Distrofia Musculara

Sub denumirea de distrofie musculara sunt reunite un grup de boli musculare progresive, non-inflamatorii, fara o patologie a nervilor centrali sau periferici. Boala afecteaza muschii, producand degenerarea definitiva a fibrelor, dar fara dovezi de aberatii morfologice. Progresele in metodele de biologie moleculara au aratat ca la baza distrofiei musculare stau defecte genetice in codarea unei proteine musculare scheletice - distrofina.

Aceste defecte determina diferitele prezentari asociate de obicei cu distrofia musculara, precum slabiciune musculara si pseudohipertrofie (falsa hipertrofie musculara prin care se realizeaza o crestere in volum a muschiului prin infiltrare fibrograsoasa, insa cu o valoare functionala redusa). Proteina distrofin se gaseste de asemenea in inima si in creier (ceea ce determina un usor retard mental asociat cu aceasta boala).

Desi exista mici variatiuni, toate tipurile de distrofie musculara au in comun slabiciunea musculara progresiva ce tinde sa apara dinspre proximal spre distal (de exemplu dinspre umar spre degete), desi exista niste miopatii rare ce determina preponderent slabiciunea muschilor distali (indepartati, de exemplu muschii degetelor). Scaderea fortei musculare la pacientii afectati poate compromite posibilitatea acestora de a se deplasa, si in cele din urma, functia cardio-pulmonara. In plus, pot sa apara contractura structurala a tesuturilor moi si deformarea spinarii datorita posturii defectuoase cauzate de slabiciune musculara si deficit in mentinerea echilibrului, iar acestea pot compromite in continuare calitatea si durata vietii.

Alterarea anatomiei determina dificultati in deplasarea normala, purtarea de incaltaminte si transferul bolnavului in si din fotoliul rulant. Odata ce sunt constransi la folosirea fotoliului rulant, pacientii cu distrofie musculara dezvolta o scolioza (deviatie laterala a coloanei vertebrale) rapid progresiva, care determina o afectare a volumului pulmonar functional. Intr-un pacient cu un sistem cardio-pulmonar deja slabit, aceasta reducere a volumului pulmonar poate deveni fatal. Scopul tratamentului ortopedic este deci mentinerea si prelungirea capacitatii de miscare a pacientului pentru cat mai mult timp posibil si stabilizarea spinarii.

Incidenta depinde de tipul de distrofie musculara, cea mai frecventa fiind distrofia musculara Duchenne, in care defectul de gaseste pe cromozomul X (X-linkata) si afecteaza unul din 3500 de baieti. Distrofia musculara Becker este a doua cea mai frecventa, cu o incidenta de un caz la 30.000 de baieti nascuti vii. Alte tipuri de distrofie musculara sunt rare, insa exista 9 boli clasificate ca distrofii musculare si peste 100 de boli similare distrofiei musculare. Clasificarea distrofiilor musculare se face in functie de prezentarea clinica, de patologie si de tipul de transmitere.

Transmiterea poate sa fie X-linkata, autosomal recesiva sau autosomal dominanta, dupa cum urmeaza:
1. X-linkate:
- Duchenne;
- Becker;
- Emery-Dreifuss;
2. Autosomal dominante:
- Facio-scapulo-humeral;
- Distala;
- Oculara;
- Oculo-faringiana;
3. Autosomal recesiva:
- forma centurii pelvine.

Etiologia distrofiilor musculare este reprezentata de o codare genetica patologica pentru anumite proteine musculare, precum distrofina. Distrofina nu este distribuita doar in muschii scheletici, ci si in muschii cardiaci si muschii netezi (care produc contractii involuntare, lente), precum si in creier. Marimea mare a genei pentru distrofina explica usurinta cu care au loc mutatiile spontane, si permite ca greselile in sinteza proteica sa aiba loc in diverse locuri. Distrofina este importanta pentru stabilitatea membranei celulelor musculare.

Lipsa acestor proteine determina instabilitate celulara si pierderea progresiva a componentelor intracelulare, ceea ce determina nivele crescute ale enzimei creatinfosfokinaza (CPK) in sangele pacientilor cu distrofie Duchenne. Forme mai putin active ale distrofinei mai pot functiona pentru a stabiliza membrana, insa nu sunt la fel de eficiente si pot permite iesirea unor componente intracelulare. Aceasta este distrofia Becker clasica. Atat in distrofia Duchenne cat si in cea Becker, celulele musculare mor gradat iar spatiul este invadat de macrofage. In timp, fascia muschiului mort este inlocuita cu infiltrat fibro-grasos, care apare clinic ca o pseudohipertrofie a muschiului.

