Sindromul Prader-Willi

Sindromul Prader Willi (PWS) este o boala genetica rara si complexa, cu numeroase implicatii asupra sistemelor metabolice, endocrine, neurologice, cu dificultati de comportament si intelectuale. PWS se caracterizeaza in principal prin hipotonie severa cu dificultati de hranire in primii ani de viata. Intarzieri globale de dezvoltare, hiperfagie cu o dezvoltare treptata a obezitatii morbide la aproximativ trei ani. Este, de asemenea, recunoscut dupa trasaturile faciale, strabism si alte afectiuni musculo-scheletale.

Multi pacienti cu PWS manifesta statura mica din cauza deficientei hormonului de crestere. Acesti indivizi prezinta si disfunctie hipotalamica, ducsnd la mai multe endocrinopatii precum hipogonadism, hipotiroidism, insuficienta suprarenaliana centrala, cu densitate minerala osoasa redusa. Prin urmare, acesti pacienti trebuie sa fie urmariti indeaproape de un endocrinolog pe toata durata vietii.

Sindromul Prader Willi rezulta din pierderea expresiei genelor in genele mostenite patern (de la tata) de pe cromozomul 15q11.2-q13. Majoritatea cazurilor de sindrom Prader Willi sunt sporadice, dar cazurile familiale se pot prezenta atunci cand genele paterne poarta o microdeletie in centrul de imprimare mostenit de la mama sa.

La nastere, parametrii de crestere, cum ar fi greutatea, lungimea si indicele de masa corporala, sunt cu 15 pana la 20% mai mici la pacientii cu sindrom Prader Willi decat cei ai fratilor lor neafectati, ceea ce indica faptul ca cresterea este neregulata in timpul perioadei prenatale. Hipotonia prenatala determina scaderea miscarii fetale, o pozitie anormala in momentul nasterii, ducand la cresterea necesitatii de cezariana si la nasterea asistata.

1. Hipotonie

Hipotonia infantila este foarte caracteristica si se gaseste la aproape toate persoanele cu sindrom Prader Willi. Au un reflex slab de a suge care produce dificultati de hranire, scaderea masei musculare si a fortei, esecul de a se dezvolta devreme in viata, necesitand echipament special pentru hranire sau nevoia de gavaj pentru a imbunatatii nutritia pentru o perioadÄ lunga de timp.

2. Caracteristici dismorfice

Unele caracteristici faciale includ fisuri palpebrale in forma de migdale, diametru frontal ingust, strabism, punte nazala ingusta, vermilion subtire superior cu colturile gurii inclinate si hipoplazia smaltului. Se pot prezenta si cu maini si picioare mici, acest lucru nu ar putea fi evident la nastere, dar poate evolua lent in timp.

3. Intarzieri in dezvoltare si probleme de comportament

Intarzierea dezvoltarii motorii este prezenta la majoritatea persoanelor cu sindrom Prader Willi. Achizitia jalonului este, in medie, la aproximativ dublu fata de varsta obisnuita. Deficienta de limbaj este de obicei observata, dizabilitatile intelectuale si de invatare pot fluctua, dar sunt de obicei mai evidente in momentul in care individul ajunge la varsta scolara. Aproape toate cazurile de PWS sunt asociate cu un anumit grad de probleme comportamentale, cum ar fi anxietatea, tulburarea obsesiv-compulsiva, izbucnirile de temperament si ranile auto-provocate.

4.Deficitul de hormon de crestere

Statura mica poate fi prezenta inca din prima copilarie si apare in aproape toate cazurile in a doua decada de viata. Deficitul de hormon de crestere este cea mai frecventa endocrinopatie raportata. Desi patogeneza nu este complet clara, IGF-1 este deficitar sau subnormal la aproape fiecare pacient cu sindrom Prader Willi. Pe langa afectarea testului de secretie a hormonului de crestere, secretia spontana a hormonului de crestere de 24 de ore este, de asemenea, anormala. Aceste persoane prezinta statura mica, incetinirea cresterii si nu sunt capabile sa prezinte o crestere tipica in timpul pubertatii.

5.Hiperfagie si obezitate

Sunt descrise patru faze nutritionale, de la esecul de a se dezvolta pana la obezitate, care este semnul distinctiv al sindromului Prader Willi. Faza 0: In utero, care prezinta scaderea miscarilor fetale si restrictie de crestere.

