Paracetamol

Paracetamolul (acetaminofen) este un compus analgezic nonmorfinic, antipiretic si slab antiinflamator. Paracetamolul este larg utilizat actualmente in intreaga lume, datorita proprietatilor sale farmacoterapeutice si toxicitatea sa foarte redusa, fiind un medicament remarcabil de bine tolerat in dozele terapeutice.

Pe de alta parte este substanta farmaceutica cel mai frecvent implicata in supradozari potential toxice, fiind responsabila de numarul cel mai mare de decese si intalnita des in intoxicatiile plurimedicamentoase.

Picul nivelelor serice se atinge rapid, in 1-2 ore dupa doze terapeutice si dupa 2-4 ore in cazuri de supradozari. Paracetamolul se leaga in proportie redusa de proteinele plasmatice.

Metabolism/Eliminare:

- in cazul dozelor terapeutice peste 90% din paracetamol se metabolizeaza la nivel hepatic pana la glucurono si sulfuronoconjugati inactivi si netoxici, care ulterior sunt excretati in urina. Mai putin de 5% se metabolizeaza sub actiunea citocromului P450 la N-acetil-para-benzochinonimina (NAPCI), un intermediar foarte reactiv si toxic. aceasta biotransformare se realizeaza la nivel hepatic si renal. In mod normal, NAPCI este redusa de glutation la un conjugat netoxic.

- in cazul supradozarii caile de sulfuronoconjugare si glucuronoconjugare sunt saturate si un procent mai mare de paracetamol este deturna pe calea citocromului

P450, cu formarea de NAPCI. Cresterea cantitatii de NAPCI determina epuizarea rezervelor de glutation.

In principiu se admite ca la scaderea glutationului sub valoarea critica de 30%, NAPCI se leaga covalent de proteinele intracelulare, producand necroza tisulara.

Exista pe de alta parte o sensibilitate individuala la doze toxice de paracetamol, deoarece peste 20% dintre cei cu concentratii plasmatice toxice nu dezvolta hepatotoxicitate. Mai mult, numai jumatate din pacientii fara tratament antidotic, dar cu concentratii toxice de paracetamol la nivel plasmatic, evidentiaza leziuni hepatice grave, din care 1-2% dezvolta o insuficienta hepatica fatala.

Astfel, susceptibilitatea hepatica individuala este dependenta de modificarile enzimelor microzomale, la randul lor corelate cu varsta pacientului, dieta, statusul sau nutritional, cu particularitatile metabolice si cu ingestia concomitenta a altor medicamente.

Paracetamolul produce necroza centrolobulara hepatica, zonele de necroza fiind uneori confluente. O necroza de peste 60% din totalul hepatocitelor determina o insuficienta hepatica terminala.

Alte organe afectate sunt rinichii, intoxicatul putand sa prezinte insuficienta renala, ca urmare a metabolizarii minore la acest nivel a paracetamolului, cu geneza de intermediar toxic la acest nivel.

La nivel miocardic sunt descrise hemoragii subendocardice si necroza focala. Nu se poate preciza daca aceste leziuni sunt directe sau consecutive deteriorarii sistemice din intoxicatia acuta (insuficienta hepatica, soc).

Dozele toxice de paracetamol:
- doza toxica minima la adult - 5-15 g;
- doza letala - 13-25 g.
Hepatotoxicitate la peste 50% dintre intoxicati - 250 mg/kg. Hepatotoxicitate la 100% dintre intoxicati - 350 mg/kg.

Simptomatologie

Tabloul clinic poate fi descris in 3-4 faze evolutive:
1. 0,5-24 ore - greata, voma, anorexie, letargie, diaforeza.
Examenul clinic nu pune in evidenta semne caracteristice. Daca sunt prezente modificari ale semnelor vitale sau manifestari clinice semnificative, se va lua in calcul ingestia concomitenta a altor substante.

2. 24-48 ore - simptomele din stadiul I dispar - falsa bunastare. Pacientul prezinta durere abdominala, in special in hipocondrul drept sau doar sensibilitate la apasare.
Biologic:
- cresc enzimele hepatice;
- creste timpul de protrombina;
- creste INR;
- bilirubina este in crestere.

3. 48-96 ore - se instaleaza disfunctia hepatica marcata ce include:
- coagulopatie - sangerari spontane;
- cresterea accentuata a enzimelor hepatice;
- acidoza;
- hipoglicemie;
- anurie;
- encefalopatie hepatica - edem cerebral, confuzie, letargie, voma, icter.
Decesul survine de obicei in acest stadiu.

4. 4-14 zile - disfunctia hepatica se amelioreaza treptat. Dupa 5 zile testele functionale se normalizeaza, cu refacerea arhitecturii hepatice in circa 3 luni.

Evaluarea intoxicatului
Din anamneza retinem momentul ingestiei si cantitatea ingerata. Pentru a determina nivelul seric al paracetamolului se recolteaza o proba de sange la 4 ore de la ingestie sau cat mai curand posibil dupa 4 ore.

TGO este un marker sensibil al lezarii hepatice, dar nu are valoare de prognostic.

