Terapii inovatoare in tratamentul leucemiei si al limfoamelor

Sistemul imun reprezina principala forma a organismului de lupta atat impotriva infectiilor, cat si a cancerului.

In corpul uman zilnic cateva zeci de celule sufera mutatii si care ar putea sa fie canceroase, dar sistemul imun le indeparteaza in diverse moduri.

Astfel sistemul imun are 2 componente principale: sistemul imun innascut (acesta actioneaza rapid impotriva unui antigen) si sistemul imun dobandit (necesita expunere la un anumit antigen, dar raspunsul imun este mai precis si mai de lunga durata).

Aceste 2 componente insumeaza milioane de celule, care sunt impartite in cateva tipuri:

- limfocite B, care produc anticorpi pentru a se atasa de suprafata celulelor neoplazice sau ai agentilor patogeni sau celule infectate cu capatul variabil al lor si sa directioneze alte celule imune catre acestea; acestea se maturizeaza in maduva osoasa

- limfocite T, care pot distruge direct celulele canceroase sau agentii infectiosi (limfocite CD8+ Killer) sau sprijina alte celule imune sa lupte cu acestia (limfocte CD4+ Helper); acestea se maturizeaza in timus

- macrofage, care prelucreaza patogenii infectiosi si prezinta antigenele rezultate catre alte celule ale sistemului imun, ca acestea sa stie structura pe care trebuie sa o tinteasca

O problema importanta la pacientii cu cancer este aceea ca neoplazia poate sa determine scaderea capacitatii sistemului imun de a distruge celulele afectate de cancer fie prin anumite molecule de pe suprafata, fie prin invazia maduvei osoase.

In plus tumorile isi creeaza un mediu, ce este uneori greu de patruns de celulele sistemului imun.

La acestea se mai adauga si faptul ca unele terapii impotriva cancerului pot sa scada imunitatea.

Astfel chimioterapia poate sa scada numarul de neutrofile sau alte celule imune sau radioterapia poate sa afecteze maduva osoasa in zonele expuse la radiatii.

Scaderea numarului de celule imune nu numai ca nu permite un raspuns adecvat impotriva cancerului, dar creste si riscul de infectii. I

n cazurile severe se poate ajunge la o urgenta oncologica denumita neutropenie febrila.

Dar exista si terapii moderne, care chiar se bazeaza pe sistemul imun pentru a distruge cancerul.

Acestea poarte denumirea generala de imunoterapie, descoperire pentru care s-a luat inclusiv premiul Nobel pentru Medicina.

Formele de imunoterapie sunt: anticorpii monoclonali (acestia se leaga de structuri de pe suprafata celulelor neoplazice, care ar inactiva celulele imune si astfel permit actiunea acestora) vaccinurile pentru cancer si terapia CAR-T.

Leucemia reprezinta un cancer al sangelui si maduvei osoae, care consta in productie excesiva de leucocite (“globulele albe”) si consecutiv scaderea productiei de eritrocite si trombocite.

Aceste leucocite produse in cantitate excesiva sunt anormale.

Leucemia poate sa fie acuta sau cronica.

De asemenea, se poate imparti in limfatica si mieloblastica.

Leucemia apare atat la copii cat si la adulti. Leucemia acuta limfatica este cea mai frecventa forma de leucemie.

Manifestarile leucemiei sunt: febra, frisoane, transpiratii nocturne, slabiciune, infectii frecvente, oboseala, dureri de cap, cresterea in dimensiuni ale ficatului si splinei, dureri osoase, paloare si scadere in greutate.

Diagnosticul este suspicionat pe baza modificarilor hemoleucogramei si confirmata prin biopsie de maduva osoasa.

Limfoamele reprezinta cancere ce afecteaza sistemul imun, prin afectarea unora dintre leucocite, mai exact limfocitele.

Limfomul este cancerul sistemului limfatic. Limfocitele sunt produse in cantitate mare si devin disfunctionale.

Principala manifestare a unui limfom este adenopatia (prezenta unui ganglion marit).

Astfel pot sa apara tumefieri nedureroase ale gatului, regiunii inghinale, regiunii axilare, regiunii supraclaviculare sau alte regiuni ale corpului.

Acesti ganglioni mariti pot sa comprime structuri adiacente si sa determine dureri toracice, tuse, dificultati de respiratie sau durere abdominala.

Alte manifestari ale limfoamelor sunt: febra, scadere ponderala, transpiratii excesive nocturne.

