Ciroza biliara primara (idiopatica)

Ciroza primara primara sau idiopatica reprezinta o afectiune caracterizata prin inflamatia cronica si progresiva a ficatului. Etiologia exacta a acestei afectiuni ramane necunoscuta, in ciuda faptului ca este intens studiata. In prezent se presupune ca este o boala autoimuna.

Patologia aceasta este foarte importanta deoarece agresiunea pe care o exercita asupra parenchimului hepatic se complica in final cu colestaza biliara aparuta prin distructia ductelor biliare de calibru mic si mediu.
Aceste modificari duc in final la afectarea ireversibila a functiei celulelor hepatice. Deoarece ciroza este ultimul stadiu de evolutie a bolii, termenul de ciroza biliara primara este oarecum controversat.

Ciroza biliara primara apare mai frecvent la femeile in decada a cincea de viata, iar simptomele pot altera semnificativ calitatea vietii pacientelor si pot avea chiar caracter dizabilitant. Specialistii apreciaza ca aproximativ 90% din pacienti sunt femei. Boala pare a fi mai frecventa in Marea Britanie si tarile din Scandinavia, incidenta ei variind intre 25- 15 cazuri la 100000 de locuitori.

Prognosticul este influentat foarte mult de aspectul clinic, de rezultatele investigatiilor paraclinice ale pacientului, precum si de afectarea functiei hepatice in sine. Pacientii pot ramane foarte mult timp asimptomatici, insa daca boala a debutat si este ignorata iar tratamentul nu este aplicat imediat, pacientii pot muri in maxim 10 ani.

Cauza exacta de aparitie a acestei afectiuni ramane deocamdata necunoscuta, insa exista numeroase indicii care sustin natura ei autoimuna.

Cele mai importante astfel de indicii sunt reprezentate de:
- Existenta unor anomalii ale sistemului imun umoral si celular (mai ales concentratia crescuta de imunoglobuline Ig M);
- Autoanticorpi circulanti, mai ales autoanticorpi antimitocondriali si antinucleari;
- Formarea de granuloame hepatice si ganglionare (ultimele localizate cu precadere in ganglionii limfatici locoregionali);
- Asocierea cu alte boli autoimune (tiroidita autoimuna, sclerodermie, keratoconjunctivita sicca, fenomene Raynaud).

Desi cauza ramane neelucidata, au fost identificati diversi factori de risc, precum:

1. Terenul genetic
Rudele de gradul 1 ale pacientilor cu ciroza biliara idiopatica au un risc foarte crescut de a dezvolta boala.
2. Infectia persistenta cu Enterobactericaee
Pacientii cu ciroza biliara primara au o incidenta mult mai crescuta a infectiilor urinare cu germeni gram negativi.
3. Varsta si sexul
Sunt afectate in special femeile intre 40 si 60 de ani.

Procesul patogen se caracterizeaza prin distructia permanenta a ductelor biliare mici si medii. Acestea, odata distruse nu mai pot fi regenerate, sau procesul de inlocuire a lor este ineficient. Rezultatul direct al distrugerii ductelor este perturbarea fluxului intrahepatic al bilei si retentia unor substante toxice care erau excretate prin bila. In cazul in care aceasta retentie apare, ficatul sufera suplimentar, deoarece produsii toxici afecteaza si ei atat structura cat si functia hepatocitului.

Obstructia fluxului biliar pe o perioada lunga determina aparitia cirozei hepatice. Aceasta poate duce, la randul ei, la o serie de alte boli si complicatii, dintre care, cea mai grava este carcinomul hepatocelular.

Simptomele debuteaza progresiv. Ciroza biliara idiopatica nu are manifestari violente sau foarte sugestive (specifice), ci mai degraba sunt modificari sistemice si generale.

Cele mai frecvente includ:
- Durere abdominala, mai ales in hipocondrul drept sau in tot flancul abdominal drept;
- Hepatomegalie (apare la 25% din pacienti);
- Xantelasma;
- Icter (apare la 10%);
- Steatoree;
- Astenie;
- Prurit;
- Sindroame sicca (xeroftalmie, xerostomie).