Pierderea de unitati contractile functionale determina slabiciune si, in final, contracturi. Alte tipuri de distrofii musculare sunt cauzate de alterarea uneia din glicoproteinele asociate distrofinei, care sunt codate pe alti cromozomi decat cromozomul X. Defectele genetice ale acestor proteine determina de asemenea alterarea permeabilitatii celulare, insa, datorita unui mecanism de actiune usor diferit se asociaza alte efecte clinice, precum cele din distrofiile oculare sau ale centurii pelvine.

In distrofia musculara Duchenne nu se observa nicio anormalitate la nastere, si nu este suspicionata decat daca un frate a fost afectat in trecut sau daca exista un indice mare de suspiciune. Manifestarea slabiciunii musculare poate apare la copil abia dupa ce acesta incepe sa mearga. Trei puncte majore pentru pacientii cu distrofie Duchenne sunt cand incep sa mearga, cand pierd capacitatea de a se deplasa si cand mor.

Simptomele principale includ:
- Pierderea progresiva a masei musculare;
- Echilibru slab;
- Caderi frecvente;
- Dificultati de mers;
- Sustinere instabila;
- Durere gambiera;
- Posibilitati de miscare limitate;
- Dificultati respiratorii;
- Ptoza palpebrala (Caderea pleoapelor);
- Scolioza (deviatie patologica a coloanei);
- Imposibilitatea de a merge.

Progresia dezvoltarii motorii a copiilor poate fi usor intarziata sau la limita normalitatii. Unele intarzieri se pot datora slabiciunii musculare, dar o parte poate fi atribuita afectarii creierului, iar studiile psihometrice au aratat un coeficient de inteligenta mai scazut in pacientii cu distrofie Duchenne, media fiind la 85 de puncte fata de 105 puncte in populatia sanatoasa. In plus, pacientii cu distrofie Duchenne de obicei nu incep sa mearga decat de la varsta de aproximativ 18 luni sau mai tarziu. Intr-un studiu, 74% din pacientii cu distrofie Duchenne au manifestat boala pana in varsta de 4 ani iar pana la varsta de 5 ani boala este manifesta la toti copii afectati, iar acestia prezinta dificultati in activitatile legate de scoala (ex urcarea in autobuz, urcarea scarilor, miscari in timpul activitatilor).

Alte caracteristici precoce includ dificultati in sustinerea corpului, pacientii avand o baza de sustinere mare si un mers nesigur, cu hiperlordoza coloanei lombare si mers pe varfuri. Mersul leganat e datorat slabiciunii muschilor fesieri si imposibilitatii pacientului de a-si mentine echilibrul intr-un singur picior. Copilul isi inclina intregul corp pentru a mentine echilibrul in mers, iar procesul se repeta la fiecare pas. Slabiciunea extensiorilor coapsei determina de asemenea inclinatia pelvisului spre inainte, care determina la randul ei o hiperlordoza a spinarii (intensificarea curbei lombare a spinarii) pentru a mentine postura. Pacientul merge apoi calcand pe varfuri deoarece este mai usor astfel sa stea vertical. Gradat apar dificultati mai mari de a pasi si cazaturi frecvente. Cazaturile au loc fara a se impiedica, iar copilul incepe sa aibe probleme in a se ridica, pana cand nu mai poate face aceasta fara a manifesta semnul Gower.

Semnul Gower este un semn clasic gasit la pacientii cu distrofie musculara si rezulta din slabiciunea muschilor proximali ai coapsei. Pentru a se ridica, copilul trebuie mai intai sa se mentina in coate si genunchi. Apoi, genunchii si coatele sunt extinse pentru a ridica corpul, copilul sprijinindu-se in maini si picioare, care sunt apropiate pentru a aduce centrul de gravitatie deasupra picioarelor. Apoi copilul se foloseste de mainile sprijinite de picioare pentru a se ridica in pozitie verticala. Desi semnul Gower este gasit in mod clasic in distrofia Duchenne, nu este in niciun caz patognomonic (nu semnifica neaparat prezenta acestui tip de distrofie); alte tipuri de distrofie musculara pot sa cauzeze acest semn. Desi inca se mai poate deplasa, copilul poate avea deformitati minime, precum o tensiune a tendonului ahilean sau a muschiului iliopsoas, scolioza usoara, slabiciunea umarului.