Limfoamele se impart in limfoame Hodgkin si limfoame non Hodgkin. Limfoamele non Hodgkin se impart la randul lor in limfoame cu crestere rapida (limfom cu celula B mare difuz, limfom Burkitt) si limfoame cu crestere lenta (limfom folicular, macroglobulinema Waldestrom).

Terapia CAR-T (celule T cu receptor chimeric pentru antigen)

Aceata forma de tratament desi nu este la fel de larg folosita ca si inhibitorii punctelor de control imun, din 2017 de cand a fost aprobata de FDA a devenit un pilon important in tratamentul limfoamelor si leucemiilor, in ciuda costurilor uriase.

Utilizarea ei consta in mai multe etape:

Pas 1- Celulele T sunt colectate de la pacient prin procesul de afereza, in care sangele este scos din organism iar una sau mai multe componente este indepartata (plasma, trombocite etc) si apoi reintrodusa in corp.

Pas 2- Celulele T obtinute sunt trimise catre un laborator sau fabrica de medicamente pentru a fi modificate genetic. Astfel este introdusa in structura ADN a acestora secventa necesara pentru producerea receptorului chimeric, care sa tinteasca anumite antigene.

Pas 3 - Ulterior aceste celule T pot sa produca si sa exprime pe suprafata receptorul specific.

Pas 4 - Aceste celule ulterior sunt multiplicate in laborator pe o perioada de 3 pana la 4 saptamani. Apoi acestea sunt inghetate si trimise catre spitalul sau clinica unde o sa fie administrate pacientului

Pas 5 - La spital acestea sunt incalzite si ulterior transfuzate pacientului. In prealabil pacientului poate sa ii fie administrata o cura de chimioterapie pentru a reduce numarul de celule T existente si a permite astfel celor noi sa actioneze.

Pas 6. - Aceste celule transfuzate raman in corp cu lunile si pot astfel sa previna reaparitia bolii.

Cu unele forme de CAR-T s-au obtinut in unele studii rate de remisiunine de pana la 80% din totalul pacientilor tratati cu respectiva terapie.

Totusi dupa administrarea terapiei este necesara prezenta unor persoane in preajma pacientului in cazul aparitiei unor reactii adverse severe.

Cele mai multe reactii adverse sunt usoare sau moderate dar pot exista si unele cazuri severe.

Sindromul de eliberare de citokine poate sa apara frecvent in terapia CAR-T si poate sa fie o complicatie serioasa. Acesta apare datorita activarii puternice a sistemului imun, prin interactiunea dintre celulele CAR-T si celulele neoplazice.

Se manifesta prin febra, obseala, cefalee, hipotensiune, hipoxie, tahicardie, frison.

Manifestarile severe sunt: insuficienta renala, sindromul de permeabilitate capilara crescuta, insuficienta cardiaca, aritmii cardiace, oxigenare insuficienta a plamanilor, insuficienta de organ multipla.

In aceste situatii severe se poate ajunge la internare in terapie intensiva.

Poate sa mai apara neurotoxicitatea determinata de celulele imune, care se manifesta prin: afectarea limbajului, confuzie, delir, spasme musculare, halucinatii si crize convulsive.

Sindromul de liza tumorala poate sa apara datorita distrugerii masive de celule tumorale si consecutiv eliberarea de metaboliti toxici in circulatie.

Anafilaxia apare datorita unui raspuns imun impotriva CAR-T si consta in mancarimi, umflarea fetei, scaderea tensiunii arteriale si afectare respiratorie.

Posibilitati de dezvoltare a CAR-T

Desi s-au obtinut rezultate foarte bune cu aceasta terapie, costurile ei mari, ridica probleme de accesabilitate.

Astfel se inceara dezvoltarea de celule allogenice de la donatori sanatosi.

Prin aceasta s-ar putea reduce semnificativ costurile, dar s-ar si reduce timpii de asteptare.

Aceasta terapie revolutionara desi este inca la inceputuri si accesabilitatea este inca redusa, ar putea sa devina un standard de tratament si sa salveze numeroase vieti, in special in randul cancerelor de sange la copii.

Bibliografie
https://www.england.nhs.uk/2023/04/nhs-to-roll-out-personalised-car-t-cancer-therapies-to-hundreds-more-people/
https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/17726-car-t-cell-therapy
https://www.medicalnewstoday.com/articles/car-t-cell-therapy