In functie de momentul prezentarii intoxicatului se recomanda:

1. Metode de prevenire a absorbtiei de la nivelul tubului digestiv:

- epurare gastrica - emeza sau lavaj;

- administrare de carbune activat.

2. Administrarea antidotului - N-acetil-cisteina.

Epurarea gastrica

Emeza se recomanda in primele 4-6 ore de la ingestie, prin administrarea siropului de ipeca. Acest extract de plante contine alcaloizii emetina si cefalina, si are efect atat direct asupra stomacului cat si efect central, stimuland zona chemoreceptoare.

In cazul in care ipeca nu este disponibila, o alternativa acceptabila de inducere a emezei, desi mai putin eficienta, o constituie administrarea a 30 ml de sapun lichid pentru vesela in apa (nu detergent pentru masina de spalat vase).

Emeza este contraindicata la pacientii comatosi, sau a caror stare se poate deteriora rapid, pacientilor care prezinta risc de convulsii, nu se aplica gravidelor cu sarcina avansata si copiilor mai mici de 6 luni.

Doze:
- copii 6-12 luni - 5-10 ml ipeca cu 15 ml apa/kg greutate corporeala;
- copii 1-12 ani - 15 ml ipeca cu 240 ml apa;
- adulti - 30 ml ipeca cu 240-480 ml apa.

Aceasta doza poate fi repetata dupa 30 minute daca emeza nu s-a produs.
Emeza intarzie administrarea rapida a antidotului (NAC) pe cale orala!

Spalatura gastrica - acest termen este utilizat in sensul de spalatura oro-gastrica cu un tub cu deschidere larga. a se face distinctia intre spalatura orogastrica si incercarile de golire a stomacului cu un tub nazo-gastric cu diametrul mic.

Pentru a realiza corect spalatura oro-gastrica trebuie sa se respecte urmatoarele etape:

- protejarea cailor respiratorii daca reflexul de voma este absent (tub endotraheal de 36-40 French in cazul adultilor, nu mai mic de 22-24 French in cazul copiilor);

- pozitionarea pacientului in decubit lateral stanga, cu capul in jos;

- aspirarea pentru a indeparta secretiile;

- masurarea lungimii tubului inserat si confirmarea pozitiei;

- spalatura cu volume adecvate de lichid, pana cand lichidul de spalatura este limpede.

Administrarea carbunelui activat

Doza optima de carbune activat pare a fi in raport de 10:1 carbune fata de medicament. Pentru ingestiile in care cantitatea nu este cunoscuta, dozele se bazeaza pe capacitatea de a tolera agentul:
- adulti - 60-90 grame;
- copii - 1g/kg greutate corporeala.

Nu se recomanda administrarea concomitenta a carbunelui activat cu antidotul care este de asemenea adsorbit!

N-acetil-cisteina (NAC)
Mecanismul de actiune al NAC administrat precoce:
- este un precursor al glutationului ce creste disponibilitatea acestuia;
- creste metabolismul NAPCI pe calea formarii sulfoconjugatului netoxic;
- reduce direct NAPCI la paracetamol;
- determina conjugarea directa a NAPCI.

In cazul in care antidotul este administrat tardiv:
- administrata la 10-36 de ore dupa ingestie a redus insuficienta hepatica fulminanta;
- administrata la 18-36 de ore dupa ingestie a imbunatatit hemodinamica, aportul si utilizarea oxigenului la pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta;
- administrata la 36-80 de ore dupa ingestie a ameliorat sechelele SNC, hemodinamica si supravietuirea in timpul insuficientei hepatice fulminante.

Dozele orale (utilizata in SUA):
- doza de atac - 140 mg/kg;
- doza de intretinere - 70 mg/kg la fiecare 4 ore x 17 doze;
- doza totala - 1330 mg/kg in 72 de ore.

Daca toleranta pe cale digestiva nu permite administrarea orala, se poate recurge la administrarea i.v.(Europa, Canada) in doza totala de 300 mg/kg in 20 ore:
- 150 mg/kg in 20 ml glucoza 5% timp de 15 minute;
- 50 mg/kg in 500 ml glucoza 5% in 4 ore;
- 100 mg/kg in 1000 ml glucoza 5% perfuzie cu durata de 16 ore.

Administrarea i.v. a N-acetil-cisteinei se poate, rareori asocia cu reactii de tip anafilactoid ce par a fi corelate cu viteza de perfuzie:

- trombocitopenie;

- hipotensiune;

- bronhospasm;

- edeme.

Indicatii ale administrarii NAC:

- nivele acute potential toxice de paracetamol;

- pacienti cu ingestie de paracetamol in antecedente, ce se prezinta la mai mult de 8 ore de la ingerare (se administreaza prima doza in timp ce se asteapta rezultatele determinarii nivelelor serice ale paracetamolului);

- pacienti care se prezinta tardiv (la mai mult de 24 ore de la ingestie) fie cu nivele serice detectabile de paracetamol fie cu nivele crescute ale transaminazelor;

- ingestii cronice masive (mai mult de 4 g/zi la adulti, >120 mg//kg/zi la copii), in special la subiectii cu risc crescut (alcoolici, boli cronice) si cu nivele crescute ale transaminazelor.