Dintre acestea, specialistii considera ca astenia si pruritul sunt printre cele mai frecvente si constante.

Astenia apare la peste 70% dintre pacienti si este in general primul simptom care atrage atentia acestora. Poate fi foarte importanta si determina pacientul sa isi reduca activitatile cotidiene. Ca urmare randamentul acestuia scade si ajunge, mai devreme sau mai tarziu, sa se prezinte la medic in vederea diagnosticarii si instituirii tratamentului de specialitate. In unele cazuri astenia se poate asocia si cu tulburari depresive sau obsesiv compulsive.

Cauza de aparitie a asteniei in tabloul clinic al pacientilor cu ciroza biliara primara este incomplet elucidata, insa specialistii considera ca este determinata de afectarea ritmului nictemeral care apare in aceasta boala (pacientul are insomnii si este in permanenta somnolent in timpul zilei). Nu exista insa o corelatie intre severitatea oboselii si extensia procesului patogen hepatic.

Pruritul este un simptom care apare la 55% din pacienti, iar in 10% din cazuri este foarte intens si determina aparitia leziunilor de grataj care se pot suprainfecta, ducand la dezvoltarea unor infectii si complicatii loco-regionale.

Dintre pacientii cu ciroza biliara primara, aproximativ 25% sunt diagnosticati in urma unor examene de rutina, efectuate fie pentru diagnosticarea altor boli, fie pentru realizarea bilantului medical anual.

Daca insa pacientul are simptome ce determina prezentarea sa la medic, investigarea incepe cu anamneza, care trebuie centrata de intrebari cu privire la debutul simptomelor, caracterul si evolutia lor in timp si apoi trebuie efectuat examenul fizic al pacientului.

Rezultatele obtinute la examinarea fizica depind de stadiul evolutiv al bolii. In etapele precoce nu exista modificari semnificative sau specifice ale organismului, insa, pe masura ce boala avanseaza, apar modificari tegumentare, escoriatii, xantelasme si semne particulare ale unori afectiuni hepatice, cum ar fi:
- Hepatomegalie;
- Hiperpigmentare tegumentara si mucoasa;
- Splenomegalie;
- Coloratii icterice ale tegumentelor;
- Stigmate ale cirozei cronice: eritem palmar, ascita, edem periferic, wasting muscular (atrofie).

Investigatiile paraclinice ce se realizeaza pacientilor sunt ghidate de informatiile aflate in cadrul anamnezei si examenului fizic general si constau in:

1. Explorari hepatice
Pot sa apara niveluri crescute ale enzimelor hepatice AST si ALT, precum si ale gama glutamil transpeptidazei si fosfatazei alcaline.
2. Determinarea nivelului de colesterol si lipoproteine
Ele apar crescute, mai ales fractiunea HDL (high-density lipoprotein).

3. Investigarea markerilor de inflamatie
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), fibrinogenul si PCR pot sa fie crescute.
4. Analize imune cu determinarea autoanticorpilor
Specific cirozei biliare idiopatice este prezenta autoanticorpilor antimitocondriali. Ei apar la peste 90-95% din pacienti. Sunt anticorpi directionati impotriva diverselor componente ale hepatocitului, in principal impotriva mitocondriilor. Mai pot sa apara si anticorpi antinucleari (la aproximativ 50% dintre pacienti ei sunt pozitivi).

5. Investigatiile imagistice
Pot fi efectuate pentru excluderea altor cauze de obstructie biliara si sunt reprezentate in principal de ecografie, computer tomografie (CT) si rezonanta imagistica nucleara (RMN).

Analizele si investigatiile paraclinice sunt foarte importante si pentru realizarea diagnosticului diferential. Acesta include boli precum : hepatita autoimuna, colangita sclerozanta primara, sarcoidoza, obstructie biliara.

