Boala Gausher- maladie lizozomala

Boala Gaucher reprezinta o tulburare ereditara cu transmitere autosomal recesiva, asociata cu cromozomul 1. Aceasta afectiune este cauzata de un deficit de glucocerebrozidaza, o enzima cruciala care descompune glucocerebrozidele in diferite organe ale corpului.

Glucocerebrozidaza este o glicoproteina lizozomala asociata membranei, responsabila pentru hidroliza glicozilceramidelor in glucoza si ceramide. Este alcatuita din 497 aminoacizi, cu patru lanturi oligozaharidice cuplate la reziduurile de asparagina specifice. Conformatia tridimensionala a proteinei este stabilizata prin formarea a trei punti disulfurice.

Activitatea enzimatica este stimulata de interactiunea cu fosfatidilserinele si saposinul C.

Analiza structurala a enzimei indica faptul ca reziduurile de glutamina 235 si 340 joaca un rol cheie in activarea glicozilceramidazei. Proteina este sintetizata initial sub forma inactiva fiind alcatuita din 536 aminoacizi, ce include o secventa semnal de 39 AA, care este clivata mai tarziu, dupa ce peptidul este directionat spre reticulul endoplasmatic. Mutatiile genei care codifica glucocerebrozidaza determina aparitia unei proteine trunchiate, modificata conformational, cu activitate enzimatica alterata.

Enzima in cauza se gaseste in splina, ficat, intestin, rinichi si creier. Glucocerebrozidele, intermediari in procesul de degradare a gangliozidelor, se acumuleaza in special in tesutul splenic, alaturi de GM1 si GM2, cauzand simptome variate in functie de forma bolii.

In maduva osoasa, ficat si alte organe, se identifica celule Gaucher caracterizate de histiocite mari cu acumulare. In sistemul nervos central (SNC), se observa pierderea de neuroni, mai ales in nucleii bulbari, ganglionii bazali, cortex si cerebel, insotita de glioza reactiva care se extinde in substanta alba.

Tabloul clinic al bolii Gaucher variaza in functie de forma si gravitatea bolii.

Simptomele includ splenomegalie, tulburari hematologice din cauza acumularii de gangliozide in membrana eritrocitara, anormalitati scheletale, incluzand subtierea unor oase (osteopenia), dureri osoase si fracturi; o sensibilitate mare la echimoze (vanatai), lucru care poate semnifica un numar mic de plachete sanguine (trombocitopenia);deteriorare cognitiva, incluzand retardare mentala sau dementa; tulburari de oculomotricitate.

Forma neuropatica infantila debuteaza in primul an de viata, prezentand o pierdere rapida a controlului motor, semne piramidale, retroflexie persistenta a capului si splenomegalie. Supravietuirea este, de obicei, limitata la mai putin de 2 ani.

Forma subacuta neuropatica, intalnita la copii si adulti, poate debuta intre 3 si 8 ani. Aceasta se manifesta prin crize convulsive generalizate, mioclonii, tulburari de motricitate oculara, disfagie, trismus, rigiditate a membrelor si dementa.

Alte forme clinice includ debutul la 3-6 luni, manifestat prin semne neurologice si hepatosplenomegalie, si forma adulta, care adauga mioclonii si crize generalizate la tabloul clinic.

Diagnosticul pentru Boala Gaucher trebuie confirmat specific, in mod obligatoriu prin:
- dozarea activitatii beta-glucocerebrozidazei (de obicei in leucocite), care, la pacientii cu boala Gaucher are o valoare sub 15% din activitatea normala
- testarea genetica moleculara, care permite cunoasterea mutatiilor.

Pacientii prezinta doua mutatii, cate una pe fiecare cromozom al perechii 1, fiind homozigoti. Parintii unui pacient prezinta cate o singura mutatie (sunt heteroziogoti), fiind asimptomatici, dar “purtatori” ai bolii.

