Intoxicatia cu paracetamol

Paracetamolul (acetaminofen) este unul din cele mai utilizate antipiretice (substante care combat febra) si antialgice (contra durerii) si se gaseste in compozitia a peste 100 de produse farmaceutice disponibile fara reteta medicala (apartin clasei de medicamente).

Se utilizeaza in special pentru ameliorarea febrei si durerii, a cefaleei, dar si a altor dureri minore, dar suparatoare (si care nu au componenta inflamatorie), in stari gripale si raceli banale. In combinatie cu antiinflamtoarele nesteroidiene sau chiar cu opiodele se poate folosi cu succes in tratamentul unor dureri cronice severe (dorsalgii, lombalgii si chiar dureri neoplazice).

Mecanismul exact de actiune al paracetamolului este deocamdata incomplet cunoscut.
Se pare insa ca amelioreaza durerea, ridicand de fapt pragul de aparitie al acesteia (deci stimulul dureros trebuie sa aiba o intensitate mult mai mare pentru a declansa o senzatie ce poate fi simtita si constientizata ca durere). Efectul antipiretic pare a fi realizat prin influenta directa asupra centrilor de termoreglare cerebrali (hipotalamici).

Paracetamolul este un preparat cu metabolizare primara hepatica.
Aici este transformat in produsi netoxici prin 3 cai metabolice, iar la randul lor, produsii rezultati sunt eliminati urinar din organism.

Eficacitatea sa demonstrata de-a lungul timpului a facut ca acest compus sa fie foarte utilizat de catre pacienti. Totusi, daca se exagereaza si doza administrata este ridicata, paracetamolul poate afecta grav organismul (in special ficatul si rinichii), punandu-l chiar in pericol vital. Uneori, hepatotoxicitatea si leziunile sunt atat de importante incat pacientii au nevoie de transplant hepatic pentru a supravietui intoxicatiei.

Exista insa un antidot care trebuie administrat in primele 8 ore de la ingestie - N acetil cisteina. Administrarea la timp a acestuia poate salva pacientul si poate limita toxicitatea paracetamolului. De aceea, intoxicatia trebuie recunoscuta, diagnosticata si tratata imediat. Este o urgenta medicala iar pacientul trebuie sa anunte medicul daca considera ca a luat o doza prea mare.

In prezent paracetamolul este disponibil in multiple forme:
- tablete;
- comprimate;
- supozitoare;
- suspensii lichide sau preparate pentru administrarea intramusculara sau intravenoasa.

De asemenea, concentratia sa difera: tabletele cu eliberare imediata au 325 mg sau 500 mg, iar cele cu eliberare prelungita au chiar 650 mg (acestea sunt insa indicate pacientilor aflati in tratament pentru artrita).

Doza maxima de paracetamol este de 4 grame/zi adult si de 90 mg/kg corp la copil. Doza toxica, dupa o ingestie unica este de 150 mg/kg corp sau aproximativ 7 grame la adulti, insa aceasta poate fi mult mai mica daca pacientul are anumita patologie de fond, sufera de alcoolism cronic, malnutritie sau deshidratare.

Daca dozele si administrarea medicamentelor sunt respectate conform indicatiilor producatorului si prevazute in prospect, supradozarea si riscul de aparitie a hepatotoxicitatii sunt destul de rare.

Acetaminofenul este absorbit rapid din stomac si intestinul subtire si este apoi metabolizat, in principal prin glucurono-conjugare (40%) in ficat. Produsii de metabolism sunt excretati renal.

In cazul supradozelor acute, caile de metabolizare hepatica sunt saturate si nu mai fac fata excesului de paracetamol. Ca urmare, metabolismul este deviat spre cai ce vor determina aparitia unor compusi toxici. Acestia sunt capabili sa interfere cu proteine celulare si cu membrana celulara a hepatocitului (celula hepatica).

Aceasta cascada de reactii va duce in final la necroza hepatocelulara (hepatocitul devine incompetent functional si moare). Procentul celulelor afectate depinde in mod direct de doza de paracetamol administrata si de intervalul de timp in care a fost consumata.

Exista o serie de factori de risc care predispun la aparitia hepatotoxicitatii, in principal boli cronice de ficat si patologie sistemica ce interfera cu metabolizarea acestuia.

Cele mai frecvente sunt reprezentate de malnutritie, HIV/SIDA, abuzul cronic de etanol (prin afectarea hepatica toxica directa pe care o determina).

De asemenea, daca exista boli hepatice de etiologie virala (in principal hepatite), pacientii au un risc mai mare de a dezvolta leziuni. Astfel de pacienti ar trebui sa fie foarte precauti daca iau paracetamol si sunt sfatuiti sa isi anunte medicul anterior administrarii.

