Tipuri de neurofibromatoza

Neurofibromatoza este o afectiune ereditara si familiala care afecteaza tegumentul si sistemul nervos. Neurofibromatoza se manifesta prin aparitia unor pete pigmentare si tumori cutanate, la care se asociaza simptome specifice afectarii sistemului nervos.

Simptomele sunt adesea minore, afectand tegumentul prin pete pigmentare de culoare bruna, ca a cafelei cu lapte dispuse in placi sau in placarde, perfect plane, de forma rotunda sau ovalara sau manifestari la nivelul sistemului nervos prin leziuni ale nervilor periferici (parestezii, amorteli cu caracter de intepatura) sau central (ex. sindrom de hipertensiune intracraniana) dar in cazuri severe pot sa apara tulburari cardiovasculare, orbire sau surzire.

Este o boala autozomal dominanta cu un grad mare de variabilitate in expresia clinica iar tabloul clinic este diferit in interiorul aceleiasi familii iar cronologia aparitiei simptomelor este extrem de variabila de la un bolnav la altul. Manifestarile cutanate sunt primele care apar dar de obicei, nu pot fi identificate la nastere. Acestea pot fi punctiforme, dispuse in placi sau in placarde, perfect plane, de forma rotunda sau ovalara si apar in primii doi ani de viata.

Ulterior, in cursul vietii numarul petelor cunatate cresc in timp si dimensiune. Acestea sunt localizate la nivelul intregii suprafete cutanate, fiind mai frecvente pe torace si abdomen. Pe suprafata tegumentului pot apare si tumori cutanate (neurofibroame). Aceste pot fi superficiale, de forma pediculata sau sesila localizate la nivelul trunchiului sau profunde localizate pe traiectul nervilor periferici determinand parestezii sau durere pe traiectul nervului respectiv.

Pe langa modificarile cutanate mai pot aparea si leziuni oculare manifestate prin noduli Lisch. Acestea sunt noduli benigni, in forma de cupola, dezvoltati la nivelul irisului. Au diametrul mic, de sub 2 mm, si nu afecteaza vederea dar au valoare diagnostica.

Simptomele neurologice variaza, in functie de localizarea si numarul de neurofibroame. Acestea au o frecventa de 40-50% si de manifesta prin tulburari de vorbire (50%), cefalee, parestezii, retard mintal, dificultati de invatare iar intr-o proportie mai mica, de aproximativ 5-10/% cazuri pot apare tumori cerebrale reprezentate prin gliom, astrocitom, neurofibrom sau meningiom, ce vor fi detectate imagistic.

Neurofibroamele mai mari pot comprima nervul lor de origine si pot provoca parestezii distale, durere si pierderi sau slabiciune senzoriala, in functie de nervul implicat.

Neurofibroamele care se formeaza de-a lungul radacinilor nervoase spinale, in special acolo unde pot apasa pe radacinile nervoase si pot provoca dureri radiculare, slabiciune sau pierderi senzoriale larg raspandite distributie nervoasa implicata. Neurofibroamele plexiforme care comprima nervii cranieni provoaca deficite tipice acestor nervi.

Este o boala autozomal dominanta fiind determinata de o mutatie la nivelul genei NF1. Aceasta a fost clonata la nivelul bratului lung al regiunii centromerice a cromozomului 17 (17q11.2) si caracterizata ca si proteina Ras-GAP (GTPase-activating protein); produsul genei este neurofibromina, un peptid care stimuleaza hidroliza intrinseca a guanozinei trifosfat si care actioneaza ca si supresor tumoral. Cu toate acestea, peste 50% din cazurile de NF se datoreaza unei mutatii noi (de novo).

Exista mai multe tipuri de neurofibromatoza:

- Neurofibromatoza de tip 1 (NF1 sau boala von Recklinghausen) este cea mai raspandita forma si apare la 1 din 2500 pana la 3000 de persoane. Determina manifestari neurologice, cutanate si uneori ale tesuturilor moi sau osoase. Gena pentru NF1 este localizata pe banda 17q11.2 si codifica sinteza neurofibrominei. Au fost identificate > 1000 de mutatii. Desi este o tulburare autozomal dominanta , 20 pana la 50% din cazuri sunt cauzate de o mutatie de novo a celulei germinale.

- Neurofibromatoza de tip 2 (NF2) reprezinta 10% din cazuri, aparand la aproximativ 1 din 35.000 de persoane. Se manifesta in primul rand ca neuroame (tumori) acustice bilaterale congenitale (schwannoame vestibulare). Gena pentru NF2 este situata pe banda 22q11 si codifica sinteza merlinului, un supresor tumoral. Au fost identificate 200 de mutatii. Majoritatea persoanelor cu NF2 l-au mostenit de la unul dintre parintii lor.

