Purpura trombocitopenica imuna

Purpura trombocitopenica imuna este un sindrom clinic datorat reducerii numarului de plachete (trombocite) circulante (situatie denumita trombocitopenie), care se manifesta prin tendinta la sangerari, aparitia spontana a unor hematoame si echimoze (purpura) sau extravazarea hematiilor din capilare in tesutul subcutanat si in membranele mucoase (si aparitia vizibila a petesiilor).

Trombocitele pacientilor cu purpura trombocitopenica imuna sunt acoperite de anticorpi, ceea ce determina aparitia sechestrarii lor splenice si fagocitozei de catre macrofagele mononucleare.

Aceste evenimente vor reduce semnificativ durata de viata a plachetelor circulante, in timp ce organismul nu este capabil sa creasca sinteza (in vederea acoperirii deficitului sangvin). Acesti doi factori (distructie si productie insuficienta) determina aparitia clinica a trombocitopeniei si a semnelor ei clinice.

Purpura trombocitopenica imuna mai este denumita si purpura idiopatica, deoarece cauza ei nu este deocamdata elucidata. In vederea stabilirii diagnosticului pozitiv clinicianul trebuie adesea sa excluda alte afectiuni si alte cauze ce ar fi putut sta la originea aparitiei trombocitopeniei, cum ar fi leucemie, infiltrarea mieloftizica a maduvei spinale, mielodisplazie, anemie aplastica sau diverse reactii secundare la medicamente.

Purpura se poate manifesta la orice varsta, copiii fiind cel mai adesea diagnosticati (se considera chiar un varf al incidentei) intre 1-6 ani, in timp ce adultii (al doilea varf al incidentei) intre 30-40 de ani. Majoritatea cazurilor inregistrate la copii sunt la baieti, iar la adulti incidenta se modifica, femeile fiind mai frecvent afectate. Debutul afectiunii la varste de peste 60 de ani este foarte rar si neobisnuit, in astfel de situatii specialistii insistand ca mai degraba exista o alta etiologie a trombocitopeniei.

Purpura este o afectiune periculoasa in principal prin comorbiditatile asociate ei, rezultate din trombocitopenia initiala. Hemoragia este principala cauza de mortalitate si morbiditate pe termen lung a acestor pacienti, in timp ce dintre diversele localizari ale hemoragiilor cea intracraniala pune adesea cele mai mari probleme.

Purpura trombocitopenica poate fi autoimuna sau poate avea etiologie nedeterminata. La copii, majoritatea cazurilor sunt acute si apar la cateva saptamani dupa un episod de infectii respiratorii superioare.

La adulti insa, purpura apare ca o afectiune cronica, ce are un debut insidios si afecteaza in principal femeile de varsta medie. Datorita modului diferit de prezentare, specialistii au concluzionat ca si triggerii ar fi diferiti. Cu toate acestea, se pare ca etiologia trombocitopeniei este similara atat la copii, cat si la adulti.

Un procent foarte mare din pacienti (peste 50%) au in sange anticorpi directionati impotriva trombocitelor. Acestia sunt de tip Ig G si ataca specific glicoproteinele IIb-IIIa ale membranei plachetare, datorita faptului ca aceste glicoproteine devin imunogene (capabile sa declanseze un raspuns imun din partea organismului gazda, care ar fi trebuit sa le recunoasca ca fiind self, proprii lui). Ca urmare a prezentei Ig G, aceste plachete devin susceptibile la fagocitoza macrofagelor splenice.

La pacientii cu purpura acuta stimulul pentru productia anticorpilor nu este cunoscut. Se pare ca in cadrul procesului, la suprafata celulei s-ar exprima anumite antigene ce au stat ascunse in mod normal (criptantigene).

Triggerii ce ar declansa aceasta expunere ar fi infectii sau stres. In procesul patogen splina are si ea un rol foarte important deoarece este locul de sinteza al anticorpilor (in pulpa alba a splinei) si este locul distructiei (fagocitozei) plachetelor invelite in anticorpi (in pulpa rosie).

Sistemul activ de macrofage mononucleare al splinei este responsabil de distructia masiva a plachetelor din cadrul acestui tip de purpura. Specialistii sunt de parere ca autoanticorpii Ig G sunt responsabili si de leziuni aparute la nivelul megakariocitelor, precursorii plachetelor, insa o astfel de influenta este destul de redusa.

Mecanismul fiziopatologic al aparitiei purpurei trombocitopenice imune este dominat de secretia anormala a unor anticorpi (autoanticorpi), de obicei din clasa Ig G, care au specificitate pentru una sau mai multe glicoproteine ale membranei plachetare.