Specialistii insista ca pacientii care consuma mai mult de 3 pahare de bauturi alcoolice zilnic sa evite paracetamolul si alte medicamente care il contin.

Administrarea cronica de paracetamol in dozele recomandate de catre medic, dar si de catre producator nu determina aparitia leziunilor hepatice, chiar daca pacientul mai consuma, din cand in cand, un pahar de alcool slab.

Copiii cu varsta sub 5 ani se recupereaza mai bine dupa intoxicatia cu paracetamol comparativ cu adultii, in special datorita capacitatii crescute de conjugare a acetaminofenului.

Toxicitatea acetaminofenului este exprimata clinic prin faze de evolutie a semnelor si simptomelor. Imediat dupa ingestia de paracetamol pacientul este asimptomatic, perioada de latenta avand in general o durata de 48 de ore.

Fazele intoxicatiei sunt clasificate astfel:

Faza 1: anorexie, stare generala alterata, greata, varsaturi. La 12 ore de la ingestie incep sa creasca nivelul enzimelor hepatice.

Faza 2 (72 de ore): apare durere in cadranul abdominal superior, iar greata si varsaturile se accentueaza. Transaminazele continua sa creasca, bilirubina si functia renala poate sa fie afectata indicand nefrotoxicitate.

Faza 3 (72- 96 de ore): prin accentuarea necrozei hepatice pacientul devine icteric. Apar coagulopatii (deoarece numerosi factori ai coagularii sunt sintetizati in ficat), encefalopatia hepatica (cu manifestari neuropsihice care incep cu tulburari de memorie, concentrare, personalitate, somnolenta, confuzie, dezorientare), insuficienta renala. In aceasta faza exista pericolul de aparitie al unor leziuni fatale.

Faza 4 (3-4 zile dupa ingerare): Pacientii care supravietuiesc bolii critice in faza 3 au rezolvarea completa a simptomelor si rezolvarea completa a insuficientei de organ.

Semnele intoxicatiei cu paracetamol sunt si ele numeroase si uneori sunt specifice anumitor faze, astfel:

Faza 1: paloare, stare generala alterata, voma, diaforeza;

Faza 2: sensibilitate spontana si la palparea cadranului abdominal superior, tahicardie, hipotensiune;

Faza 3: marginea hepatica palpabila dureroasa, icter, manifestari ale coagulopatiilor (inclusiv hemoragii digestive), tremor, mers ataxic, reflexe hiporeactive, rigiditate musculara, nistagmus.

Din cauza semnelor si simptomelor atat de diverse, medicul trebuie sa faca diagnosticul diferential cu o serie de patologii care au uneori aceleasi manifestari. Indicatia de diagnostic diferential este obligatorie daca medicul nu cunoaste circumstantele de aparitie a simptomelor.
Cele mai frecvente boli care intra in discutie sunt:
- boala ulceroasa;
- gastrita;
- gastroenterita;
- hepatite;
- pancreatite;
- intoxicatia cu ciuperci;
- sindromul hepatorenal;
- insuficienta hepatica.

Intoxicatia cu paracetamol este o urgenta medicala - de aceea pacientul trebuie investigat rapid, complet si corect.
Anamneza va fi centrata pe intrebari care sa determine natura simptomatologiei: intoxicatie sau nu. Daca este cazul unei intoxicatii trebuie sa se stabileasca doza care a fost administrata si intervalul care a trecut de la ingestie.

Adesea, in astfel de situatii este foarte util ca pacientul sa vina cu cutia de paracetamol pentru a se stabili cate pastile au fost luate si care a fost doza totala (in functie de concentratia precizata pe ambalaj).

Examenul fizic va fi apoi orientat spre descoperirea icterului, semnelor de leziune hepatica (durere in hipocondrul drept), sensibilitate abdominala difuza la palpare, precum si semne sugestive pentu atingerea nervoasa din cadrul encefalopatiei hepatice.

Investigatiile paraclinice uzuale in astfel de cazuri sunt:

- Determinarea concentratiei de acetaminofen;
- Determinare nivelului transaminazelor: aspartat aminotransferaza (AST) si alanin aminotransferaza (ALT) incep sa creasca la 24 de ore post ingestie si ating maximul la 72 de ore. Se considera ca fiind semn de afectare toxica importanta un nivel al AST sau ALT peste 1000 UI/L;

- Investigarea functiei hepatice - prin determinarea glicemiei, a bilirubinei si timpului de protrombina;

- Investigarea functiei renale prin masurarea electrolitilor si creatininei - in special pentru monitorizarea functiei renale. Insuficienta renala apare in cazuri de supradoze importante la 2-3 zile de la ingestie si poate insoti sau poate fi independenta de insuficienta hepatica.

- Investigarea Lipazei si amilazei- la pacientii cu durerii abdominale.