- Schwannomatoza, o tulburare rara, este clasificata ca al treilea tip de neurofibromatoza. in 15% din cazuri, acest tip este familial si legat de o mutatie a liniei germinale a genei SMARCB1 , o gena supresoare tumorala situata la nivelul cromozomului 22q11.23 . Aceasta se manifesta prin aparitia a doua sau mai multe schwannoame (tumori) ce se dezvolta in nervii spinali si periferici si uneori sunt destul de dureroase. Schwannomatoza era considerata o forma de neurofibromatoza de tip 2 deoarece schwannoamele multiple sunt prezente in ambele conditii; cu toate acestea, tabloul clinic este diferit, iar genele implicate sunt distincte.

Diagnosticul (mai ales in cazul formei NF1) se pune pe evidentiarea clinica a doua din urmatoarele criterii: minimum 6 pete café-au-lait > 0,5 cm la prepubertari sau > 1,5 cm la postpubertari; pistrui axilari sau inghinali; >/= 2 neurofibroame cutanate sau unul plexiform; >/= 2 noduli Lisch; o leziune scheletica distructiva specifica – displazie sphenoid sau pseudoartroza tibiala; gliom optic; o ruda de gradul I cu diagnostic NF 1 confirmat.

Ulterior, diagnosticul clinic trebuie completat cu explorari imagistice ce vor identifica forma de neurofibromatoza si gradul de afectare a corpului. Ecografia este utila in realizarea diagnosticului diferential cu alte patologii si evaluarea complicatiilor multisistemice.

Endoscopia se va realiza pentru evaluarea complicatiilor digestive. Radiografia este necesara pentru detectarea anomaliilor si eroziunilor osoase asociate, ectaziilor durale. Rezonanta magnetica nucleara va identifica formatiuni cerebrale, leziunile focale, va evalua dimensiunea ventriculara in hidrocefalie, chiasma si nervul optic, masele abdominale, mediastinale, spinale si neurofibroamele plexiforme profunde, ale plexului brahial si sacral.

Electroencefalograma este utila pentru evaluarea manifestarilor neurologice, in diagnosticul convulsiilor. In cazul extinderii leziunilor la nivelul maduvei spinarii este indicata mielografia ce va evidentia tumorile spinale. Biopsia este recomadata pentru prelevarea probelor din mai multe zone ale neurofibromului, din cauza distribuirii difuze haotice a celulelor maligne printre cele benigne.

Posibilitaile de tratament sunt adesea reduse. Tratament specific nu exista si depinde de problemele fiecarui copil in parte, iar petele café-au-lait si pistruii nu constitue o problema.Tratamentul este simptomatic si consta in controlul tensiunii arteriale, prevenirea convulsiilor, ameliorarea pruritului cutanat, corijarea retardului staturoponderal.

In cazuri grave cu complicatii poate fi necesara interventie chirurgicala (indepartarea chirurgicala a neurofibroamelor, frecvent doar cu scop cosmetic).Evitarea sau tratarea complicatiilor (evitarea traumatismelor), tratament ortopedic (corsete, saltele ortopedice, etc) al fracturilor si al deformitatiilor coloanei vertebrale (cel mai frecvent fiind cifoscolioza)

In cazul identificarii prenatale a mutatiei, luand in considerare variablitatea intrafamiliala ridicata a bolii, este dificila consilierea intreruperii sarcinii. In aceste situatii, este important de retinut ca peste 50% din nou-nascutii care prezinta gena NF1 nu vor avea nici o expresie cutanata a bolii, chiar daca in familie exista cazuri severe.

Prognosticul este dependent de: localizarea neurofibroamelor (cerebral, orbital, paravertebral, mediastinal, abdominal); tipul neurofibromului (plexiform cu risc crescut de malignizare); de evolutia bolii (deseori benigna). Speranta de viata in neurofibromatoza de tip 1 este de cca cu 8 ani mai putin decat in populatia generala.

Neurofibromatoza diagnosticata la copii necesita o supraveghere activa. Parintii trebuie sa observe daca tumorile cresc in dimensiuni sau daca apar alte manifestari asociate. In aceasta situaie, se va anunta imediat medicul pentru a se interveni inca din fazele timpurii. Rar, neurofibroamele pot degenera malign, cel mai frecvent timp de neoplazie fiind neurosarcomul.

Bibliografie:

https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/neurocutaneous-syndromes/neurofibromatosis#v1107094