Datorita acestei specificitati, Ig G se vor atasa de suprafata trombocitelor. Aceste trombocite cu anticorpi la suprafata vor determina la randul lor un raspuns imun, activandu-se sistemul macrofagic mononuclear ca urmare a prezentei lor anormale in sange.

Activarea are loc in principal, dar nu exclusiv, in splina. Splina devine astfel un organ cu rol cheie in aparitia purpurei, nu doar datorita faptului ca aici sunt distruse majoritatea trombocitelor anormale, dar si pentru ca anticorpii anormali sunt sintetizati si secretati din acest loc.

In cazul in care maduva hematogena nu poate suplini distructia masiva a trombocitelor, prin trimiterea altora noi in circulatie, apare trombocitopenia clinic evidenta si purpura consecutiva.

Trombopoieza (sinteza de noi trombocite) improprie necesarului pare a se datora incapacitatii organismului de a sintetiza trombopoietina (factor de crestere al trombocitelor) dar si apoptozei (mortii celulare programate) a megakariocitelor.

Purpura trombocitopenica este o afectiune ce apare la un individ sanatos, in aparenta stare de sanatate. In general, semne de boli cronice, infectii sau wasting muscular si nutritie deficitara indica faptul ca pacientul are o alta afectiune.
Principalele semne si simptome pe care pacientul le manifesta sunt:
- Aparitia purpurei si petesiilor, in mod particular la nivelul extremitatilor;
- Epistaxis;
- Hemoragii gingivale;
- Aparitia hematoamelor cu localizare la nivelul gurii si membranelor mucoase;
- Hemoragii gastrointestinale sau alte hemoragii interne;
- Uneori pacientul poate sa se prezinte chiar in stare foarte grava, cand au aparut deja hemoragii subarahnoidiene sau intracerebrale.

Purpura poate sa apara ca afectiune de sine statatoare sau poate complica o alta boala.

Purpura si alte boli sistemice
La adulti, purpura trombocitopenica poate sa fie o manifestare a lupusului eritematos sistemic sau leucemiei acute sau cronice, dar si a unor sindroame mielodisplazice, mai ales in cazul pacientilor cu varsta peste 60 de ani. La copiii mici, purpura se poate manifesta ca un sindrom de deficit imun primar.

Purpura si boli postvirale
Majoritatea cazurilor diagnosticate la copii sunt acute, iar debutul lor pare a fi la cateva saptamani de la vindecarea unei infectii virale. Severitatea simptomelor bolii virale initiale nu este corelata cu gradul trombocitopeniei ce va aparea ulterior.

Trombocitopenia este recunoscuta ca o potentiala complicatie a unor infectii, precum cele cu virusul Epstein Barr, virusului varicelo-zosterian, cytomegalovirus, virusului rubeolos sau virusurilor hepatitice (A, B sau C). Trombocitopenia pasagera pare a fi corelata si cu imunizari recente cu vaccinuri cu virus viu atenuat.

Purpura si infectia HIV
Trombocitopenia poate sa apara in timpul sindromului acut retroviral, cand este acompaniata de febra, eruptie cutanata si dureri de gat sau poate sa apara tardiv in evolutia bolii, cand pacientul a intrat deja in stadiul de SIDA. Reducerea numarului de trombocite poate marca debutul simptomatic al infectiei HIV, in special la pacientii care abuzeaza de droguri.

Trombocitopenia indusa medicamentos
Orice tratament pe care pacientul il ia la momentul diagnosticarii trombocitopeniei poate fi considerat ca agent etiologic pentru aparitia acestei stari. Uneori, pentru a putea exclude purpura trombocitopenica autoimuna, pacientul va trebui sa declare absolut toate medicamentele cu care a intrat in contact in ultima vreme.

Indivizii care au avut un contact sensibilizant (prin expunere anterioara) la chinidina sau la chinina pot dezvolta purpura imuna mediata medicamentos la doar cateva ore sau zile de la expunerea recenta.
Exista numeroase medicamente ce pot fi asociate aparitiei purpurei, precum:
- Antibiotice (de exemplu cefalosporine, rifampicina);
- Saruri de aur;
- Analgezice;
- Neuroleptice;
- Diuretice;
- Antihipertensive;
- Anticorpi monoclonali.

Consumul cronic sau acut de alcool poate fi de asemenea asociat aparitiei purpurei. Trombocitopenia poate sa apara la pacientii cu afectiuni hepatice cronice, secundar hipersplenismului.

In vederea stabilirii diagnosticului pozitiv, medicul va incepe investigarea pacientului prin realizarea anamnezei si a examenului fizic general. Informatiile descoperite cu aceasta ocazie vor putea orienta investigatiile paraclinice care vor fi cerute in continuare. Anamneza este partea consultului medical in care pacientul comunica medicului simptomele si caracteristicile acestora.

