Legatura dintre microbiom si cancer

Microoraganismele au aparut pe Pamant in urma cu 3,5 miliarde de ani, fiind cele mai vechi vietati.

Microbiomul reprezinta totalitatea microorganismelor (bacterii, fungi, virusuri), un adevarat ecosistem, aflat pe suprafata epiteliilor umane, ce comunica cu exteriorul. Este alcatuit din 40-100 de trilioane de microorganisme (de peste 10 ori mai multe ca celulele umane), din 3000 de specii.

Compozitia microbiomului este influentata de genetica, de dieta, de stilul de viata, de expunerea la nastere la alte microorganisme.

Este diferit de la o persoana la alta si poate sa difere si pe parcursul vietii.

De exemplu, exista diferente intre microbiomul de la nastere al unui copil nascut natural (Bifidobacterii si Bacteroides din flora vaginala) fata de unul nascut prin cezariana (flora provenita din prima alimentatie).

Acesta este esential pentru supravietuire. Microorganismele secreta diverse molecule implicate in mecanismele corpului.

De asemenea, microbiomul poate sa impiedice colonizarea cu alte microorganisme patogene, prin secretia de toxine. In plus bacteriile din microbiom recunosc peptide ale bacteriilor Gram negative, care ar fi patogene si semnalizeaza sistemului imun.

Este de asemenea considerat un adevarat organ, avand in vedere rolul esential in supravietuire. Luand in calcul toate aceste aspecte a devenit unul dintre cele mai cercetate subiecte in ultimii 20 de ani si s-au observat legaturi si cu aparitia cancerului.

Odata cu dezvoltarea tehnicilor de secventiere genetica, cercetatorii au inceput sa inteleaga complexitatea microbiomului.

Principalele bacterii dintr-un microbiom sanatos sunt:
- Actinobacteria
- Bacteroidetes
- Proteobacteria
- Firmicutes

Astfel la nivelul cavitatii orale predomina Firmicutes si Proteobacteria. La nivelul stoamcului predomina Actinobacteria, Firmicutes si Proteobacteria. In digestie sunt implicati Enterococi si Lactobacili.

Cea mai mare concentratie si cea mai complexa structura a microbiomului se gaseste la nivelul colonului.

In unele situatii bacteriile din intestin pot trece in sange prin translocatie bacteriana. In cazul unui microbiom sanatos, impactul nu este semnificativ, ba chiar avand rol de stimulare a celulelor imune. In schimb, in cazul unui microbiom anormal se poate ajunge la infectie sistemica, sepsis, soc septic si insuficienta de organ.

Microbimul are atat rol in cresterea riscului de cancer cat, si in aparitia celulelor canceroase. De asemenea, ar putea sa fie implicat si in raspunsul la terapia antineoplazica. Astfel el este implicat in toate fazele cancerului de la susceptibilitate pana la tratament.

Cercetari recente arata existenta chiar a unui microbiom tumoral, care se afla in stransa relatie si dinamica cu microbiomul pacientului.

Totusi aceasta descoperire este inca incomplet explorata, din doua motive: in primul rand microbiomul tumoral este localizat preponderent intracelular si chiar si cu tehnicile de secventiere genetica de generatia a-3-a este greu de analizat, in al doilea rand, este intr-o cantitate foarte mica, iar microorganismele sunt astfel greu de gasit.

Alte cercetari recente arata ca exista o legatura intre anumite bacterii din microbiom si statusul de fumator, raspunsul la imunoterapie si subtipul de cancer. Unele cercetari au inceput sa se concentreze pe terapii, care implica microbiomul.

Cancerele in care este implicat microbiomul sunt:
- cancerul colorectal
- cancerul gastric
- cancerul de san
- adenocarcinom pancreatic ductal

Afectarea microbiomului poarta denumirea de disbioza si consta in modificari taxonomice, modificari de vezicule secretate si produsi metabolici.

Disbioza este implicata in afectiuni gastrointestinale (exemplu: sindrom de intestin iritabil), diabet zaharat, cardiovasculare, neurologice, in aparitia diabetului si are efect pro-carcinogenic.

Principalul mecanism prin care determina cancer este contactul direct cu celulele umane. Un alt mecanism, ar fi cel indirect prin metaboliti bacterieni si vezicule desprinse din membrana bacteriei.