- Analiza urinei - pentru a observa daca apare necroza tubulara acuta (exprimata paraclinic prin hematurie si proteinurie). Aceasta apare in general concomitent cu insuficienta hepatica;

- Determinarea gazelor sangvine in sangele arterial - in general, un pH sub 7,30 care nu se corecteaza la administrarea de fluide indica o evolutie severa. PH-ul scazut sub normal, alaturi de o creatinina peste 3,4 mg/dl, un timp de protrombina de peste 100 secunde si un LDH de peste 3,5 mmoli/l sunt factori de prognostic nefavorabili.

Investigatiile imagistice indicate in astfel de situatii sunt tomografia computerizata si ecografia.
CT se realizeaza pentru extremitatea cefalica deoarece in cazul aparitiei unor complicatii cerebrale de tipul edemului cerebral acesta poate fi usor de detectat. Este indicat in cazul pacientilor cu status mental alterat. Ecografia poate prezenta o marire hepatica difuza, mai ales in cazul pacientilor ce se prezinta tarziu la medic.

Pacientii sunt sfatuiti ca, daca au luat o supradoza de acetaminofen, sa se adreseze de urgenta unui medic sau sa sune ambulanta.
Este foarte important ca tratamentul sa fie instituit chiar anterior aparitiei simptomatologiei, deoarece cu cat antidotul este administrat mai repede, cu atat procesul patogen poate fi stopat mai rapid, iar in final, bilantul lezional va fi limitat.

In cazul in care pacientul este inconstient sau profund dispneic, persoanele din jurul sau trebuie sa anunte ambulanta imediat. Daca pacientul este copil, parintii sau tutorii legali trebuie sa il transporte de urgenta la cel mai apropiat spital.

Masuri de prim ajutor la domiciliu

Din cauza severitatii intoxicatiei cu paracetamol, pacientii nu trebuie sa incerce sa se autotrateze la domiciliu. Dupa ce au realizat ca au depasit doza maxim admisa sunt sfatuiti sa se prezinte la camera de garda a unui spital sau sa cheme ambulanta (in special daca au aparut detresa respiratorie sau manifestari ale suferintei nervoase).

Daca pacientul este constient, este recomandat ca la prezentarea la spital sa informeze corect personalul medical cu privire la medicamentele ce au fost administrate, la alte medicamente pe care le ia (deoarece paracetamolul interactioneaza cu foarte multe alte substante), doza (si implicit numarul de pastile) si intervalul de timp care a trecut de la ingestie.

Paracetamolul interactioneaza cu substante precum carbamazepina, izoniazida, rifampicina si potenteaza efectul anticoagulant al warfarinei.

Tratamentul de specialitate

Tratamentul instituit la camera de garda depinde foarte mult de patologia de fond a pacientului, dar si de alte substante care puteau fi administrate concomitent. In cazul in care se suspicioneaza intoxicatia cu paracetamol, insa pacientul este asimptomatic, primele masuri includ:

- Decontaminarea gastrica - se realizeaza prin administrarea pe cale orala de carbune activat (care are capacitatea de a adsorbi acetaminofenul), daca este administrat la o ora de la ingestie. Carbunele activat este indicat in foarte putine cazuri deoarece pacientii nu se prezinta decat in rare cazuri la medic in primele minute dupa ingestie.

Golirea stomacului are aceleasi indicatii ca si administrarea carbunelui activat. Spalaturile gastrice se fac pentru a preveni si a reduce absorbtia paracetamolului. Carbunele activat se recomanda si in cazul pacientilor care au ingerat si substante care pot diminua motilitatea sau golirea gastrica.

Se recomanda administrarea unei doze de 1 gram/kg corp sau de 10 ori cantitatea de medicament ingerata. Nu trebuie administrat concomitent cu sirop de ipeca deoarece il inactiveaza si nu trebuie administrat nici cu lapte, iaurt, inghetata, serbet (deoarece acestea reduc semnificativ proprietatile adsorbtive ale carbunelui).

Carbunele este contraindicat daca exista si o supradoza cu substante acide sau acaline, iar administrarea lui trebuie facuta cu precautie in cazul pacientilor alcoolici sau care au coingerat litiu sau saruri de fier.

- Administrarea de N-acetil cisteina - aceasta este antidotul in cazul supradozelor de paracetamol. Se poate administra oral, pe sonda nazogastrica sau chiar intravenos. Acetil cisteina are un gust neplacut, insa poate fi administrata cu un suc de fructe pentru a-i imbunatati aroma.