Trebuie precizat momentul debutului, evolutia lor (eventuale agravari sau ameliorari), localizarea initiala a purpurei, posibile afectari ale mucoaselor (daca au fost obsevate petesii si la nivelul cavitatii bucale).

Tendinta la sangerare a organismului poate fi si ea observata de catre pacient: aparitia usoara a vanatailor, hemoragii gingivale, epistaxisuri frecvente. De asemenea, este foarte important ca in aceasta etapa sa se discute si istoricul medical al pacientului (boli virale, afectiuni cronice in antecedente) si tratamentul de fond pe care pacientul il urmeaza.

Examenul fizic poate furniza informatii si poate ajuta clinicianul sa isi formeze o idee in legatura cu severitatea purpurei. Initial se vor examina tegumentele si mucoasele.

Prezenta echimozelor si petesiilor extinse, aparitia hematoamelor la locul punctiilor venoase, hemoragii gingivale si bulele hemoragice sunt semne ale gravitatii hemoragiilor si indica faptul ca riscul de aparitie al unor complicatii grave este ridicat.

Daca pacientului ii este luata tensiunea se vor observa petesii sub manseta si distal de locul pe care aceasta a fost plasata.

Copiii si adultii nu prezinta in mod tipic splenomegalie sau hepatomegalie. Cand apar pot sugera mai degraba o boala hepatica cronica pe fondul careia au aparut trombocitopenia si purpura.

De fapt, existenta splenomegaliei la adult este un factor care chiar infirma diagnosticul de purpura trombocitopenica imuna. Orice modificare asimetrica aparuta la examenul sistemul nervos poate fi semn de hemoragie intracraniala.

Diametrul pupilar trebuie sa fie egal la ambii ochi, iar miscarile globilor oculari trebuie sa fie si ele simetrice. Echilibrul trebuie sa fie intact si pacientul nu ar trebui sa prezinte niciun fel de miscari patologice sau tremor.
Investigatiile paraclinice care vor fi efectuate ulterior pot include:

- Hemoleucograma: este esentiala pentru diagnostic, unul din cele mai importante semne fiind prezenta trombocitopeniei izolate;

- Frotiu de sange periferic: se investigheaza morfologia diverselor linii celulare. Leucocitele si eritrocitele au aspect normal, la fel si plachetele. Numarul plachetelor variaza insa foarte mult. La unii pacienti se pot observa plachete stresate (cu aspect modificat) sau megatrombocite;

- Teste pentru detectarea anticorpilor antiplachetari: sunt investigatii ce se pot realiza doar in anumite centre de diagnostic. Se poate investiga existenta anticorpilor antiplachetari antigen specifici, imunoglobulinelor asociate plachetelor precum si alti anticorpi antiplachetari;

- Teste pentru anticorpi antinucleari: se efectueaza la anumite femei, al caror istoric medical sugereaza o afectiunei cronica multisistemica, recurenta, ce are semne si simptome vagi si generalizate. In astfel de situatii, un rezultat negativ la acest test (absenta anticorpilor antinucleari) este util pentru diagnosticarea purpurei imune.

Investigatiile radiologice nu furnizeaza informatii utile pentru stabilirea unui diagnostic cert, insa pot fi folosite pentru excluderea altor cauze de aparitie a trombocitopeniei.

Principala procedura cu utilitate diagnostica este reprezentata de aspiratia de continut medular si biopsia. La pacientii cu purpura trmbocitopenica imuna numarul megakariocitelor este normal spre crescut si nu exista alte anomalii semnificative. Maduva se poate examina si pentru excluderea unor sindroame mielodisplazice sau leucemii (mai ales la pacientii adulti sau la cei peste 60 de ani).

La copii, aspiratul medular nu este necesar in vederea diagnosticarii decat daca exista modificari hematologice atipice, precum existenta unor celule imature pe frotiul de sange periferic sau neutropenie persistenta.

Multi copii cu purpura au un numar crescut de limfocite atipice sau normale in sangele periferic, ceea ce sugereaza o afectiune virala in antecedentele recente. In situatia in care pacientul nu raspunde la tratamentul standard dupa 6 luni de la administrarea lui corecta, maduva trebuie biopsiata pentru a se stabili daca exista alte procese patogene.

Scopul tratamentului medicamentos este cresterea numarului de plachete pana la un nivel considerat ca fiind sigur si care sa ii permita pacientului cu purpura trombocitopenica sa isi desfasoare viata in limite normale pana cand apare remisiunea spontana sau indusa de tratament a bolii.

Purpura trombocitopenica imuna nu are in prezent un tratament curativ, iar reacutizarile pot sa apara chiar si dupa cativa ani in care simptomele sunt absente, iar tratamentul pare sa fi fost pe deplin eficient.

