Imunoterapia in oncologie

Imunologia si Oncologia sunt 2 domenii ale medicinei in plina dezvoltare in care cercetarile se pot intrepatrunde.

Astfel in ultimii ani au aparut din ce in ce mai multe terapii, care permit sistemului imun sa lupte mai bine impotriva cancerului.

Prima utilizare a unei forme de imunoterapie a fost injectarea de catre chirurgul William Coley a unei bacterii direct intr-un sarcom, care a dus la scaderea in dimensiuni a tumorii.

Doua secole mai tarziu, in anul 2018 cercetatorii James P. Allison si Tasuku Honjo iau premiul Nobel in Medicina si Fiziologie pentru cercetarile lor, care au dus la primele imunoterapii utilizate in cancer.

Celulele implicate in principal in raspunsul imun impotriva celulelor canceroase sunt:

- limfocitele T CD8+ de tip citotoxic si limfocitele T CD4+ de tip helper (“ajutatoare”), care necesita prezentarea antigenului pentru activare (parti din tumora catre care este indreptat raspunsul imun)

- celule natural killer (NK), care nu necesita antigen pentru a fi activate

- macrofage, care secreta substante cu rol in activarea sistemului imun

Pentru ca celulele sistemului imun sa se activeze este nevoie de interactiune prin sinapsa imuna.

Astfel exista componenta principala reprezentata de sistemul major de histocompatibilitate (prezinta 2 tipuri: tipul 1 prezent pe toate celulele, tipul 2 prezent pe celulele prezentatoare de antigen), care poate sa contina antigenul si receptorii CD4 si CD8.

In plus mai exista pe langa aceste componente diversi receptori, care moduleaza interactiunile dintre celule (PD-1 si PD-L1, CTLA1).

Astfel in cadrul sistemului imun exista reglare pozitiva ( care sporeste efectele celulelor imune) si reglare negativa (care reduce efectele celulelor imune, pentru a impiedica distrugerea structurilor proprii ale organismului)

Tumorile pot sa scape de recunoasterea sistemului imun prin mai multe mecanisme:

- pierderea capacitatii celulelor tumorale de a expune antigene pe suprafata

- modificarea micromediului tumoral prin secretia de molecule, care atrag celule T reglatorii, care reduc efectul celulelor T citotoxice

- exprimarea de molecule pe suprafata celulelor neoplazice, care impiedica efectul celulelor T citotoxice

Principalele forme de imunoterapie sunt: inhibitorii punctelor de control imun (cele mai numeroase medicamente ce regleaza sistemul imun in lupta impotriva cancerului), terapia CAR-T si vaccinurile oncologice.

Punctele de control imun sunt reprezentate de urmatoarele molecule: PD-1, PD-L1/2, CTLA4, LAG3.

Prin blocarea acestora utilizand inhibitorii punctelor de control imun este redusa frana pusa asupra sistemului imun. Inhibitorii de PD-1 sunt: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab.

Inhibitorii de PD-L1 sunt: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab. PD-1 este exprimat pe celulele sistemului imun, in timp ce PD-L1 in principal pe celulele tumorale.

Astfel interactiunea dintre cele 2 molecule blocheaza actiunea celulelor imune din micromediul tumoral.

Deci blocarea interactiunii pe oricare parte, fie pe celula imuna, fie celula tumorala impiedica inactivarea celulelor imune. Inhibitorii de CTLA-4 sunt: Ipilimumab, Tremelimumab. Inhibitorii de LAG3/PD-1 sunt Relatlimab si Nivolumab.

Imunoterapia poate sa fie folosita ca si medicament unic, combinatii de imunoterapie sau combinata cu chimioterapie sau terapii tintite.

Toate aceste medicamente se administreaza intravenos la intervale de cateva saptamani si necesita evaluare biologica inainte de fiecare cura pentru siguranta pacientului.

Cancerele in care sunt utilizate sunt: cancer mamar triplu-negativ cu risc crescut, cancer pulmonar, melanom, cancer renal, cancer de vezica urina, cancer de col uterin, cancer hepatic.

In terapia CAR-T celulele imune ale pacientului sunt colectate si puse in medii, care sa le potenteze eficienta. Apoi acestea sunt transplantate pacientului pentru a putea distruge celulele canceroase.