Diagnosticul de certitudine in ciroza biliara primara trebuie stabilit si confirmat prin biopsie hepatica efectuata percutanat sau laparoscopic. In urma analizarii fragmentului tisular se poate stabili cu certitudine ca este vorba de ciroza biliara idiopatica, se poate stadializa boala si se poate aprecia si prognosticul pacientului.

Din punct de vedere histopatologic, ciroza biliara primara se caracterizeaza prin colangita destructiva nonsupurativa a ductelor biliare interlobulare mici, infiltrare limfocitara si aparitia granuloamelor periductale. In stadii tardive apare si fibroza hepatica si ciroza, cu modificarea ireversibila a arhitecturii functionale hepatice.

In urma biopsiei se stabileste si stadiul evolutiv al bolii, acesta fiind foarte important in precizarea prognosticului pacientului.

Ciroza biliara primara are 4 stadii de evolutie, astfel:

Stadiul 1 - se caracterizeaza prin anomalii ale ductelor biliare.
Stadiul 2 - are fibroza periductala (in jurul ductelor).
Stadiul 3 - sunt prezente multiple septuri fibroase si un proces inflamator activ.
Stadiul 4 - apar noduli fibrosi, inflamatia este in diverse stadii de evolutie si in final se produce ciroza.

Pe masura ce boala avanseaza spre ciroza, se poate inregistra o crestere a bilirubinei, o prelungire a timpului de protrombina si o scadere a concentratiei albuminei. Cresterea si mentinerea constanta la valori mari a bilirubinei este un indicator foarte util pentru efectuarea transplantului hepatic.

Ciroza biliara primara nu are deocamdata un tratament specific. Terapia este menita sa asigure ameliorarea simptomelor si sa previna (sau sa incetineasca) evolutia bolii si aparitia complicatiilor.

Cel mai important medicament utilizat pentru prevenirea complicatiilor este acidul ursodeoxicolic. Se pare ca la pacientii cu boala diagnosticata in stadii precoce acest medicament a reusit sa incetineasca evolutia si a ameliorat atat tabloul clinic cat si cel paraclinic. Totusi, eficienta medicamentului este discutabila daca se administreaza in stadii avansate (ciroza).

Alte medicamente administrate in cadrul terapiei cirozei biliare idiopatice includ:

1. Imunosupresoare
Acestea inhiba reactiile imune care mediaza procesul patogen

2. Metotrexat
Pare sa amelioreze evolutia bolii. Este contraindicat pacientilor cu antecedente sau consum activ de alcool, cu insuficienta hepatica si sindroame de imunodeficienta , precum si celor cu insuficienta renala si discrazii sangvine (anemie, trombocitopenie, leucopenie, hipoplazie de maduva osoasa). Tratamentul trebuie strict monitorizat deoarece compusul are o marcata toxicitate renala, hematologica, gastrointestinala pulmonara si nervoasa.
3. Corticosteroizii Inlatura simptomele si imbunatatesc profilul biologic al pacientului. Se recomanda administrarea de prednison, insa terapia corticosteroida trebuie evitata daca pacientul are deja leziuni de grataj cu riscul de suprainfectare virala, fungica, bacteriana deoarece aceste substante scad semnificativ capacitatea organismului de a lupta impotriva infectiilor, indiferent de agentul etiologic.

O etapa foarte importanta a tratamentului este ameliorarea si indepartarea pruritului, deoarece acesta poate sa determine complicatii importante. In multe cazuri, pruritul este refractar la tratament si ajunge sa scada foarte mult calitatea vietii pacientului. Medicamentele de prima intentie sunt reprezentate de antihistaminice, mai ales in stadiile precoce si in special in pruritul de intensitate moderata. Ele trebuie utilizate insa cu prudenta in cazul pacientilor cu ciroza manifesta si semne insotitoare de encefalopatie, deoarece aceste substante pot deprima suplimentar functia nervoasa.