Pentru managementul initial al simptomelor se recomanda administrarea de prima intentie a corticosteroizilor (prednison oral sau metiprednisolon intravenos) sau a dozelor crescute de dexametazona. Tratamentul corticosteroid poate modifica aspectul morfologic al maduvei. Din acest motiv se recomanda ca aspiratul medular sa fie recoltat anterior initierii tratamentului.

Tratamentul de linie a doua este alcatuit din imunoglobuline (administrate intravenos). Totusi, la pacientii cu Rh pozitiv si splina intacta se pot administra si imunoglobuline Rho, tratamentul acesta avand o eficienta similara celui cu Ig iv, insa costurile sunt mult mai reduse, iar toxicitatea este si ea mai mica. Tratamentul cu IgRho nu poate fi administrat pacientilor splenectomizati si nici celor Rh negativ deoarece nu este eficient in cazul lor.

Majoritatea copiilor cu purpura nu necesita tratament, trombocitopenia rezolvandu-se spontan (de la sine). Alte optiuni terapeutice utilizate, dupa corticosteroizi si Ig, sunt administrarea de rituximab, ciclofosfamida, azatioprina si danazol.

Tratamentul chirurgical presupune realizarea splenectomiei la pacientii cu purpura acuta. O astfel de masura terapeutica determina remisiune clinica permanenta. In cazul pacientilor cu purpura cronica, rezultatele splenectomiei sunt mai putin predictibile, iar valorile plachetelor nu revin intotdeauna la normal, reaparitia bolii fiind si ea des inregistrata.

Splenectomia poate fi realizata pe cale clasica sau laparoscopic. Metoda laparoscopica este mai putin invaziva si are avantajul de a stimula recuperarea rapida a pacientului.

Pacientii splenectomizati au un risc mult mai crescut de a se confrunta de-a lungul vietii cu diverse infectii sau chiar cu sepsis, infectii determinate cel mai adesea de germeni incapsulati si Babesia.

Riscul estimat este de 1% la adulti; 1 din 1500 de pacienti moare anual ca urmare a acestor complicatii. La copii, riscul de aparitie a sepsisului bacterian dupa splenectomie este intre 1-2%, acesta fiind motivul pentru care foarte multi pediatri insista ca splenectomia sa nu fie realizata decat dupa varsta de 5 ani.

Daca tratamentul dorit este cel de scoatere a splinei (indiferent ca este vorba de un copil sau de adult) se recomanda imunizarea initiala impotriva Haemophilus influenzae, cel putin cu 14 zile inainte de interventie.

Pacientii trebuie imunizati si impotriva Streptococului pneumoniae si impotriva meningococului. Splenectomia este o optiune terapeutica in cazul tuturor pacientilor care nu raspund corespunzator la tratamentul medical, iar nivelul plachetelor nu creste dupa 6 luni la valori de peste 30000/mm3. In general, splenectomia este considerata o varianta terapeutica de rezerva (de linia a treia).

Principalele complicatii asociate purpurei trombocitopenice imune sunt induse de riscul de hemoragie. Pacientii se pot confrunta cu hemoragii intracraniene sau cu masive hemoragii interne. Acestea sunt considerate uneori chiar complicatii fatale ale bolii, insa apar cand numarul trombocitelor este foarte sever redus (la mai putin de 5000/mm3).

Pacientii cu purpura trombocitopenica imuna care au fost splenectomizati trebuie informati in legatura cu faptul ca prin aceasta interventie mijloacele lor naturale de aparare impotriva infectiilor bacteriene s-au redus semnificativ.

Din acest motiv, este important ca orice febra, indiferent de valoare, mai ales daca exista si semne care sa indice ca nu este vorba de o simpla raceala, de exemplu, necesita atentie medicala imediata si un tratament antibiotic prompt initiat.

Copii cu febra de peste 38.8 grade Celsius ar trebui sa primeasca cat mai rapid tratament antibiotic administrat pe cale intravenoasa pana cand este exclusa o posibila infectie bacteriana.

Prognosticul copiilor si al adultilor este diferit.
Prognosticul purpurei trombocitopenice imune diagnosticata la copii:
- Peste 80% din copiii cu purpura netratata isi revin spontan, iar numarul trombocitelor creste si redevine normal in 2-8 saptamani;
- Riscul complicatiilor fatale (prin hemoragii) este redus la copii (maxim 1%).

Prognosticul adultilor:
- Aproximativ 80% dintre adulti raspund favorabil la tratamentul corect administrat (in principal la cel cu prednison sau prednison si Ig administrate intravenos);
- 2/3 din pacientii care trebuie splenectomizati (ca urmare a continuarii reducerii numarului de plachete si dupa tratament) au un raspuns favorabil la aceasta metoda terapeutica.