A doua faza importanta a distrofiei musculare Duchenne este pierderea locomotiei. Aceasta are loc de obicei intre varstele 7 si 13 ani, iar unii pacienti sunt constransi in fotoliul rulant chiar de la 6 ani. Daca copii cu distrofie musculara pastreaza capacitatea locomotorie dupa varsta de 13 ani, diagnosticul de distrofie Duchenne trebuie reconsiderat, iar acesti pacienti au de obicei distrofie Becker, o forma mai usoara de distrofie musculara. Odata cu pierderea locomotiei, apare o progresie rapida a contracturilor musculare sau tendinoase si scolioza. Majoritatea specialistilor recomanda fuziunea unor vertebre pentru a conserva capacitatea pulmonara, insa cercetari recente arata ca functia respiratorie dupa fuziune spinala nu este imbunatatita semnificativ, iar insuficienta respiratorie rezulta nu din cauze mecanice ci datorita oboselii musculare.

Distrofia musculara Duchenne este o boala terminala iar moartea are loc de obicei pana in a treia decada de viata (de obicei datorita compromiterii cardiopulmonare). Cel mai frecvent evenimentul declansator este o infectie respiratorie ce progreseaza extrem de repede, in ciuda unei tendinte initiale benigne. Insuficienta respiratorie ce urmeaza poate fi usor declansata de hipoventilatia nocturna si hipoxie sau de o insuficienta cardiaca acuta. Distrofia musculara Becker este similara cu cea Duchenne, insa pentru ca distrofina pacientilor are o oarecare activitate, manifestarea distrofiei apare mai tarziu iar simptomele sunt mai usoare. Pacientii tind sa traiasca peste a patra sau a cincea decada de viata.

Distrofia musculara Emery-Dreifuss este o distrofie X-linkata ce se prezinta cu contracturi timpurii si cardiomiopatie la pacientii afectati; prezentarea tipica include contractura tendonului ahilean, contracturi in flexie a cotului, contracturi in extensie a gatului, tensionarea muschilor paravertebrali lombari si anormalitati cardiace. Moartea apare in a patra sau a cincea decada de viata ca rezultat al unui bloc atrio-ventricular de gradul intai, o conditie ce nu este de obicei prezenta in stadiile initiale ale bolii. Distrofia musculara distala autosomal dominanta este o forma rara ce tinde sa se manifeste la cei cu varsta intre 30 si 40 de ani; este mai frecventa in Suedia si poate cauza o usoara slabiciune ce afecteaza mai intai mainile si apoi picioarele.

Distrofia musculara facio-scapulo-humerala autosomal dominanta cauzeaza slabiciune faciala si a membrului superior, iar miscarile scapulo-toracice sunt reduse si apare proeminenta scapulei. Acest tip de distrofie poate sa apara in ambele sexe si sa se manifeste la orice varsta, desi mai frecvent in adolescenta. Distrofie oculofaringiana autosomal dominanta apare in segmentul de varsta 20 – 30 de ani. Afectarea muschilor faringieni determina disartrie (pronuntarea defectuoasa a cuvintelor) si disfagie (dificultate la inghitirea alimentelor), care pot necesita miotomie cricofaringiana paliativa. Componenta oculara implica ptoza (caderea pleoapei), care poate sa nu fie aparenta pana la mijlocul vietii pacientului.

Nicio conditie autosomal dominanta nu afecteaza semnificativ longevitatea. Indicatiile pentru orice interventie chirurgicala la pacientii cu distrofie musculara includ biopsia musculara in scop diagnostic, prelungirea functiilor pacientului si/sau abilitatea locomotorie prin proceduri specifice. Pana la aparitia tehnicilor de biologie moleculara, biopsia musculara era testul definitoriu pentru diagnosticul si confirmarea distrofiei musculare. Modificarile histologice din distrofia musculara depind de starea de progresie a bolii si muschiul selectat, optimal fiind muschiul vastus lateralis, pentru care se face o incizie laterala mica in coapsa.

Totusi, nu tuturor pacientilor li se recomanda chirurgia, existand contraindicatii. In pacientii cu distrofie musculara, unele contraindicatii relative sunt obezitatea, slabiciune musculara rapid progresiva, status cardio-pulmonar prost si lipsa de motivatie a pacientului de a participa in programele de reabilitare post-operatorii.

Determinarea creatin fosfokinazei (CPK) este cel mai specific test pentru distrofia musculara. Nivelurile crescute de CPK indica boli musculare si reprezinta scurgerea enzimei din spatiul intracelular al celulelor musculare. Aceasta modificare nu se coreleaza exact cu severitatea bolii. Toate distrofiile musculare determina insa o crestere a CPK in timpul fazei active a bolii.