Alte medicamente utile in combaterea pruritului sunt:

1. Colestiramina si colestipol
Au nevoie de 1-4 zile pentru a-si face efectul. Colestiramina trebuie administrata cu precautie pacientilor cu steatoree deoarece o poate agrava. Adminstrarea concomitenta a colestiraminei cu warfarina, metotrexat, antiinflamatoare nesteroidiene, acid folic si alte substante medicamentoase trebuie evitata deoarece le inhiba absorbtia.
2. Rifampina (rifampicina) -  mai rar folosita actualmente
Se administreaza pacientilor care nu raspund la colestiramina. Ea faciliteaza excretia acizilor biliari si a substantelor toxice, este contraindicata pacientilor cu hepatita si poate interactiona cu acetaminofen, betablocante, ciclosporina, corticosteroizi, scazandu-le actiunea si eficacitatea.
Tratamentul chirurgical este reprezentat de transplantul hepatic (se recomanda transplantarea pacientului anterior aparitiei insuficientei hepatice). El pare sa fie singurul care poate sa salveze viata pacientului cu ciroza biliara primara.
Suplimentele vitaminice sunt, de asemenea, foarte importante. Pacientii trebuie sa consume regimuri alimentare bogate in vitamina A, K si D precum si in calciu. In cazul in care dieta nu poate asigura aportul crescut al acestor substante, ele trebuie administrate sub forma suplimentelor farmaceutice. Calciul este deosebit de important in economia organismului, mai ales daca pacientul este in tratament cu corticosteroizi. Acestia pot determina aparitia osteoporozei sau osteomalaciei, iar calciul are efecte protectoare si astfel se pot evita aceste complicatii.

De asemenea, specialistii recomanda, in special femeilor aflate in postmenopauza, si tuturor pacientilor, in general, sa aibe o viata cat mai activa, sa faca exercitii fizice regulate pentru a preveni aparitia osteoporozei.

Pacientii sunt sfatuiti sa apeleze la ajutorul si sfatul unui specialist daca observa semne si simptome ale unei afectiuni hepatice: dureri in flancul drept, modificarea de culoare a tegumentelor si mucoaselor (ingalbenirea lor), hemoragii recurente.
Tot medicului specialist ar trebui sa se adreseze si pacientii care manifesta simptome nespecifice:
- scadere in greutate;
- astenie, oboseala cronica;
- wasting muscular;
- confuzie mentala;
- hematemeza (varsaturi cu sange), melena;
- prurit (care nu are alte cauze si nu dispare rapid sau nu se amelioreaza la un tratament simplu).

Ciroza poate sa impuna in final transplant hepatic. In lipsa acestuia, pacientii pot chiar sa moara, deoarece functia ficatului este pierduta ireversibil.
Alte complicatii pot sa includa:
- Hemoragii recurente;
- Encefalopatie hepatica;
- Dezechilibre hidroelectrolitice;
- Insuficienta renala sau acidoza tubulara renala (datorita aparitiei unor depozite peritubulare de cupru);
- Malabsorbtie;
- Malnutritie;
- Osteodistrofie si osteoporoza (apare la 1/3 din pacienti);
- Hipercolesterolemie si hiperlipidemie (apar la 85% din pacienti);
- Hipotiroidism, vasculite, trombocitopenie autoimuna;
- Carcinom hepatocelular – apare la aproximativ 6% din pacientii cu ciroza progresiva, netratata corespunzator sau forme agresive.

Prognosticul pacientilor diagnosticati cu ciroza biliara primara este rezervat. Daca nu este instituit un tratament adecvat, majoritatea pacientilor au indicatie de transplant hepatic in aproximativ 7 ani. In prezent, prognosticul poate fi apreciat in functie de anumite scoruri si indici, dar si in functie de nivelul bilirubinei serice.
Se considera ca daca bilirubina se mentine constant peste 2 mg/dl, rata de supravietuire nu depaseste 4 ani si jumatate. Daca este peste 6 mg/dl, rata supravietuirii este in jur de 2 ani, iar daca depaseste 10 mg/dl, pacientul nu are o speranta de viata mai mare de un an si jumatate.