Rolul imunoterapiei in melanom

Melanomul este cel mai frecvent cancer de piele si unul din cele mai frecvente cancere la nivel mondial. Acesta poate sa fie descoperit de catre pacient cel mai frecvent sau de catre medic, caz in care este in forme mai putin avansate, cu grosime mai mica.

Prognosticul depinde de stadiul bolii la diagnostic. Numarul de cazuri a crescut in ultimii ani, datorita accesului tot mai facil la servicii medicale de preventie, iar mortalitatea a scazut semnificativ.

Este caracterizat de aparitia unei leziuni cu crestere rapida, modificari de forma, margini neregulate, culori multiple. Astfel s-a creat acronimul ABCDE(asimetrie, borders (margini), culoare, dimensiuni (>6mm), evolutie). De asemenea s-a dezvoltat si conceptul de “ratusca cea urata” adica o alunita, care arata diferit de restul alunitelor pacientului.

Cea mai importanta cauza de melanom este expunere la soare si radiatii UV in populatia caucaziana. Persoanele cu piele mai inchisa la culoare au incidenta a melanomului mai scazuta. Cel mai frecvent melanomul se dezvolta pe zone, ce au suferit arsuri solare. Astfel melanomul este asociat cu expuneri intense de scurta durata la soare, in zone cu care in mod normal au expunere redusa la soare cum ar fi spatele la barbati si coapsele la femei.

Radiatiile UVB sunt cele cu rolul cel mai important in aparitia melanomului. Totusi studii recente arata si rolul radiatiilor UVA in cazul celor ce au frecventat saloanele de autobronzare.

Persoanele aflate la risc de a dezvolta melanom sunt cele care prezinta piele deschisa la culoare, ochi de culoare deschisa, par blond, numar mare de alunite.

Tipuri de afectiune:

Poate sa fie impartit dupa mai multe criterii:
-origine epiteliala sau non epiteliala
-rolul leziunilor determinate de catre soare
-prezenta mutatiilor BRAF, NRAS sau alte mutatii

Pe baza caracteristicilor melanomul poate sa fie impartit in:
-melanom cu expunere scazuta la soare
-melanom cu expunere crescuta la soare
-melanom desmoplastic
-melanom acral
-melanom de mucoasa
-melanom uveal
-melanom dezvoltat din nevi
-melanom Spitz

Desi dermatologii cu experienta pot diagnostica corect melanomul doar printr-un simplu control, in pana la 70% din cazuri, folosirea si a unui dermatoscop pentru a vedea mai clar melanomul imbunatateste diagnosticarea. Dermatoscopul este un dispozitiv ce permite vizualizarea la dimensiuni mai mari a unei leziuni cutanate. De asemenea informatii despre evolutia leziuni sunt esentiale. In plus trebuie obtinute informatii despre istoricul de expunere la soare dar si la aparate de bronzat.

Principala metoda de tratament este excizia chirurgicala a melanomului cu 1-2 cm de tesut sanatos din jur, iar in unele cazuri chiar 3 cm. De asemenea se indeparteaza o parte din fascia subiacenta. In cazul melanomului in situ se pot indeparta doar 0.5 cm din tesutul sanatos din jur.

Dupa operatie se realizeaza tehnica ganglionului santinela, in cazul tumorilor cu peste 1 mm grosime pentru a identifica o posibila metastaza. Pacientii cu stadiile I si II nu necesita alte tratamente ci doar urmarire perioadica in marea majoritate a cazurilor.

Imunoterapia este utilizata in stadiile III si IV, dar si in stadiul II cu risc crescut. Practic prin imunoterapie permitem sistemului imun sa lupte mai eficient cu cancerul.

Imunoterapie poate sa fie impartita in 4 grupe:
-citokine (IL2), interferon, stimulator la coloniilor de granulocite: au fost primele folosite in tratamentul melanomului
-vaccinuri pe baza de peptide: fie folosind celule din melanom pentru a stimula raspunsul imun fie pe baza de virusuri oncolitice, ce activeaza sistemul imun
-terapie celulara bazate pe limfocite killer activate, limfocite ce invadeaza tumora sau alte tipuri de limfocite: in acest caz sunt recoltate limfocite de la pacient, inmultite in laborator si apoi administrate pacientului printr-o perfuzie
-inhibitori ai punctului de control imun

Principala forma de imunoterapie in tratamentul melanomului sunt inhibitorii de punctului de control imun (inhibitori de checkpoint imun). Astfel cele mai importante molecule la momentul actual implicate in punctul de verificare imun sunt CTLA4 si perechea PD-1 si PD-L1. CTLA 4 se afla pe suprafata limfocitelor reglatoare si este esential in prevenirea distrugerii celulelor normale de catre sistemul imun, adica autoimunitatea.

Molecule care se leaga de CTLA4 se gasesc pe suprafata celulelor neoplazice si astfel inhiba limfocitele T si mascheaza tumora fata de sistemul imun. Receptorul PD-1 de pe limfocitele T interactioneaza cu molecule de pe suprafata celulelor canceroase PD-L1 si PD-L2, care impiedica activarea limfocitelor T. Efectele imunoterapiei se observa dupa o perioada mai lunga de timp, iar in unele cazuri poate chiar sa apara o degradare a starii pacientului, inainte sa apara imbunatatiri.

