Diabetul zaharat tip 2 secundar acromegaliei

Acromegalia este determinata de excesul cronic de hormon somatotrop din sursa pituitara sau extrapituitara, ceea ce poate duce la instalarea rezistentei la insulina, intoleranta la glucoza, si, in cele din urma, la diabet zaharat tip 2.
Este o afectune debilitanta, asociata cu comorbiditati severe precum cele cardiovasculare, metabolice, respiratorii, musculoscheletale, care au un impact semnificativ asupra calitatii vietii pacientilor.

Cea mai frecventa cauza a acromegaliei este adenomul hipofizar hipersecretant de hormon de crestere; acesta poate fi cu celule somatotrope sau mixt: cu celule somatotrofe si lactotrofe, cu celule stem acidofile, somatomamotrofe, sau adenoame plurihormonale cu celule secretante de hormon de crestere, prolactina si hormon tireotrop.

Acromegalia poate fi determinata si de hiperplazia celulelor somatotrofe hipofizare, prin hipersecretie de hormon eliberator al hormonului de crestere.

Alte cauze mai rare de acromegalie sunt reprezentate de tumorile cu secretie ectopica de hormon de crestere, tumori cu secretie paraneoplazica de hormon tireotrop (cancer pulmonar cu celule mici, de ovar, de pancreas), exces de hormon eliberator al hormonului de crestere (carcinoid bronsic sau intestinal).

Avand in vedere ca acromegalia se dezvolta dupa inchiderea cartilajelor de crestere diafizo-epifizare, cresterea oaselor se va face in latime, alcatuind aspectul masiv, indesat, mai dezvoltat in latime si grosime, cu maini si picioare late, ca niste lopeti, specific acestor pacienti.

Faciesul este disarmonic, cu prognatism, inversarea ocluziei dentare, arcadele sprancenoase proeminente datorita hipertrofiei sinusurilor frontale, oasele malare si zigomatice proeminente, piramida nazala masiva.

Limba hipertrofiata si buzele groase, rasfrante duc la aparitia tulburarilor de fonatie, de masticatie si jena in deglutitie. Gatul este scurt, vertebrele cervicale se hipertrofiaza, “marul lui Adam” devine proeminent. Tegumentele sunt mate, cenusii, cu miros intens si particular, cutys girata in zona occipitala.

Parul creste rapid, la femei apare virilismul pilar, iar la barbati hipertricoza.

Toracele are aspect de „dubla cocoasa”, coastele se alungesc prin proliferarea cartilajelor condro-costale, cresterea periostala a corpurilor vertebrale duce la accentuarea cifozei toracice si stergerea lordozei lombare. Claviculele sunt groase, puternic arcuate, sternul lat dezvoltat ca o gibozitate anterioara.

Articulatiile sunt mari, cu miscari limitate, fiind sediul unor artroze hipertrofice degenerative.

Sistemul muscular desi bine dezvoltat, forta musculara si rezistenta la efort sunt diminuate. In ceea ce priveste sistemul osos, regasim hipertofie in grosime si latime, predominand in portiunile distale. Membrele prin aspectul lor mare, dau denumirea acestei afectiuni (akrom=extremitate, megas=mare). Degetele au aspect de bastonas de toba.

In acromegalie se intalneste o macrosomie generalizata cu semne viscerale si functionale modificate. Cordul este hipoton, procesele de ateroscleroza sunt mai accentuate, apare hipertensiunea arteriala, insuficienta cardiaca, dureri anginoase.

La nivelul tractului digestiv poate exista megadolicocolon, polipi si cancer de colon. Sunt frecvente si hepatomegalia, nefromegalia cu cresterea clearance-urilor, a secretei si reabsorbtiei tubulare. Se poate intalni hipertrofia si hiperplazia tiroidei, dar si hipertrofia organelor genitale externe.

Din punct de vedere subiectiv, pacientul va prezenta cefaleea caracteristica sindromului tumoral mecanic hipofizar.

Initial apare o durere inconstanta, dupa efort, bai fierbinti cu localizare bitemporala sau retroorbitara. Odata cu dezvoltarea tumorii, cefaleea devine constanta, este diurna si nocturna, cu acelasi sediu.

