte specificari - Doze estrogenice mai mici decat cele uzuale (de exemplu, 0,3 mg de premarin) pot preveni osteoporoza daca se asigura aportul adecvat de calciu (1500mg/zi) si vitamina D (400-800 UI/zi), prin dieta sau suplimente.

Fitoestrogenii (de exemplu soia) au fost popularizati ca un tratament naturist al menopauzei, dar nu au fost studiati detaliat. Dozele destul de crescute pentru obtinerea ameliorarii simptomelor, pot de asemenea produce efecte adverse, cum ar fi hiperplazia endometriala.