Modul de transmitere este autozomal recesiv, doi prin heterozigoti putand concepe copii bolnavi (homozigoti), purtatori (heterozigoti, ca ei insisi) sau fara mutatie in proportie de 25%; 50% si respectiv 25%. Cunoasterea muttaiilor la parintii unui copil cu boala Gaucher permite stabilirea diagnosticului prenatal (inainte de nastere) la viitoriii copii din familie.

Cele doua teste specifice necesita o singura prelevare de sange depus pe hartie de filtru (DBS=dried blood spot) care se poate trimite unui laborator la distanta, specializat in aceste dozari. Sunt teste neinvazive si inalt specifice care au inlocuit testele invazive si insuficient de specifice, ca medulograma sau punctia-biopsie hepatica utilizate in trecut.

Pacientii trebuie evaluati, in plus, prin teste care permit aprecierea severitatii suferintei diferitelor organe si sisteme: hemoleucograma, RMN osos (de obicei al femurului complet, bilateral), osteodensitometrie (de obicei coloana lombo-sacrata si sold bilateral) si RMN hepato-splenic.

Aceasta din urma examinare permite determinarea volumului celor doua organe, cu calcularea acestuia ca multiplu versus volumul normal (care este 2,5% din greutatea pacientului pentru ficat si 0,2% pentru splina), conditie obligatorie pentru monitorizarea in dinamica a spleno-hepatomegaliei, inclusiv a raspunsului terapeutic.

Pot fi evidentiate in plus, leziuni focale hepatice sau splenice la pana la 40% pacienti: asa numitele gaucheroame (infitrate cu celule Gaucher, macrofage cu lizozomii incarcati cu glucozil-ceramida nedegradata) sau tumori solide (limfom splenic, carcinom hepato-celular).

Evolutia bolii este oglindita de valorile crecute ale unor bio-markeri: chitotriozidaza, lyso-GL 1, feritina, etc.

Printre complicatiile pe care le poate da Boala Gaucher se numara si riscul de cancer la ficat.

Osteoporoza poate duce la un risc crescut de fracturi, durere si alte probleme, iar riscul mai mare de sangerare poate avea un impact asupra diferitelor aspecte ale sanatatii.

Cea mai frecventa complicatie la pacientii cu boala Gaucher de tip 3 este calcificarea valvelor cardiace, ceea ce duce la stenoza aortica.

Inainte de introducerea tratamentului specific, s-a utilizat splenectomia (indepartarea chirurgicala a splinei -total sau pariala-).

In prezenta complicatiilor mecanice sau a hipesplenismului hematologic grav (trombocitopenie severa), cu ricul insa de agravare a bolii osoase si a suferintei hepatice. O alta optiune a fost transplantul medular cu rezultate variabile.

Tratamentul specific consta in tratamentul de susbstitutie enzimatic si in cel de reducere a substratului.

Tratamentul de substitutie enzimatic a schimbat in mod radical evoluia si progresul bolii. Este indicat la pacientii cu boala Gaucher tip I simptomatici sau cu anomalii biologice si la toti pacientii cu boala Gaucher tip III.

Eligibilitatea pentru tratament se stabileste in functie de acest rezultate ca si de evenutalele antecedente de suferinta cardiaca si de medicatia pacientului pentru unele comorbiditati (cardiace, neurologice, psihiatrice).

Nu se administreaza sub varsta de 18 ani, in cursul sarcinii sau al alaptarii.

Boala Gaucher este o afectiune ereditara, de obicei transmisa de la parinti la copii. Este cauzata de mutatii genetice in gena GBA. Simptomele comune ale Boalei Gaucher includ splenomegalie (marirea splinei), hepatomegalie (marirea ficatului), anemie, trombocitopenie (numar scazut de trombocite), oboseala si durere osoasa. Cu tratament adecvat si gestionare corespunzatoare, majoritatea pacientilor cu Boala Gaucher pot avea o speranta de viata apropiata de cea normala si pot trai o viata activa.

Bibliografie
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gauchers-disease/symptoms-causes/syc-20355546
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/16234-gaucher-disease