N-acetil cisteina se administreaza timp de 20-72 de ore. Studiile au demonstrat ca substanta este 100% hepatoprotectoare daca se administreaza in primele 8 ore postingestie. In cazul in care acetilcisteina este administrata la peste 8 ore, eficienta ei se reduce semnificativ deoarece cascada evenimentelor toxice a fost initiata, crescand astfel foarte mult riscul de necroza hepatica. Se considera ca acetil cisteina este eficienta (in masura diferita) daca este administrata cel tarziu la 48 de ore de la ingestie.

In spital, protocolul de tratament prevede ca daca pacientul se prezinta mai tarziu de 8 ore sa fie trecut imediat pe acetilcisteina deoarece se considera ca etapa de administrare a carbunelui activat este deja depasita. Administrarea intravenoasa pare a fi la fel de eficienta ca si cea orala (daca sunt realizate in 8 ore). Doza de atac de Acetilcisteina este de 140 mg/kg.

Cele mai frecvente reactii adverse ale acetilcisteinei includ reactii anafilactoide, manifestate de obicei prin eruptie tegumentara, wheezing si hipotensiune arteriala (cu valori medii). Acestea sunt mai frecvente la pacientii tratati cu acetilcisteina intravenoasa, iar procentul de aparitie variaza intre 5-25% din pacienti. Reactiile pot fi uneori grave, in special in cazul pacientilor astmatici.

Pacientul trebuie examinat de catre un medic toxicolog, in special daca situatia s-a complicat si pacientul are insuficiente organice sau ingestia de paracetamol a fost combinata cu alte substante toxice.

Dupa externare, pacientul va fi rechemat pentru analize si investigatii la un anumit interval stabilit de catre medic in functie de particularitatile fiecarui caz in parte.

De obicei, sunt investigate functia hepatica si cea renala, dar si modul in care se recupereaza organismul dupa intoxicatii. Pacientii vor trebui sa evite in aceasta perioada consumul de alcool precum si anumite medicamente.
Lista acestora va fi comunicata de catre medicul curant fiecarui pacient, deoarece difera de la caz la caz.

Pentru a evita aparitia intoxicatiilor cu acetaminofen, specialistii recomanda urmatoarele:

- Pastrarea medicamentelor in locuri inaccesibile copiilor sau in cutii pe care acestea nu le pot deschide;

- Citirea cu atentie a prospectelor medicamentelor pentru a cunoaste doza maxima admisa recomandata de catre producator. Cat timp pacientul nu depaseste aceasta doza, nu exista pericole vitale;

- Evitarea administrarii mai multor medicamente in acelasi timp, in special daca sunt pe baza de acetaminofen. De exemplu, o combinatie ce trebuie evitata este cea alcatuita din codeina si paracetamol (si des utilizata in cadrul tratamentelor impotriva racelii);

- Daca pacientii sau rudele acestora au boli psihiatrice cu tendinta la suicid sau cu importanta componenta depresiva ar trebui ca toate substantele periculoase, inclusiv medicamentele eliberate fara prescriptie, sa fie puse doar in locuri inaccesibile acestor categorii;

- Elaborarea unui plan de tratament cu precizarea exacta a dozelor zilnice conform indicatiilor medicului;

- Informarea corecta a medicului cu privire la alte medicamente pe care pacientul le ia in cadrul tratamentelor altor probleme medicale cu care se confrunta. Interactiunile medicamentelor sunt multiple si de aceea este foarte important ca in momentul in care medicul prescrie un tratament nou, pacientul sa ii spuna daca ia si alte pastile,

-Evitarea administrarii de acetaminofen daca exista un consum cronic de alcool ce depaseste 3 pahare/zi.

Prognosticul pacientilor intoxicati cu paracetamol depinde in principal de 3 factori esentiali, si anume:

- Cantitatea de paracetamol ingerata;
- Timpul scurs de la ingestie si pana la administrarea tratamentului;
- Starea de sanatate generala a pacientului.

In cazul in care pacientul ingera o cantitate mare de paracetamol, iar tratamentul este intarziat (din motive obiective sau subiective) va aparea insuficienta hepatica. Uneori, aceasta este atat de severa incat poate impune realizarea unui transplant hepatic. Acidemia este unul din cele mai fidele indicatoare ale necesitatii transplantului.

Un studiu a raportat o mortalitate de 95% in cazul pacientilor netransplantati care au avut un pH sub 7,30. Alti indicatori de prognostic nefavorabil sunt insuficienta renala (minim stadiul 3), encefalopatia hepatica si un nivel ridicat de acid lactic in sange.

Rata mortalitatii in intoxicatiile acute incepe sa creasca dupa 48 de ore de la ingestie si este maxima in ziua 4, apoi descreste progresiv.

Pacientii care se prezinta la spital cat mai rapid dupa ingestia paracetamolului si carora le este administrat rapid antidotul si tratamentul suportiv au un prognostic favorabil si evolueaza spre recuperare completa, cu o speranta de viata normala (asemanatoare populatiei generale).