Inhibitorii de punct de control imun sunt in principal anticorpi care impiedica interactiunea dintre 2 tipuri de celule. Inhibitorii de PD-1 sunt reprezentati de Pembrolizumab, Nivolumab. Acestia impreuna cu inhibitorul de CTLA-4, Ipilimumab au dovedit o mare eficienta, ca terapie sistemica, in cazul pacientilor cu melanom avansat. Aceasta combinatie este eficienta si in cazul pacientilor cu mutatie BRAF V600 (40-60% din pacientii cu metastaze prezinta aceasta mutatie), unde cresc perioada fara progresie a bolii. Tot in cazul pacientilor cu aceasta mutatie se poate folosi terapie tintita cu Dabrafenib. Ipilimumab si-a demonstrat eficienta pe cresterea supravietuirii atat in melanomul metastatic cat si in ca terapie adjuvanta.

In cazul pacientilor cu boala agresiva ( cresterea nivelului LDH, metastaze cerebrale, metastaze hepatice, alte metastaze simptomatice) se prefera combinatia Nivolumab cu Ipilimumab sau Nivolumab cu Relatimab. Combinatia Nivolumab cu Ipilimumab ar fi promitatoare nu doar din perspectiva controlului bolii ci si datorita potentialului curativ.
Desi in majoritatea cazurilor se prefera terapie dubla, in stadiul II cu risc crescut se poate folosi monoterapie cu Pembrolizumab sau monoterapie cu Nivolumab pentru o perioada de un an. Preferinta pentru dubla terapie este dovedita de numeroase studii comparative. De asemenea eficienta imunoterapiei creste si cand e combinata cu alte cllase terapeutice sau cu radioterapia.

In cazul mutatiei BRAF se mai poate folosi si inhibitorul de PD-L1 Atezolizumab dar si inhibitorul de LAG-3 Relatlimab. Acesta din urma se poate combina cu Nivolumab cu rezultate similare combinatiei Nivolumab cu Ipilimumab.

Cele mai dese reactii adverse sunt toxicitatile cutanate: bule, vasculita, dermatoza neutrofilica. Oboseala este una cele mai obisnuite reactii adverse a inhibitorilor de PD-1 si PD-L1 si apare in aproximativ un sfert din cazuri. Intr-o proportie similara apar si reactiile infuzionale, dar pot sa fie ameliorate de administrarea in prealabil de medicamente.

Cele mai frecvente reactii adverse severe sunt cele gastrointestinale, fiind reprezentate in principal de diaree si colita. O alta reactie severa este sindromul de eliberare de citokine, ce apare mai ales in administrarea de Nivolumab.

Pneumonita este o reactie adversa rara, dar severa, ce se poate manifesta cu dificultati de respiratie la effort. Alte reactii mai rare sunt pancreatita, afectarea renala dar si toxicitatile hematologice ( anemie hemolitica, trombocitopenie, leucopenie, anemie aplastica si hemofilie dobandita). De cele mai multe ori reactiile adverse sunt reversibile

Raspunsul la imunoterapie e variabil, putand ajunge pana la 40%, iar o mare parte din pacienti pot dezvolta rezistenta. De exemplu in cazul melanomului uveal ( melanom la nivelul ochiului) eficienta este foarte scazuta. De asemenea melanomul de pe zonele fotoexpuse are mai multe mutatii pe cand cel de pe zonele mai putin expuse are mai putine.

Imunoterapia este mai eficienta in cazurile cu mai multe mutatii. Desi s-a incercat identificarea unor parametri care sa prezica raspunsul la terapie inca nu s-a gasit vreo solutie replicabila si de incredere. Totusi studiile recente arata rolul esential al microbiomului pentru raspunsul la imunoterapie. Astfel pacientii cu disbioza pot avea rate de raspuns mai scazute. Printre bacteriile din microbim cu eficienta dovedita de a creste raspunsul la imunoterapie se afla Faecalibacterium si Bifidobacterium

Principala modalitate de a preveni aparitia cancerului de piele in general, nu numai a melanomului este reducerea expunerii pielii la soare. Aceasta se poate face prin aplicarea cremei de soare, evitarea orelor cu indice UV crescut sau daca nu se poate evita expunerea, utilizarea unor haine adecvate.

Evaluarile periodice la medicul dermatolog sunt esentiale atat inainte de a dezvolta o astfel de patologie cat si dupa tratamentul melanomului pentru a asigura o vindecare optima.

Melanomul in secolul 21 este o boala cu o supravietuire buna, in jur de 90%, dar este esential, ca in cazul oricarui cancer, sa o identificam cat mai rapid. Din ce in ce mai multe imunoterapii isi arata eficienta in tratamentul melanomului avansat, iar viitorul pare promitator pentru pacientii cu stadii severe.

Bibliografie:
https://www.uptodate.com/contents/melanoma-epidemiology-and-risk-factors
https://www.uptodate.com/contents/melanoma-clinical-features-and-diagnosis

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36655962/