Faza 1: sugarii sunt hipotoni si nu obezi. Impartita intr-o subfaza 1a constand in dificultati de hranire cu sau fara esec de a prospera de la nastere pana la varsta de 15 luni, urmata de o alta subfaza 1b caracterizata printr-o crestere constanta la o rata medie de crestere in greutate a sugarului.

Faza 2: Incepe cresterea in greutate. Impartita in 2a, in care greutatea creste fara modificari semnificative ale aportului de calorii sau ale apetitului; in subfaza 2b cresteri de greutate asociate acum cu cresterea apetitului si interesului pentru alimente la o varsta medie de 4,5 ani.

Faza 3: reprezentata de hiperfagie legata de comportamentul de cautare a hranei si lipsa de satietate, varsta medie de 8 ani.

Faza 4: unii pacienti ajung in aceasta faza, in care apetitul nesatios nu mai este prezent.
Hiperfagia care apare in faza 3, in corelatie cu comportamentul de cautare a hranei, furtul de mancare sau bani pentru mancare, asociata cu scaderea necesarului caloric total, duce la obezitate. In sindromul Prader Willi, obezitatea este in principal centrala, in abdomen, coapse si fese, ceea ce duce la complicatii semnificative cu morbiditate si mortalitate crescute.

6. Hipogonadism

Hipogonadismul este prezent la toti pacientii cu sindrom Prader Willi. Criptorhidia este o caracteristica in aproape toate cazurile masculine, iar multi dintre ei trebuie sa aiba orhiopexie. In stadiul 3 Tanner, oprirea pubertatii este vizibila, constatand insuficienta testiculara si o dimensiune testiculara mica care persista pana la varsta adulta.

Femeile se nasc cu hipoplazie a organelor genitale externe, pubertatea incepe de obicei la o varsta adecvata, dar dezvoltarea sanilor întarzie semnificativ. Foarte putini pacienti cu PWS pot ajunge la menarha si apare in medie la varsta de 20 de ani.

Estrogenul LH sunt scazute spre normal, in timp ce FSH este normal pana la mare in perioada pubertara, ceea ce poate indica defectele centrale si primare. Barbatii si femelele cu PWS sunt considerati infertili. Exista un procent mare de adrenarhie prematura la ambele sexe si se estimeaza ca, in aproximativ 14 pana la 30 % din cazuri, aceasta se coreleaza cu varsta osoasa avansata, care ar putea fi consecinta obezitatii.

Alte manifestari: Tulburari de somn, hipopigmentare, saliva vascoasa groasa, prag de durere ridicat, instabilitate de temperatura, scolioza/cifoza, osteoporoza.

Investigatiile pentru sindromul Prader Willi ar trebui sa inceapa cu teste moleculare cu metilarea ADN-ului. Analiza cromozomilor cu hibridizare fluorescenta in situ (FISH) poate identifica 15q11-q13. Micromatricea cromozomala poate ajuta la identificarea disomiei materne.

Testul functiei tiroidiene este esential pentru a evalua hipotiroidismul, mai ales inainte de a initia orice tratament cu hormon de crestere.
Teste ale functiei hepatice si al factorului de crestere asemanator insulinei-1 (IGF-1) seric pentru a evalua deficienta hormonului de crestere.

Nivelurile de glucoza a jeun si testul oral de toleranta la glucoza pentru a investiga diabetul.
Polisomnografie (studiu de somn) pentru a diagnostica orice tulburare de somn.
Absorbtiometrie duala cu raze X (scanare DXA) pentru a evalua mineralizarea si compozi›ia osului.

1. Hormonul de crestere: Este recomandat la pacientii cu sindrom Prader Willi inca de la momentul diagnosticului, de la 3 la 6 luni. Pacientii tratati in timpul copilariei isi pot atinge inaltimea finala estimata la adult.
2. Hormonul gonadotrop corionic uman (hCG): este folosit pentru a ajuta pacientii sa coboare pozitia testiculului, desi un procent semnificativ dintre acestia inca mai necesita orhiopexie.
3. Testosteron: este aprobat pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 15 si 16 ani, cu pubertate intarziata sau incompleta, pentru progresia pubertatii. Pacientii necesita o urmarire atenta pentru a evalua cresterea si maturizarea scheletului pentru a evita orice efecte nedorite asupra inaltimii finale.
4. Estrogen: Femeile pot primii tratament cu plasturi transdermici in doza mica de estrogen pentru hipogonadism timp de doi ani sau pana la momentul menarhei.
5. Strategiile comportamentale si cognitive: au scopul de a ajuta pacientii sa inteleaga asteptarile si regulile, programele, utilizarea indiciilor verbali si sa minimizeze compulsivitatea si agresivitatea.