Microorganismele din microbiom, care au rol patogenic sunt:
- Fusobacterium nucleatum
- Helicobacter pylori
- Bacteroides fragilis
- Parvimonas micra
- HPV
- Virusul Ebstein Barr

Pe langa microorganismele patogene din microbiom, la nivel mondial sunt recunoscute 11 microorganisme oncogene. 20% din cancere au legatura cu acesti patogeni.

Acestia secreta diverse substante implicate in aparitia cancerului cum ar fi: colibactin, toxina cicloletala, toxina Bacteroides Fragilis.

Dintre aceste microorganisme oncogene, H. Pylori este considerat carcinogen de clasa 1, fiind implicat in aparitia adenocarcinomului gastric si limfomului gastric, dar si in aparitia cancerului de colon printr-o enzima, pe care o secreta, colibactin.

Un alt patogen implicat in cancerul colorectal este Fusobacterium Nucleatum.

Mecanismele prin care microorganismele din microbiom influenteaza imunitatea si raspunsul la terapie sunt urmatoarele:
- efecte asupra altor microorganisme, ce determina modificari de compozitie ale microbiomului
- efecte asupra peretelui intestinal
- stimulare locala sau sistemica a receptorilor ce recunosc modele moleculare
- secretie de hormoni
- sinteza de poliamine si vitamina B cu efect sistemic
- inducerea unui raspuns imun incrucisat fata de antigene similare din microbiom

Tratamentele pentru cancer, desi devin din ce in ce mai eficiente si mai putin toxice, inca determina afectari ale sistemului imun si disbioza, ceea ce rezulta in scaderea raspunsului la terapie.

De asemenea, absenta microbiomului determina un raspuns slab la terapia impotriva cancerului (imunoterapie, chimioterapie, radioterapie). Un exemplu ar fi legatura dintre celulele mieloide ce infiltreaza tumora si microbiomul in cazul tratamentului cu agenti pe baza de platina. Alte cercetari se concentreaza acum pe biomarkeri din microbiom, care ar putea prezice raspunsul la terapie.

Corectarea disbiozei se realizeaza prin administrarea de prebiotice, probiotice, postbiotice, fiind benefica in numeroase cancere.

Probioticele reduc inflamatia, imbunatatesc imunitatea si promoveaza recupereaea pacientilor cu cancer gastric dupa gastrectomie. O alta modalitate ar fi prin transplantul de materii fecale, o metoda drastica, dar cu rezultate foarte bune in a normaliza microbiomul. Astfel 2 studii recente au aratat reversibilitatea rezistentei la imunoterapie.

Un studiu a aratat ca utilizarea de Bifidobacterium, ar putea avea un impact similar cu utilizarea inhibitorilor de checkpoint imun pe baza de anticopri impotriva PD-L1.

De asemenea, in cazul utilizarii de inhibitori de CTLA-4, este esentiala prezenta de specii de Bacteroides (B. thetaiotaomicron si B. fragilis).

O alta utilizare ar fi cea de specii de Clostridium Butyricum in cazul pacientilor cu cancer metastatic renal. Tot aceste specii ar putea sa creasca supravietuirea cu pana la 10 luni si sa dubleze raspunsul la imunoterapie.

Din punct de vedere al reducerii toxicatii s-au observat diverse beneficii, in urma modelarii microbiomului. Astfel transplantul de materii fecale cu microbiom sanatos, ar reduce toxicitatea chimioterapicelor pe baza de saruri de platina.

In plus transplantul de materii fecale si administrarea de acid 3 aminopropionic ar reduce toxicitatea indusa de radioterapie.

Cum traim cu afectiunea?

Din punct de vedere al dietei pentru microbiom sunt benefice: produsele fermentate, cerealele integrale, fructele si uleiurile din seminte.

Dieta saraca in fibre din tarile industrializate, pare sa determine dezvoltarea unui microbiom mai putin divers, iar aceste modificari par sa persiste de-a lungul generatiilor.

Utilizarea inadecvata de antibiotice pare de asemenea sa determine disbioza intestinala.

Astfel, cancerul si microbiomul vor continua sa reprezinte domenii de cerctare in continua dinamica, cu rezultate ce ar putea sa imbunatateasca semnificativ viata pacientilor.

Bibliografie
https://doi.org/10.1038/s41392-023-01406-7
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01779-2
https://doi.org/10.1016/j.hsr.2021.100010
https://doi.org/10.1186/s12967-022-03492-7
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112898