Odata cu ruperea cortului selar, caracteristicile durerii dispar, fiind inlocuite de durerea insotita de varsaturi matinale, efectuate fara efort, din sindromul de hipertensiune intracraniana.

De asemenea, pacientul va prezenta tulburari de vedere de tipul fosfenelor, amaurozelor trecatoare sau alte consecinte ale stramtorii campului vizual; acuitatea auditiva este diminuata in urma proceselor de ateroscleroza; dureri osoase la nivelul articulatiilor aparute dupa oboseala fizica sau efort, localizate in special in membre si coloana vertebrala.

Excesul de GH afecteaza sensibilitatea la insulina, gluconeogeneza si poate modifica functia celulor β pancreatice, ducand la alterarea metabolismului glucozei la un procent considerabil de pacienti cu acromegalie. Astfel ca, afectarea tolerantei la glucoza si diabetul zaharat sunt considerate manifestari frecvente ale acromegaliei. Pe de alta parte, medicamentele utilizate pentru tratarea acestei patologii, pot provoca anomalii ale metabolismului glucidic.

GH stimuleza lipoliza prin cresterea capacitatii de raspuns a tesutului adipos la actiunea β-adrenoreceptorilor, impreuna cu inhibarea lipogenezei. Rezultatul acestor efecte va fi cresterea eliberarii de acizi grasi liberi din tesutul adipos si la scaderea utilizarii glucozei in muschi.

Cresterea productiei de acizi grasi liberi prin supresia transportatorului glucozei(GLUT1 si 4) in celulele adipoase reprezinta un factor care duce la cresterea gluconeogenezei si instalarea rezistentei la insulina. Mai mult de atat, GH blocheaza direct mediatorii de semnalizare ai insulinei precum IRS-1 si PI-3 kinaza, implicati in transportul glucozei la muschi, tesutul adipos si in inhibarea productiei hepatice de glucoza.

Deteriorarea functiei celulelor β pancreatice reprezinta o conditie in aparitia tulburarilor metabolismului glucidic si instalarea rezistentei la insulina. Asadar, va avea loc o crestere compensatorie a functiei acestor celulele pentru a mentine valorile glicemice in limite normale.

In timp, rezistenta cronica la insulina si acizii grasi liberi deterioreaza functia celulelor β pancreatice ducand la aparitia diabetului zaharat de tip 2.

Hiperinsulinemia apare in caz de exces de hormon de crestere, iar studiile au aratat ca insulinemia si glicemia sunt crescute in cazul pacientilor acromegali, iar dupa rezectia tumorii pe cale transfenoidala, aceste valori se normalizeaza.

A fost demonstrat faptul ca IGF 1 scade insulino-rezistenta, cu o scadere ulterioara a glicemiei, atat in cazul persoanelor sanatoase, cat si in cazul celor cu diabet zaharat de tip 2. In acromegalie, valoarea IGF1 are o acuratete mai mare pentru determinarea gradului de rezistenta la insuliaa decat valoarea GH-ului.

Aceste efecte cumulate, atesta faptul ca diabetul zaharat de tip 2 este o consecinta a acromegaliei, in urma afectarii metabolismului glucidic de catre excesul de hormon de crestere, si se instaleaza in momentul in care celulele β pancreatice nu mai pot compensa rezistenta cronica la insulina.

Se considera ca un procent intre 16 si 56% dintre pacientii cu acromegalie vor dezvolta DZ tip 2 secundar acestei patologii, crescand riscul cardiovascular si mortalitatea,

In cazul pacientilor cu DZ secundar acromegaliei, riscul dezvoltarii hipertensiunii arteriale este mai mare decat in populatia generala, din cauza rezistentei la insulina si hiperinsulinemiei. Aceste procese determina vasodilatatia endoteliului si cresc stress-ul oxidativ al celulelor endoteliale.

De asemenea, favorizeaza cresterea reabsorbtiei renale de sodiu prin activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In plus, GH stimuleaza activitatea sistemului nervos simpatic, rezultatul fiind cresterea tensiunii arteriale sistolice.