Hipotonia neonatala este prezenta in mai multe neuropatii si miopatii, cum ar fi distrofia miotonica spinala, care se diferentiaza prin efortul sau respirator slab la inceputul vietii. Exista si alte sindroame numite Sindromul Prader Willi (PWLS) care impartasesc unele trasaturi fizice cu sindromul Prader Willi, dar difera pe o baza genetica. Unele manifestari clinice ale PWLS sunt hipotonie, statura mica, obezitate, întarzieri in dezvoltare.

Unii pacienti care prezinta craniofaringiomul la o varsta frageda si consecintele tratamentului acestuia la nivelul hipotalamusului se pot manifesta cu multe caracteristici clinice care se suprapun Sindromului Prader Willi.

Prognosticul pacientilor cu sindrom Prader Willi va depinde de evolutia clinica precoce si de gradul complicatiilor. Pacientii gestionati cu initiere precoce si tratament in curs de desfasurare ar putea atinge o durata medie de viata, avand in vedere ca fiecare individ ar beneficia de suport de viata pentru a atinge cat mai multa autosuficienta.

Complicatii precum obezitatea, diabetul, insuficienta cardiaca, ramase nerezolvate, pot scurta speranta de viata. Moartea apare de obicei in decada a patra daca comorbiditatile nu sunt bine controlate, dar daca greutatea este bine reglata, acestea pot ajunge in decada a saptea.

-Endocrine: statura mica, deficit de hormon de crestere, insuficienta suprarenala centrala, hipotiroidism, hipogonadism, diabet zaharat de tip II.
- Respiratorie: apnee obstructiva in somn, hipoventilatie, pneumonie de aspiratie.
- Cardiovasculare: hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca pe partea dreapta.
- Gastrointestinale: Gastropareza, golire gastrica intarziata, ficat gras, scaderea secretiilor salivare, cresterea productiei de grelina.
- Musculo-scheletale: osteoporoza, fracturi, scolioza, cifoza, subluxatia soldului.
- Piele: ulcere de staza si celulita.
- Comportamentale: Crize de furie, izbucniri, auto-ranire, furt de mancare, tezaurizare, dezvoltare cognitiva intarziata, dificultati de invatare.
- Neurologice: hipotonie, instabilitate de temperatura, convulsii.

Pediatrii trebuie sa incerce sa diagnosticheze Sindromul Prader Willi cat mai devreme posibil. Diagnosticul precoce poate aborda multe probleme in timpul copilariei, iar acest lucru ar putea creste posibilitatea initierii tratamentului la o varsta frageda, ceea ce duce la rezultate mai bune.

Sindromul Prader Willi este o tulburare genetica complexa care este cauzata de un defect al cromozomului 15. Pediatrii trebuie sa suspecteze acest diagnostic atunci cand un nou-nascut demonstreaza hipotonie, deoarece poate duce la mai multe complicatii, inclusiv dificultati de hranire si esecul de a se dezvolta.

In urma diagnosticului, este crucial sa se incorporeze o echipa interprofesionala precum genetician, endocrinolog, specialist in dezvoltare, un nutritionist care poate oferi o abordare integrata si vor monitoriza progresia bolii si complicatiile. Ei vor evalua necesitatea initierii timpurii a terapiei pentru a obtine rezultate mai bune. Un farmacist clinic certificat de consiliu ar trebui sa fie la bord pentru dozarea de inlocuire si augmentare hormonala.

Personalul de asistenta medicala poate monitoriza si inregistra raspunsul pacientului la terapie la fiecare vizita, inregistrand rezultatele, astfel incat echipa clinica sa poata face modificari regimului dupa cum este necesar. O asistenta medicala de sanatate mintala poate fi, de asemenea, o componenta cruciala a unui plan general de ingrijire interprofesionala. Aceasta abordare de echipa interprofesionala este necesara pentru a optimiza rezultatele, calitatea vietii pacientilor si longevitatea la pacientii cu sindromul Prader Willi.