Icterul

Icterul este o coloratie galbena a pielii, a sclerei si a altor tesuturi, datorita excesului de bilirubina circulanta. Tegumentele si sclerele se examineaza la lumina naturala.

Dupa o durata de viata de aproximativ 120 zile, hematiile mor. Prin distrugerea membranei celulare, se elibereaza hemoglobina. Aceasta se scindeaza in fier si biliverdina. Sub actiunea biliverdin-reductazei, biliverdina se transforma in bilirubina neconjugata sau indirecta (BI).

Aceasta bilirubina, greu solubila la pH fiziologic (practic insolubila), este transportata la ficat prin legarea de albumina. In urma proceselor enzimatice, are loc convertirea bilirubinei intr-o forma apoasa, solubila, denumita bilirubina directa sau bilirubina conjugata (BD). Bilirubina directa poate fi conjugata cu acid glucuronic, glucoza, xyloza sau sulfat.

Bilirubina conjugata este excretata in canaliculele biliare la polul biliar al hepatocitului. In intestin, flora bacteriana deconjuga si reduce bilirubina la compusi de tipul stercobilinogenului.

Acesti compusi se excreta de regula prin fecale, colorand materiile fecale in brun, culoarea lor caracteristica; cantitati destul de mari sunt reabsorbite si reexcretate in bila, iar o mica parte ajung in urina, sub forma de urobilinogen.

Zilnic se formeaza aproximativ 250-350 mg bilirubina; 70-80% rezulta din distrugerea hematiilor senescente. Restul de 20-30% provine din alte proteine cu grupari hem, localizate in maduva osoasa si ficat.

Valoarea normala a bilirubinei totale (BI+BD) = maxim 1mg%. La valoarea de 2mg% apare subicterul conjunctival, iar la peste 3mg% apare icterul tegumentar. Cand bilirubina totala depaseste 20mg% exista o obstructie biliara totala.

Evaluarea clinica si de laborator trebuie sa raspunda la anumite intrebari:
- Icterul este secundar hemolizei, unei tulburari izolate a metabolismului bilirubinei (rara), disfunctiei hepatocelulare (frecventa) sau obstructiei biliare (intermediara ca frecventa)?

- Daca exista o boala hepatobiliara, este ea o boala acuta sau cronica?

- Este icterul secundar afectarii hepatice primare sau unei afectiuni sistemice care intereseaza ficatul?

- Sunt responsabile infectia virala, alcoolul sau medicamentele?

- Originea colestazei (sindrom clinic si biochimic provocat de un obstacol in calea fluxului biliar) este intra sau extrahepatica?

- Va fi necesara interventia chirurgicala?

- Sunt prezente complicatii?

Asocierea icterului cu alte semne sau simptome are din nou o valoare de orientare diagnostica:

- Icterul moderat, fara urini hipercrome sugereaza hiperbilirubinemia neconjugata secundara hemolizei sau sindromului Gilbert, mai degraba decat unei boli hepatobiliare.

- Icterul mai pronuntat sau urina mai inchisa la culoare indica tulburari hepatice (afectiuni hepatocelulare) sau biliare (colestaza).

- Cand se asociaza hipertensiunea portala, ascita si manifestarile cutanate (de exemplu stelutele vasculare) sau endocrine (de exemplu ginecomastia), ne gandim mai degraba la un proces cronic decat la unul acut.

- Daca icterul este precedat de greata si varsaturi, vom lua in consideratie hepatita acuta sau obstructia litiazica a caii biliare principale (caz in care se insoteste de dureri abdominale si frisoane).

- Daca bolnavul acuza si anorexie, si alterarea progresiva a starii generale, suspicionam hepatopatia alcoolica si hepatitele cronice.

- O boala sistemica trebuie avuta intotdeauna in vedere (de exemplu Hepatomegalie + ascita + turgescenta jugularelor este un argument pentru insuficienta cardiaca).

- Un ficat foarte dur si nodular asociat cu casexia sugereaza mai frecvent metastazele decat ciroza.