Vaccinurile pentru cancer sunt in studii de mult timp, dar pana acum singurul care a fost aprobat la scara larga este Sipuleucel-T.

In teorie sunt cercetate 2 modalitati de obtinere a vaccinurilor: cele bazate pe prezentarea unui numar limitat de antigene (scurte structuri peptidice) si cele care folosesc celule intregi.

Acestea din urma desi ofera un numar mai mare de antigene sunt mai costisitoare si mai greu de obtinut. Sipuleucel-T se bazeaza pe celule dendritice, care au fost stimulate astfel incat sa tinteasca fosfataza prostatica acida in cazul cancerului de prostata, metastatic, rezistent la castrare.

Interleukina 2 reprezinta o componenta a sistemului imun si a fost una dintre primele forme de imunoterapie utilizate in cancer.

Totusi la momentul actual este in principal inlocuita de inhibitorii punctelor de control imun.

Mai poate sa fie utilizata in unele cazuri de melanom si cancer renal cu celule clare.

Interferonul alfa a fost si el utilizat in melanom, dar in acest moment a fost inlocuit de inhibitorii punctelor de control imun.

Administrarea intravezicala de bacil Calmette-Guerin (o forma de Mycobacterium Bovis) este inca larg folosita in cancerul de vezica urinara in formele superficiale si in situ.

Este folosit atat cu scop curativ dar si de preventie a recidivei dupa excizia tumorii.

Pentru a prezice potentialul de raspuns la imunoterapie avem la momentul actual urmatoarele instrumente: nivelul expresiei PD-L1, incarcatura tumorala si instabilitatea microsatelitatara. PD-L1 desi este folosit pe scara larga, variabilitatea atat a testelor utilizate cat si a tumorii, inca nu poate prezice cu acuratete daca un pacient va raspunde sau nu la terapie.

Acest marker este evaluat prin masurarea expresiei lui cantitative in tumora, prin scorul combinat pozitiv si scorul tumoral proportional.

Spre deosebire de chimioterapie, imunoterapia are mai putine toxicitati si reactii adverse, dar din pacate atunci cand apar pot sa fie destul de severe.

Acestea sunt determinate in principal de activarea excesiva a sistemului imun, care incepe sa afecteze structurile proprii organsimului.

Sunt gradate in functie de severitate in grad 1 pana la 4.

Totusi oprirea medicatiei pentru o scurta perioada de timp poate sa amelioreze reactiile adverse. In plus se pot administra glucocorticoizi pentru reducerea inflamatiei sistemice.

Reactiile de grad 3 sau 4 necesita oprirea medicatiei definitiv.

Cea mai frecventa reactie adversa este oboseala, ce poate sa afecteze pana la un sfert din pacienti.

Reactiile infuzionale sunt si ele frecvente si apar mai ales la administrarea de Avelumab.

Sindromul de eliberare de citokine reprezinta o reactie acuta sistemica inflamatorie ce apare in principal in terapia CAR-T si in adminstrarea de Nivolumab.

La nivelul pielii poate sa apara un grad de inflamatie, dar se poate ajunge si la reactii severe.

Colita, care determina diaree este cea mai frecventa reactie gastrointestinala.

Endocrinopatiile induse de inhibitorii punctelor de control reprezinta un spectru de toxicitati, care sunt destul de specifice acestor medicamente, cel mai frecvent aparand tiroidita (manifestata atat ca hipotiroidism cat si ca hipertiroidism), hipofizita, diabet zaharat tip 1.

Caile principale de dezvoltare in imunoterapie sunt la momentul actual: descoperirea de noi metode de apreciere a sansei de raspuns la tratament, dezvoltarea de noi medicamente, care sa tinteasca moleculele descoperite la ora actuala dar si posibil noi molecule si in final testarea si aprobarea de combinatii ale terapiilor existente, astfel incat sa se potenteze raspunsul la acestea.

Imunoterapia este domeniu fascinant, cu un potential imens de dezvoltare si probabil in viitor isi va gasi locul in cat mai multe linii de tratament ale cancerului.

Bibliografie

https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/11582-immunotherapy
https://www.uptodate.com/contents/principles-of-cancer-immunotherapy
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-toxicities-associated-with-immune-checkpoint-inhibitors