Trei determinari crescute la interval de o luna pune diagnosticul de distrofie musculara. La inceputul bolii, nivelele de CPK tind sa fie de 50 - 300 de ori mai mari decat normalul, insa concentratia scade pe masura ce scade masa musculara. Nivelul de CPK este cel mai mare in distrofia Duchenne, si mai putin crescut in distrofia Becker.
Alte enzime ce pot fi crescute, dar a caror concentratie poate fi afectata de disfunctia hepatica includ:
- Transaminazele;
- Lactat dehidrogenazele;
- Aldolaza.

Reactia PCR (reactia de polimerizare in lant) este o metoda de detectie rapida pentru deletii in gena distrofinei. PCR-ul poate fi folosit pentru a detecta mai mult de 98% din deletiile existente, si poate fi realizat in 24 de ore.

Proceduri diagnostice care pot oferi informatii utile diagnosticului sunt:
1. Biopsia musculara: pana recent era testul definitiv pentru diagnosticul si confirmarea bolii musculare. Modificarile histologice depind de stadiul bolii si muschiul afectat, locul optim pentru biopsie fiind vastus lateralis (in coapsa);
2. Electromiografia (EMG): arata de obicei afectarea patologica a functiei electrice a muschiului. Aceasta este comuna tuturor proceselor miopatice si nu identifica in mod special distrofia musculara.

Studiile imagistice folosite sunt in principal ultrasonografia. Aceasta este o tehnica relativ non-invaziva ce este folosita pentru detectarea pacientilor cu distrofie musculara. Chiar din stadiile precoce ale bolii, ultrasonografia poate arata cresterea ecogenitatii musculare. Ultrasonografia are avantajul ca nu este invaziva, si este fiabila pentru monitorizarea continua a bolii in timp.

Alte teste includ:
1. EKG: poate arata o afectare a cordului drept. Consultul unui cardiolog trebuie realizat inaintea unei operatii doarece tratamentul cardiac poate fi necesar in postoperator;
2. Teste pulmonare functionale: includ analiza gazelor arteriale si o hemocitograma in analizele preoperatorii. Preoperator poate fi consultat un pneumolog pentru supravegherea cailor aeriene ale pacientului postoperator.

Nu exista niciun tratament curativ pentru distrofia musculara. Inactivitatea (repausul la pat pentru perioade lungi) poate inrautati situatia. Recuperarea medicala, terapia ocupationala, interventiile ortotice, terapia la logoped si instrumente ortopedice pot fi folositoare. Mai multe regimuri terapeutice au fost incercate in tratamentul slabiciunii musculare, insa dintre toate medicamentele singurul care a demonstrat un beneficiu este prednisonul.

Un studiu in care s-a adiministrat prednison a aratat un efect benefic dependent de doza, insa doar pentru un scurt timp. Forta pacientilor a scazut dupa luna a treia de tratament, iar in plus au inceput sa apara efectele adverse ale tratamentului cu steroizi in doze mari (cresterea rapida in greutate, miopatie, osteoporoza, incetinirea cresterii). Prin urmare noul medicament de prima alegere a devenit deflazacort, un derivat de prednisolon.

Alte investigatii clinice cauta un potential efect determinat de administrari scurte de doze mari de steroizi (care au aratat beneficii de efect idelungat, <18 luni), precum si de alte medicamente imunosupresoare, precum azatiopirina si ciclosporina. Desi glucocorticoizii intarzie efectele citotoxice din distrofiile musculare ce duc catre necroza (moartea) celulelor musculare, aceste medicamente nu pot stimula sinteza de distrofina, care sta la baza acestei boli.

O noua metoda aflata sub cercetare este terapia genica, in care se incearca introducerea de mioblasti sanatosi imaturi in muschiul afectat, care apoi se unesc si stimuleaza sinteza de distrofina pentru a opri degenerarea ce are loc in muschii afectati. Primele incercari pe om au avut loc in 1990 insa nu au demonstrat o imbunatatire in puterea musculara a pacientilor.

In ciuda progreselor recente in terapia genica si in biologia moleculara, distrofia musculara ramane o boala incurabila. Cu ingrijiri corespunzatoare pacientii cu distrofie musculara pot avea o calitate a vietii mai buna, insa majoritatea mor pana in varsta de 30 de ani, de obicei ca o complicatie a insuficientei cardio-pulmonare.

Posibilitatea tehnologiilor noi de a detecta afectarea fetala inca din primul trimestru, folosind sange fetal, deschide multe probleme etice. O astfel de problema este daca ar trebui sa fie posibila oprirea sarcinii cand se detecteaza o boala musculara ce poate fi fatala in a treia decada de viata.