- Un icter acut asociat cu o limfadenopatie diseminata ne orienteaza spre mononucleoza infectioasa.

A. Hiperbilirubinemia neconjugata (indirecta) – fiind insolubila in apa, BI este slab excretata de ficat si rinichi si deci nu apare in fecale si urina.

Cauze:

1. Hemoliza
Ficatul poate conjuga maxim 5-6 mg bilirubina, daca este sanatos.
Hemoliza + ficat sanatos = BT va fi < 5-6 mg/dl.
Hemoliza + ficat afectat = BT 6 mg/dl, pentru ca exista o productie crescuta de bilirubina.

2. Sindromul Gilbert – este prezent la 3-7 % din populatie.
Definitie – scaderea activitatii UDPGT (uridin difosfat glucuronil transferaza), este un defect de captare a bilirubinei.

Efect: Hiperbilirubinemie indirecta BI < 3 mg/dl (BT < 3 mg/dl). In posturi si gastroenterite, bilirubina creste, dar ramane sub 6 mg/dl; restul testelor hepatice sunt normale.

3. Icterul fiziologic al nou-nascutului

Cauze:
a. UDPGT (uridin-difosfatglucuroniltransferaza) scazuta la nastere. Daca copilul este prematur sau cresterea enzimei intarzie, se produce icterul.

b. Daca perioada de injumatatire a vietii hematiilor este redusa, rezulta o productie crescuta de bilirubina.
- Bilirubina – valori cuprinse intre 5 si 20 mg/dl
- Tratament: expunerea la raze UV.

4. Crigler – Najjar tip I
Cauza – absenta completa a activitatii UDPGT – bilirubina ajunge la 17-50 mg/dl si este toata BI. Cand se acumuleaza in membranele celulare ale creierului se produc disfunctii neurologice grave: icter nuclear (kernicterus) care duce la moarte in primele luni de viata sau in adolescenta.

- Tratament provizoriu: UV minim 12 ore/zi (UV desfac bilirubina in molecule hidrosolubile ce pot fi excretate in bila prin polul biliar al hepatocitului).
- Tratament permanent: transplantul hepatic.
NB. Salicilatii desfac bilirubina de pe albumina transportoare, ceea ce are drept efect criza neurologica.

5. Crigler – Najjar tip II
Cauza – scaderea (nu absenta) UDPGT = B < 20 mg/dl.
Raspunde la fenobarbital.
Arareori duce la icter nuclear.

B. Hiperbilirubinemia mixta
Normal, BI este conjugata cu 1–2 molecule de acid glucuronic si se produce BD. Aceasta se excreta prin rinichi, fiind hidrosolubila, deci apare in urina – urmarea, urini hipercrome.

Bilirubina < 25 mg/dl. Daca este > 25, inseamna ca exista si o insuficienta renala (clearence redus la BD) sau hemoliza (productie crescuta de BI). (Ex. anemia sickle-cell + hepatita acuta).

Cauze:
- hepatite acute;
- hepatite cronice;
- obstructia extrahepatica a arborelui biliar;
- ereditar:

a. Sindromul Dubin Johnson (deficit in excretia biliara a BD; BT = 2-5 mg/dl (>50% = BD). Apare icter cronic, dar fluctuent + ficat negru. Nu duce la ciroza (colecist „exclus” la colecistografia orala).

b. Sindromul Rotor (similar, dar nu exista pigment negru al ficatului, nu exista colecist „exclus” radiografic si exista izomeri de coproporfirina urinara.)

1. Cauze benigne

- stricturi traumatice sau iatrogene;
- calculi biliari;
- pancreatita acuta si cronica;
- pseudochistul de pancreas;
- colangita sclerozanta;
- colangita piogena recurenta;
- colangiohepatita orientala prin ascaridioza;
- liver flukes;
- anevrismul de aorta;
- chistul hepatic;
- diverticuli duodenali si tumori benigne duodenale;
- sludge in calea biliara principala (CBP) in SIDA si fibroza chistica;
- papilom sau adenom de cale biliara.