Asocierea dintre acromegalie si diabet zaharat predispune la aparitia bolilor cardiovasculare.

Cele mai importante investigatii biochimice pentru diagnosticul acromegaliei sunt reprezentate de, determinarea valorilor serice ale GH (valori normale: 1-10 ng/ml) si IGF-1(valori normale-maxim 225ng/ml). Acesti parametri sunt crescuti la 90% dintre pacientii cu acromegalie. Din cauza secretiei pulsatile a hormonului de crestere, se recomanda recoltarea acestuia, dimineata dupa o perioada de 8 ore de reapaus alimentar.

Ghidurile societatii de endocrinologie recomanda masurarea IGF-1 in functie de varsta si sex, in combinatie cu GH in timpul testului de toleranta orala la glucoza. Valorile considerate normale pentru GH dupa TTOG sunt intre 1 si 0,4 ng/dL.

Valoarea medie a STH recoltat pe 24 ore este peste 2ng/ml in cazul pacientilor acromegali, iar prolactina, poate avea valori crescute uneori.

Dupa confirmarea excesului de hormon de crestere, urmatorul pas este stabilirea cauzei acestui exces.

Avand in vedere ca 95% din cazurile de acromegalie sunt cauzate de un adenom hipofizar, RMN-ul nativ si cu substanta de contrast este de electie pentru confirmare.

Se poate utiliza si CT atunci cand RMN nu este disponibil sau exista contraindicatii. Radiografia de sa turcica evidentiaza aspectul caracteristic de “ cioc acromegalic” la nivelul apofizei mijlocii.

Glicemie bazala peste 126mg/dl si hemoglobina glicozilata peste 6,5% confirma prezenta diabetului zaharat de tip 2.

Extirparea tumorii pe cale transsfenoidala in tumorile hipofizare mici, sau pe cale transfrontala in tumorile extinse, va avea drept consecinta imbunatatirea statusului glicemic.

Postoperator, valoarea IGF-1 pare a fi cel mai puternic factor care indica ameliorarea diabetului zaharat. Este indicat ca IGF-1 sa fie dozat la sase saptamani postoperator pentru a evalua remisia tumorii.

Pegvisomant, antagonist de receptori GH, poate fi utilizat cu succes in tratarea pacientilor diabetici cu acromegalie avand efecte benefice asupra metabolismului glucidic.

Carbegolina are efecte moderate in ceea ce priveste imbunatatirea tolerantei la glucoza.

Analogiii somatostatinei au efecte nefavorabile asupra secretiei de insulina, dar indirect pot imbunatati toleranta la glucoza contracarand efectele daunatoare ale excesului de GH asupra homeostaziei glucozei. A doua generatie de analogi ai somatostatinei sunt asociati cu hiperglicemie.

De mentionat este faptul ca, tratamentul medicamentos imbunatateste metabolismul glucidic, chiar daca IGF-1 nu atinge valorile normale.

In momentul in care pacientul sau cei din jurul sau, observa modificari fizice de tipul cresterii in dimensiuni a mainilor, a gatului, cresterea numarului de la pantofi, dureri de cap cronice, care nu cedeaza la administrarea de antialgice, este indicata vizita la medicul endocrinolog pentru investigatii si tratament de specialitate.

In privinta diabetului zaharat de tip 2, medicul endocrinolog in colaborare cu medicul diabetoloc vor controla glicemiile si vor preveni aparitia complicatiilor.

Acromegalia este o boala rara, care apare la adulti din cauza excesului de hormon de crestere, cu multiple complicatii metabolice, printre care si diabetul zaharat de tip 2. Cu cat tratamentul este initiat mai repede, cu atat progresia spre diabet va fi mai lenta, cu mentiunea ca medicamentele folosite in tratamentul acromegaliei pot influenta atat pozitiv, cat si negativ, statusul glicemic; de aceea, acestea vor fi recomandate de medic in functie de particularitatile fiecarui pacient in parte.

Bibliografie
https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(21)00845-4/fulltext
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28150161/