2. Cauze maligne
- cancer de pancreas;
- cancer de ampula lui Vater;
- cancer duodenal;
- colangiocarcinom (tumora Klatskin);
- carcinom hepatocelular primar (localizat in hilul hepatic)
- papilomatoza biliara.

3. Metastaze
- gastrice;
- pancreatice;
- colonice;
- pulmonare;
- san;
- limfom;
- ficat;
- vezica biliara.

1. Durere
- In hipocondrul drept sau epigastru;
- Poate fi spontana – boala de tract biliar sau tumori hepatice (primare sau secundare) – sau provocata (de palpare) – in hepatita.

2. Varsta
- Mai inaintata = obstructii biliare litiazice, tumori - ecografie;
- Mai tanara = hepatite – teste biochimice.

3. Sex
- La femei: calculi, boli autoimune (ciroza biliara primitiva, hepatita cronica activa autoimuna);
- La barbati: colangita sclerozanta – deci se va indica ERCP (colangio-pancreatografie endoscopica retrograda) la barbatii cu colestaza si ecografie sau computer tomografie normale (la femeile cu colestaza si ECO sau CT normale ne gandim la ciroza biliara primitiva).

4. Istoric
- Droguri i.v. = hepatite virale (B, C) sau HIV.

5. Examen fizic
- Colecist palpabil = obstructie biliara;
- Ficat indurat = ciroza sau cancer hepatic;
- Ascita + stelute vasculare = ciroza sau hepatita severa;
- Splenomegalie: daca nu e de cauza hematologica, este prin HTP (hipertensiune portala), ca in ciroza, sau obstructie de vena porta.

6. Culoarea urinii
- Normala = HBI (hiperbilirubinemie indirecta/neconjugata): hemoliza, sindromul Gilbert, Crigler Najjar;
- Hipercroma = HBM (hiperbilirubinemie mixta): hepatite, ciroze, obstructii biliare.

7. Teste de laborator
- Sindromul de colestaza: cresterea disproportionata a fosfatazei alcaline fata de transaminaze (uneori TGP si TGO sunt normale sau usor crescute)
Fosfataza alcalina > 120 mg/dl, de regula de peste 4 ori, caci pana in 3 ori creste in toate afectarile hepatice. Exista 3 enzime de colestaza: Fosfataza alcalina, 5’ nucleotidaza si GGT (gama glutamil transpeptidaza). (Fosfataza alcalina si 5’ nucleotidaza se afla in membrana celulara de la polul biliar al hepatocitului, iar GGT se afla in reticulul endoplasmic si celulele epiteliale ale canalelor biliare.)

ECO = dilatatia de cai biliare – ERCP sau colangiografie transhepatica. Sau nu exista dilatatie (medicamente colestazice, ciroza biliara primitiva)

- Sindromul hepato-celular: crestere disproportionata a transaminazelor fata de fosfataza alcalina (uneori fosfataza alcalina este normala sau usor crescuta).
Semnificatie: Hepatita virala, toxic medicamentoasa sau alcoolica, autoimuna (cresc ANA si gamaglobulinele).

- Sindrom mixt: de exemplu HVA este in prima faza cu sindrom hepatocitolitic, iar ulterior cu sindrom colestatic. La aceste cazuri se vor combina testele imagistice specifice pentru sindromul de colestaza cu testele biochimice specifice pentru hepatite.

1Beers MH, Berkow R: Manualul Merck de diagnostic si tratament ed. 17, ALL 2002, pag. 353, 354
2Barondess J, Carpenter C. Differential Diagnosis, Lea & Febiger 1994, pag. 399- 401, 3Bisset RA, Khan AN, Differential Diagnosis in Abdominal Ultrasound, WB Saunders 2002, pag. 139-140
4 Barondess J, Carpenter C. Differential Diagnosis, Lea & Febiger 1994, pag. 428-430 Harrison 16th Ed. 2005, pag. 1815, 1816, 1903